ダイアモンド・ブラックファン貧血
ダイアモンド・ブラックファン貧血
その他の名前ブラックファン・ダイアモンド貧血、遺伝性赤芽球癆[ 1 ] 、遺伝性赤芽球減少症[ 2 ]
DBAに伴うことがある親指の奇形
DBAに伴うことがある親指の奇形
専門血液学

ダイアモンド・ブラックファン貧血（DBA）は、先天性の赤血球癆であり、通常は乳児期に発症します。[ 3 ] DBAは貧血を引き起こしますが、他の血液成分（血小板、白血球）には影響を及ぼしません。これは、骨髄の欠陥が主に好中球減少症を引き起こすシュワッハマン・ボディアン・ダイアモンド症候群や、すべての細胞株が影響を受けて汎血球減少症を引き起こすファンコニ貧血とは対照的です。急性骨髄性白血病（AML）やその他の特定の癌を発症するリスクがあります。[ 4 ]

DBA では、三指節母指、頭蓋顔面異常、低身長など、その他のさまざまな先天異常も発生する可能性があります。

兆候と症状

ダイアモンド・ブラックファン貧血は、骨髄中の赤血球系前駆細胞の減少を伴う正球性貧血または大球性 貧血（赤血球数の減少）を特徴とする。これは通常、新生児期に発症する。罹患患者の約47%は、頭蓋顔面奇形、親指または上肢の異常、心臓欠損、泌尿生殖器奇形、口蓋裂など、様々な先天異常も有する。[ 5 ]低出生体重および全身性発育遅延が観察されることもある。ダイアモンド・ブラックファン貧血患者は、白血病やその他の悪性腫瘍 を発症するリスクが中程度である。[ 6 ]

遺伝学

ほとんどの家系図では常染色体優性遺伝形式[ 1 ]で不完全浸透[ 7 ]を示唆している。DBA の約10～25％は家族歴のある患者に発生する。

DBA 症例の約 70% は、リボソームタンパク質遺伝子に影響を及ぼす遺伝子変異に起因すると考えられます。[ 8 ]この疾患は遺伝的異質性によって特徴付けられ、異なるリボソーム遺伝子座に影響を及ぼす: [ 9 ]このパラダイムに対する例外は、転写因子GATA1のまれな変異などによって実証されています。[ 10 ] [ 11 ] RPS19、RPL5、RPS26、およびRPL11は、DBA 患者で最も頻繁に変異する遺伝子です。[ 8 ]リボソーム機能が生命に不可欠であることを考えると、DBA 患者は 1 つのコピーのみに影響を及ぼす機能喪失型対立遺伝子を保有しています。DBA 患者の初期の記述は、主にリボソームタンパク質コード配列内のナンセンス変異とミスセンス変異に集中していました。しかし、最近の研究結果では、拡張スプライス部位変異は十分に認識されておらず、かなり一般的であることが示唆されています。[ 8 ]最近の研究では、RPL11などのリボソームタンパク質に影響を及ぼす異常なスプライシングにつながる特定の変異に関連する分子シグネチャーの特徴が明らかになり始めている。[ 12 ]

DBAタイプ
名前染色体遺伝子型[ 9 ]表現型タンパク質混乱
DBA1 [ 9 ]19q13.2 603474105650RPS1930Sから18S [ 13 ] : 291
DBA2 8p23-p22 未知 606129
DBA3 10q22-q23 602412610629RPS24 [ 14 ]30Sから18S [ 13 ] : 291
DBA4 15q 180472612527RPS17 [ 15 ]30Sから18S [ 13 ] : 291
DBA5 3q29-qter 180468612528RPL35A [ 16 ]32Sから5.8S/28S [ 13 ] : 291
DBA6 1p22.1 603634612561RPL5 [ 17 ]32Sから5.8S/28S [ 13 ] : 291
DBA7 1p36.1-p35 604175612562RPL11 [ 17 ]32Sから5.8S/28S [ 13 ] : 291
DBA8 2ページ25ページ 603658612563RPS7 [ 17 ]30Sから18S [ 13 ] : 291
DBA9 6ページ 603632613308RPS10 [ 9 ]30Sから18S [ 18 ]
DBA10 12q 603701613309RPS2630Sから18S [ 19 ]
DBA11 17p13 603704614900RPL2630Sから18S [ 19 ]
DBA12 3p24 604174615550RPL1545Sから32S [ 20 ]
DBA13 14q 603633615909RPS29
"他の" TSR2、[ 21 ] RPS28、[ 21 ] GATA1

SLC49A1 ( FLVCR1 )

1997年、 19番染色体とX染色体を含むまれな均衡型染色体転座をもつ患者が特定されました。これは、影響を受けた遺伝子が、この細胞遺伝学的異常によって破壊された2つの領域のいずれかにある可能性を示唆しました。 罹患家族の連鎖解析でもこの領域が疾患に関係していることが示され、最初のDBA遺伝子のクローニングにつながりました。DBA症例の約20～25%は、 19番染色体の細胞遺伝学的位置19q13.2にあるリボソームタンパク質S19 ( RPS19 )遺伝子の変異によって引き起こされます。これまで診断されていなかったDBA患者の親族の中には、変異をもつことが判明し、赤血球中のアデノシンデアミナーゼ値の上昇も見られましたが、その他の明らかな疾患の兆候はありませんでした。

RPS19変異の証拠がない家族を対象としたその後の研究では、38家族のうち18家族で8番染色体の8p23.3-8p22にある未知の遺伝子の関与を示す証拠が示された。[ 22 ] これらの家族における正確な遺伝子欠陥はまだ解明されていない。

DBA6 RPL5およびDBA7 RPL11変異では奇形がより頻繁にみられる。[ 7 ]

DBAとトリーチャーコリンズ症候群（TCS）/下顎顔面骨異形成症（MFD）の表現型の組み合わせを支える遺伝子異常は多様であり、RPS26（既知のDBA10遺伝子）、RPS26の直接結合パートナーをコードするTSR2、およびRPS28が含まれます。[ 21 ]

分子基盤

DBA患者の表現型は、赤血球系前駆細胞集団に特異的に影響を及ぼす造血幹細胞の欠陥を示唆しています。リボソーム機能の喪失は、翻訳とタンパク質生合成に広範囲に影響を及ぼし、多くの組織に影響を及ぼすことが予測されます。しかし、DBAは優性遺伝を特徴とし、リボソーム機能の部分的な喪失によって生じるため、赤血球系前駆細胞はこの機能低下に対してより敏感であり、他のほとんどの組織はそれほど影響を受けない可能性があります。

診断

通常、DBA の診断は血球数と骨髄生検によって行われます。

DBAの診断は、貧血、網状赤血球（未熟な赤血球）数の減少、骨髄中の赤血球前駆細胞の減少に基づいて行われます。DBAの診断を裏付ける特徴としては、先天異常、大赤血球症、胎児ヘモグロビン値の上昇、赤血球中のアデノシンデアミナーゼ値の上昇などが挙げられます。 [ 23 ]

ほとんどの患者は生後2年以内に診断されます。しかし、軽度の症状を持つ患者の中には、より重度の家族歴を持つ患者が特定されて初めて診断される人もいます。DBA患者の約20～25%は、RPS19遺伝子の変異を調べる遺伝子検査によって特定されることがあります。

処理

コルチコステロイドはDBAにおける貧血の治療に使用できる。225人の患者を対象とした大規模研究では、多くの副作用が認められたものの、82%が当初この治療に反応を示した。[ 24 ] ステロイドに対する反応を維持した患者もいれば、効果が減弱した患者もいた。 輸血もDBAにおける重度の貧血の治療に使用できる。寛解期が起こることもあり、その期間中は輸血やステロイド治療は不要である。 骨髄移植（BMT）はDBAの血液学的側面を治癒できる。頻繁な輸血は鉄過剰や臓器障害につながる可能性があるため、患者が輸血に依存するようになった場合にこの選択肢が考慮されることがある。しかし、BMTによる有害事象は鉄過剰によるものを上回る可能性がある。 [ 25 ] 2007年の1件の研究[ 26 ]では、ロイシンとイソロイシンの補給の潜在的な有効性が示された。

歴史

先天性再生不良性貧血は1936年にヒュー・W・ジョセフスによって初めて指摘されたが、[ 1 ] [ 27 ]、この病名は1938年に初めて先天性再生不良性貧血を説明したアメリカの小児科医ルイス・K・ダイアモンドとケネス・ブラックファンにちなんで名付けられた。 [ 28 ]コルチコステロイド に対する反応性は1951年に報告された。 [ 1 ] 1961年、ダイアモンドと同僚は30人の患者に関する縦断的データを提示し、骨格異常との関連性を指摘した。[ 29 ] 1997年、19番染色体上の領域が一部のDBAで変異した遺伝子を運ぶことが判明した。[ 30 ] [ 31 ] 1999年、リボソームタンパク質S19遺伝子（RPS19）の変異が172人のDBA患者のうち42人の疾患に関連していることが判明した。[ 32 ] 2001年に2番目のDBA遺伝子が8番染色体の領域に局在し、さらなる遺伝的異質性が推測されました。[ 33 ]その後、追加の遺伝子が同定されました。[ 9 ]

参照

参考文献

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