DA-フェン
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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | DA-Phe; DA-PHEN; ドーパミン-フェニルアラニン抱合体 |
| 薬物クラス | モノアミン前駆体;ドーパミン受容体作動薬 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID | |
| ケムスパイダー | |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 20 N 2 O 3 |
| モル質量 | 300.358 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） | |
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DA-Phenはドーパミン-フェニルアラニン抱合体としても知られ、前臨床評価中の合成ドーパミンプロドラッグである。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]ドーパミン自体は親水性であり、血液脳関門を通過できないため、末梢選択性を示す。[ 2 ] DA-Phen は受動拡散および/または能動輸送を介して中枢神経系に進入することを可能にするドーパミンプロドラッグとして開発された。[ 1 ] [ 2 ]
DA-Phenはドーパミンとアミノ酸フェニルアラニン（PheまたはPhen）の抱合体である。 [ 1 ] [ 2 ]これは脳酵素によってゆっくりと分解されて（t ½ = 460分）、遊離ドーパミンを生成するが、ヒトの血漿中でも急速に加水分解される（ t ½ = 28分）。[ 2 ]この薬はプロドラッグとして意図されていたが、ドーパミンD1様受容体および/またはD2様受容体と直接相互作用することもある。[ 1 ] [ 5 ] [ 4 ] [ 6 ] DA-Phenは動物において中枢媒介効果を示しており、認知柔軟性の向上、空間学習記憶の改善、抗うつ薬および抗不安薬様効果、エタノール摂取量の減少などが含まれる。[ 1 ] [ 7 ] [ 5
DA-TrpやDA-Leuなどの他の類似体も開発され、研究されている。[ 4 ]
参照
- 神経伝達物質プロドラッグ
- リスデキサンフェタミン（デキストロアンフェタミン-リジン結合体）
- ドプアミド
- ドカルパミン
参考文献
- ^ a b c d e Sutera FM, De Caro V, Giannola LI (2017年1月). 「中枢神経系薬剤の標的化を改善する成分としての小内因性分子」. Expert Opinion on Drug Delivery . 14 (1): 93– 107. doi : 10.1080/17425247.2016.1208651 . PMID 27367188.最近、DAはPhe（DA-Phen、図2A）やその他のPheモノ置換体と結合し、DAを
中枢神経系に運搬できる関連神経伝達物質誘導体が得られています[35,36]。特に、DA-Phenの物理化学的特性、例えば分子量やLogDは、生体膜を通過する能力に有利です[35]。 DA-Phenの中枢神経系への到達能は、PAMPA-BBBモデルとCaco-2モデルを用いたin vitro複合アプローチにより評価された。BBBを介した輸送は、主に細胞透過を介して行われ、キャリアを介したプロセスが関与する。分子ドッキング解析により、この複合体はヒト脳受容体のD1結合部位の深部ポケットと相互作用することが示された[37]。ラットへの投与後、DA-Phenは未処置の被験者において認知柔軟性を一貫して向上させたが、アルコール自己投与を訓練されたラットでは、この複合体はエタノール摂取量と強制禁酒の兆候の両方を減少させた[38]。
- ^ a b c d e Haddad F, Sawalha M, Khawaja Y, Najjar A, Karaman R (2017年12月). 「パーキンソン病治療におけるドーパミンおよびレボドパのプロドラッグ」 . Molecules . 23 (1): 40. doi : 10.3390/molecules23010040 . PMC 5943940. PMID 29295587. 1.5 . ペプチド輸送を介したプロドラッグ Giannolaら[80]は、
2-アミノ-N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-エチル]-3-フェニルプロピオンアミドドーパミンプロドラッグ（DA-PHEN）（図10）[81]を提案した。 DA-PHENは、BBB内因性トランスポーターと相互作用し、容易に中枢神経系（CNS）に進入するために、ドーパミンと中性アミノ酸の縮合によって合成されました。DA-PHENは脳内酵素によってゆっくりと分解され（t 1/2 460分）、脳内で遊離ドーパミンを生成しますが、ヒト血漿中では急速に加水分解されます（t 1/2 28分）。DA-PHENの化学的安定性試験では、消化管でDAが放出されないことが証明されており、また、プロドラッグは模擬腸粘膜を通過できます。最近、De Caroら[81]は、DA-PHENのCNS透過能力をin vitroで研究しました。研究チームは、並列人工透過性アッセイ（PAMPA）とCaco-2モデルを使用しました。 DA-PHEN の分子量が比較的低く（300.35 Da）、log DPh 7.4（0.76）という実験値 [80] が推定されており、生体膜を通過する可能性が高いことを示していますが、PAMPA-BBB を通過する輸送は非常に限られていることがわかりました [81]。実際、見かけの透過性は 3.2 × 107 cm/s であり、受動的な細胞経路で BBB を通過する DA-PHEN の能力が低いことを示しています。Caco-2 細胞を介した輸送試験では、PAMPA-BBB システムで計算された値と比較して、DA-PHEN のフラックスが著しく増加しました。しかし、DA-PHEN で見られる高い浸透率は、単純な拡散だけでは得られず、キャリアを介した輸送も関与している可能性があります [82]。
- ^ Di Battista V, Hey-Hawkins E (2022年5月). 「パーキンソン病治療のためのプロドラッグ開発：血液脳関門透過のための新規無機骨格」. Journal of Pharmaceutical Sciences . 111 (5): 1262– 1279. doi : 10.1016/j.xphs.2022.02.005 . PMID 35182542. DA-PHEN (XXXXI): はドーパミンプロドラッグに分類され、ペプチド輸送媒介性プロドラッグのグループに属する。BBBを
容易に通過して中枢神経系に到達する。この分子は、ドーパミン作動性神経伝達と相関する認知能力を調節する、それ自体が薬物として作用する可能性も示唆されている。今後、前臨床試験が実施される予定である。
- ^ a b c Tutone M, Chinnici A, Almerico AM, Perricone U, Sutera FM, De Caro V (2016年11月). 「D1ドーパミン作動性調節因子としての可能性を持つドーパミン-アミノ酸複合体の設計、合成、予備評価」. European Journal of Medicinal Chemistry . 124 : 435–444 . doi : 10.1016/j.ejmech.2016.08.051 . PMID 27597419 .
- ^ a b c De Caro V, Sutera FM, Gentile C, Tutone M, Livrea MA, Almerico AM, et al. (2015年12月). 「新規ドーパミン作動薬候補に関する研究：in vitro BBB透過性、in vivo行動効果、分子ドッキング評価」Journal of Drug Targeting . 23 (10): 910– 925. doi : 10.3109/1061186X.2015.1035275 . PMID 26000952 .
- ^ a b Sutera FM, Giannola LI, Murgia D, De Caro V (2017年12月). 「新規ドーパミン作動薬DA-Phenの生体内臓器取り込み評価とCYPを介した代謝のin silico予測」. Computational Biology and Chemistry . 71 : 63– 69. doi : 10.1016/j.compbiolchem.2017.09.012 . PMID 28985485 .
- ^ a bステラ FM、デ カロ V、カニッツァーロ C、ジャンノーラ LI、ラヴァンコ G、プレシア F (2016 年 9 月)。 「ドーパミンとアミノ酸の結合体であるDA-Phenがアルコール摂取と強制禁欲に及ぼす影響」。行動脳研究。310 : 109–118 .土井: 10.1016/j.bbr.2016.05.006。PMID 27155501。
