細胞分化

様々な動物組織への幹細胞の分化
骨芽細胞刺激を受けた3種類の細胞（前駆細胞、骨芽細胞、軟骨細胞）の細胞分化を特徴付ける細胞数分布。 [ 1 ]z{\displaystyle z}y{\displaystyle y}×{\displaystyle x}

細胞分化とは、幹細胞が一つのタイプから分化したタイプに変化する過程である。 [ 2 ] [ 3 ]通常、細胞はより特殊化したタイプに変化する。多細胞生物の発生過程において、単純な接合子から組織と細胞の種類の複雑なシステムへと変化するため、分化は複数回起こる。成体でも分化は続き、成体幹細胞は分裂し、組織の修復中や通常の細胞ターンオーバー中に完全に分化した娘細胞を作り出す。一部の分化は抗原曝露に反応して起こる。分化により、細胞の大きさ、形状、膜電位、代謝活動、シグナルに対する応答性が劇的に変化する。これらの変化は主に遺伝子発現の高度に制御された修正によるものであり、エピジェネティクスの研究対象となっている。いくつかの例外を除いて、細胞分化によってDNA配列自体が変化することはほとんどありません。ただし、代謝構成は劇的に変化し[ 4 ]、幹細胞は分化によってレベルが減少する高度に不飽和構造の代謝産物が豊富に含まれるという特徴がある。したがって、同じゲノムを持っているにもかかわらず、異なる細胞は非常に異なる物理的特性を持つ可能性があります。

終末分化と呼ばれる特殊な分化は、脊椎動物の神経系、横紋筋、表皮、腸管など、一部の組織において重要です。終末分化の過程では、かつて細胞分裂が可能であった前駆細胞が細胞周期から永久に離脱し、細胞周期機構を解体し、多くの場合、細胞の最終的な機能に特徴的な一連の遺伝子（例えば、筋細胞におけるミオシンやアクチン）を発現します。細胞の能力や機能がさらに変化した場合、終末分化後も分化が継続することがあります。

分裂細胞には、他の細胞型に分化する細胞の能力である細胞分化能が複数のレベルに存在する。分化能が高いほど、派生できる細胞型の数が多いことを示す。胎盤組織を含むすべての細胞型に分化できる細胞は、全能性がある細胞として知られている。哺乳類では、接合子とそれに続く割球のみが全能性であるが、植物では、多くの分化細胞が簡単な実験技術で全能性になることができる。成体生物のすべての細胞型に分化できる細胞は、多能性がある細胞として知られている。このような細胞は、高等植物では分裂組織細胞、動物では胚性幹細胞と呼ばれるが、成体多能性細胞の存在を報告するグループもある。4つの転写因子Oct4、Sox2、c-Myc、およびKlf4（山中因子）をウイルス誘導発現させるだけで、成体線維芽細胞から多能性（iPS）細胞を作成するのに十分である。[ 5 ]多能性細胞とは、複数の異なるが密接に関連した細胞型に分化できる細胞です。[ 6 ]寡能性細胞は多能性細胞よりも制限されていますが、それでもいくつかの密接に関連した細胞型に分化することができます。[ 6 ]最後に、単能性細胞は1つの細胞型にしか分化できませんが、自己複製能力があります。[ 6 ]細胞病理学では、細胞分化のレベルは癌の進行の尺度として使用されます。「グレード」は、腫瘍内の細胞がどの程度分化しているかを示すマーカーです。[ 7 ]

哺乳類の細胞の種類

哺乳類の体は、生殖細胞、体細胞、幹細胞という3つの基本的な細胞カテゴリーで構成されています。成人の約37.2兆個（3.72×10 13 ）の細胞は、それぞれゲノムのコピー（複数コピー）を持っています。ただし、赤血球など、完全に分化した状態では核を持たない特定の細胞種は例外です。ほとんどの細胞は二倍体で、各染色体の2つのコピーを持っています。このような細胞は体細胞と呼ばれ、皮膚細胞や筋細胞など、人体の大部分を構成しています。細胞は分化することで、異なる機能に特化します。[ 8 ]

生殖系列細胞とは、配偶子（卵子と精子）を生み出す細胞系列であり、世代を超えて継続します。一方、幹細胞は無期限に分裂し、特定の細胞を生み出す能力を有しています。幹細胞は、正常なヒトの発達という文脈で説明するのが最も適切です。[ 9 ]

発生は、精子が卵子を受精させ、完全な生物を形成する能力を持つ単一の細胞を作り出すときに始まります。受精後最初の数時間で、この細胞は同一の細胞に分裂します。ヒトでは、受精後約4日で、数回の細胞分裂サイクルの後、これらの細胞は特殊化し始め、胚盤胞と呼ばれる中空の球状の細胞を形成します。[ 10 ]胚盤胞は細胞の外層を持ち、この中空の球状の細胞の中には内部細胞塊と呼ばれる細胞の塊があります。内部細胞塊の細胞は、人体のほぼすべての組織を形成していきます。内部細胞塊の細胞は、人体にあるほぼすべての種類の細胞を形成できますが、生物を形成することはできません。これらの細胞は多能性細胞と呼ばれます。[ 11 ]

多能性幹細胞はさらに分化して多能性前駆細胞となり、そこから機能細胞が生まれます。幹細胞と前駆細胞の例としては、以下のものが挙げられます。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

細胞割球が単層の胞胚から哺乳類の生殖細胞の3つの主要な層、すなわち外胚葉、中胚葉、内胚葉（最も遠位（外側）から近位（内側）の順に並べると）へと分化するにつれ、アルギニン、グリシン、アスパラギン、セリンという4つのアミノ酸からなる細胞接着分子によって誘導される経路が形成される。外胚葉は最終的に皮膚と神経系を形成し、中胚葉は骨と筋組織を形成し、内胚葉は内臓組織を形成する。

脱分化

脱分化を示す顕微鏡写真（画像左端）。+分化した成分。脂肪芽細胞と血管の増加を示す（画像右端）。+完全に分化した脂肪組織。少数の血管を示す（画像中央）。（H&E染色で作製した脂肪肉腫の顕微鏡写真）。

脱分化、または統合は、動物のより基本的な生命体、例えば線虫や両生類に見られる細胞プロセスであり、分化した細胞が初期の発生段階に戻るものであり、通常は再生プロセスの一環として行われます。[ 18 ] [ 19 ]脱分化は植物細胞でも起こります。[ 20 ]また、実験室での細胞培養では、細胞は形状を変えたり、タンパク質発現などの特定の特性を失ったりすることがあります。これらのプロセスも脱分化と呼ばれます。[ 21 ]

脱分化は癌を引き起こす可能性のある異常であるという仮説を立てる人もいますが[ 22 ]、脱分化は進化の過程で人間から失われた免疫反応の自然な一部であると説明する人もいます。

プリン類似体である分子リバーシンは、筋管において脱分化を誘導することが証明されている。これらの明らかに脱分化した細胞は、本質的に幹細胞として機能し、その後、骨芽細胞や脂肪細胞へと再分化することができる。[ 23 ]

成体体細胞を全能性または多能性に戻すために使用されるいくつかの方法を示す図。

メカニズム

遺伝子制御ネットワーク

細胞分化のメカニズム

生物におけるそれぞれの特殊化した細胞型は、その種のゲノムを構成するすべての遺伝子のサブセットを発現する。それぞれの細胞型は、その特定の遺伝子発現制御パターンによって定義される。したがって、細胞分化とは、細胞がある細胞型から別の細胞型に移行することであり、ある遺伝子発現パターンから別のパターンへの切り替えを伴う。発生過程における細胞分化は、遺伝子制御ネットワークの結果として理解することができる。制御遺伝子とそのシス制御モジュールは、遺伝子制御ネットワークのノードであり、ネットワーク内の他の場所で入力を受け取り、出力を生成する。[ 24 ]発生生物学におけるシステム生物学アプローチは、発生メカニズムがどのように相互作用して予測可能なパターン（形態形成）を生み出すかを研究することの重要性を強調している。しかし、最近の研究は、別の見方がある可能性を示唆している。確率的遺伝子発現に基づくと、細胞分化は細胞間で起こるダーウィンの選択過程の結果である。この枠組みでは、タンパク質および遺伝子ネットワークは細胞プロセスの結果であり、その原因ではない。[ 25 ]

主要なシグナル伝達経路の概要。

シグナル伝達経路

細胞分化は、多くの場合、細胞シグナル伝達によって制御されます。細胞分化の制御において細胞から細胞へ情報を伝達するシグナル分子の多くは、成長因子と呼ばれます。具体的なシグナル伝達経路の詳細は様々ですが、これらの経路は多くの場合、以下の一般的なステップを共有しています。ある細胞によって産生されたリガンドが別の細胞の細胞外領域にある受容体に結合し、受容体の構造変化を引き起こします。受容体の細胞質ドメインの形状が変化し、受容体は酵素活性を獲得します。その後、受容体は他のタンパク質をリン酸化して活性化する反応を触媒します。一連のリン酸化反応は、最終的に休眠中の転写因子または細胞骨格タンパク質を活性化し、標的細胞の分化プロセスに寄与します。[ 26 ]細胞や組織のコンピテンス、つまり外部シグナルへの応答能力は、それぞれ異なります。[ 27 ]

誘導シグナル伝達

シグナル誘導とは、細胞または組織が別の細胞または組織にシグナルを送ってその発生運命に影響を与える一連のシグナル伝達イベントを指します。[ 27 ]山本とジェフリー[ 28 ]は、誘導の顕著な例として、洞窟や表層に生息する魚の眼形成における水晶体の役割を調査しました。[ 27 ]山本とジェフリー[ 28 ]は相互移植を通じて、表層に生息する魚の水晶体胞は洞窟や表層に生息する魚の眼の他の部分の発達を誘導できますが、洞窟に生息する魚の水晶体胞は誘導できないことを発見しました。[ 27 ]

非対称細胞分裂

その他の重要なメカニズムは、非対称細胞分裂、つまり異なる発生運命をもつ娘細胞を生み出す分裂のカテゴリーに分類される。非対称細胞分裂は、非対称に発現した母親の細胞質決定因子またはシグナル伝達のために起こる可能性がある。[ 27 ]前者のメカニズムでは、親細胞内の調節分子の不均一な分布のために、細胞質分裂中に異なる娘細胞が作られる。各娘細胞が受け継いだ異なる細胞質により、各娘細胞の分化の異なるパターンが生じる。非対称分裂によるパターン形成のよく研究されている例として、ショウジョウバエの体軸パターン形成がある。RNA分子は、細胞内分化制御シグナルの重要なタイプである。非対称細胞分裂の分子的および遺伝学的根拠は、単細胞生物が多細胞生物に進化する方法を研究するためのモデルシステムであるボルボックス属の緑藻類でも研究されている。 [ 27 ]ボルボックス・カルテリ（Volvox carteri）では、32細胞胚の前半球にある16個の細胞が非対称に分裂し、それぞれが1つの大きな娘細胞と1つの小さな娘細胞を生み出す。すべての細胞分裂の最終段階における細胞の大きさによって、それが分化した生殖細胞になるか体細胞になるかが決定される。[ 27 ] [ 29 ]

メカニズムに関する進化論的視点

これらのスイッチの基礎となる細胞メカニズムには進化的に保存された分子プロセスが関与しているが、動物種においては、これらのプロセスは細菌のよく特徴付けられた遺伝子調節メカニズムとは大きく異なり、動物に最も近い単細胞生物のものとさえも異なっている。[ 30 ]具体的には、動物の細胞分化は、調節タンパク質とエンハンサーDNA配列の生体分子凝縮物に大きく依存している。

エピジェネティック制御

細胞の種類に関わらず、すべての細胞は同じゲノムを持っているため、細胞の種類は遺伝子発現のレベルで決定されなければならない。遺伝子発現の調節は、遺伝子のプロモーターやエンハンサーなどのシス調節因子とトランス調節因子によって行われるが、この発現パターンが細胞分裂の何世代にもわたってどのように維持されるかという問題が生じる。[ 31 ]結局のところ、エピジェネティックなプロセスは、幹細胞、前駆細胞、あるいは成熟細胞の運命決定を制御する上で重要な役割を果たしている。本節では、主に哺乳類の幹細胞に焦点を当てる。

システム生物学と遺伝子制御ネットワークの数学的モデリングでは、細胞運命決定は、アトラクター収束（アトラクターは平衡点、リミットサイクル、または奇妙なアトラクターである可能性がある）や振動などの特定のダイナミクスを示すと予測されている。[ 32 ]

エピジェネティック制御の重要性

最初に問われる疑問は、細胞運命の決定におけるエピジェネティックプロセスの役割の程度と複雑さである。この疑問に対する明確な答えは、Lister Rらによる2011年の論文[33]「ヒト人工多能性幹細胞における異常なエピゲノムプログラミング」に示されている。人工多能性幹細胞（ iPSC）は、その多能性において胚性幹細胞を模倣すると考えられているため、両者の間にはエピジェネティックな差異はほとんど存在しないはずである。この予測を検証するために、著者らは複数のヒト胚性幹細胞（ESC）、iPSC、および前駆細胞株におけるDNAメチル化パターンの全ゲノムプロファイリングを実施した。

女性脂肪細胞、肺線維芽細胞、包皮線維芽細胞をOCT4、SOX2、KLF4、MYC遺伝子を用いて誘導多能性状態に再プログラムした。ES細胞、iPS細胞、体細胞におけるDNAメチル化のパターンを比較した。Lister Rらは、胚性細胞と誘導多能性細胞のメチル化レベルに有意な類似性を観察した。ES細胞とiPS細胞ではCGジヌクレオチドの約80%がメチル化されていたが、体細胞ではCGジヌクレオチドのわずか60%がメチル化されていた。さらに、体細胞ではCG以外のジヌクレオチドのシトシンメチル化レベルは最小限であったが、誘導多能性細胞では胚性幹細胞と同程度の0.5～1.5%のメチル化レベルであった。このように、それぞれの転写活性と一致して、[ 33 ] DNAメチル化パターンは、少なくともゲノムレベルでは、ESCとiPSC間で類似しています。

しかし、メチル化パターンをより詳細に調べた結果、著者らは少なくとも1つのES細胞株またはiPS細胞株間で、CGジヌクレオチドのメチル化に差異のある領域が1175箇所あることを発見しました。これらの差異のあるメチル化領域を元の体細胞のシトシンメチル化領域と比較したところ、差異のあるメチル化領域の44～49%はそれぞれの前駆体細胞のメチル化パターンを反映していましたが、51～56%は前駆細胞株と胚細胞株の両方と異なっていました。iPSC株のin vitro誘導分化では、高メチル化および低メチル化の差異のあるメチル化領域のそれぞれ88%と46%が伝達されました。

この研究から2つの結論が容易に導き出されます。第一に、誘導多能性幹細胞と胚性幹細胞のシトシンメチル化レベルが類似していることからわかるように、エピジェネティックプロセスは細胞運命決定に深く関与しており、それぞれの転写パターンと一致しています。第二に、ES細胞株とiPS細胞株の間にはメチル化領域が著しく異なる領域が多数存在することが示されており、リプログラミング（ひいては分化）のメカニズムは非常に複雑で、容易に複製することはできません。これら2つの点が明らかになった今、細胞分化を制御すると考えられているエピジェネティックメカニズムのいくつかを検証することができます。

エピジェネティック制御のメカニズム

パイオニア因子（Oct4、Sox2、Nanog）

3つの転写因子OCT4、SOX2、NANOG （最初の2つはKlf4とc-Mycとともに人工多能性幹細胞（iPSC）の再プログラミングに使用）は、未分化胚性幹細胞で高度に発現しており、その多能性の維持に必要である。[ 34 ]これらの因子は、ヒストン修飾やDNAメチル化などのクロマチン構造の変化を介して標的遺伝子の転写を制限または許可することにより、多能性を維持していると考えられている。高度に発現しているが、それらのレベルは多能性を維持するために正確なバランスを必要とし、その撹乱は遺伝子発現レベルの変化に基づいて異なる系統への分化を促進する。Oct -4とSOX2のレベルの差別的調節は、胚葉運命選択に先行することが示されている。[ 35 ] Oct4レベルの上昇とSox2レベルの減少は中内胚葉の運命を促進し、Oct4は神経外胚葉の運命に関連する遺伝子を積極的に抑制する。同様に、Sox2の上昇とOct4の減少は神経外胚葉への分化を促進し、Sox2は中内胚葉への分化を阻害する。どの系統の細胞がどの分化経路を通るかに関わらず、NANOGの抑制は分化に必要な前提条件であることが明らかになっている。[ 35 ]

ポリコーム抑制複合体（PRC2）

遺伝子サイレンシングの分野では、ポリコームグループ（PcG）ファミリーのタンパク質の2つのクラスの1つであるポリコーム抑制複合体2が、ヒストンH3リジン27（H3K27me2/me3）のジメチル化およびトリメチル化を触媒します。[ 34 ] [ 36 ] [ 37 ] H3K27me2/3タグ付きヌクレオソームに結合して、PRC1（PcGファミリータンパク質の複合体）はヒストンH2Aのリジン119（H2AK119Ub1）のモノユビキチン化を触媒し、RNAポリメラーゼIIの活性を阻害して転写抑制を引き起こします。[ 34 ] PcGノックアウトES細胞は3つの胚葉に効率的に分化せず、PRC1遺伝子とPRC2遺伝子の欠失は系統関連遺伝子の発現の増加と予定外の分化につながる。[ 34 ]おそらく、PcG複合体は分化と発生促進遺伝子の転写抑制に関与していると考えられる。

トリソラックスグループタンパク質（TrxG）

一方、分化シグナルを受信すると、PcGタンパク質は多能性転写因子のプロモーターにリクルートされます。PcG欠損ES細胞は分化を開始できますが、分化した表現型を維持することはできません。[ 34 ]同時に、分化および発達促進遺伝子はトリソラックスグループ（TrxG）クロマチン制御因子によって活性化され、抑制が解除されます。[ 34 ] [ 37 ] TrxGタンパク質は転写活性の高い領域にリクルートされ、ヒストンH3リジン4（ H3K4me3 ）のトリメチル化を触媒し、ヒストンのアセチル化を介して遺伝子活性化を促進します。[ 37 ] PcGとTrxG複合体は直接競合し、機能的に拮抗すると考えられています。分化および発達促進遺伝子座に「二価ドメイン」と呼ばれる領域を形成し、これらの遺伝子を急速な誘導または抑制に対して感受性にします。[ 38 ]

DNAメチル化

遺伝子発現の調節はDNAメチル化によっても達成され、DNAメチルトランスフェラーゼを介したCpGジヌクレオチドのシトシン残基のメチル化は、DNAアクセシビリティを制御することで遺伝的抑制を維持する。[ 38 ]胚性幹細胞のCpG部位の大部分はメチル化されておらず、H3K4me3を運ぶヌクレオソームと関連していると思われる。[ 34 ]分化時に、OCT4やNANOGを含む少数の遺伝子[ 38 ]がメチル化され、それらのプロモーターはさらなる発現を防ぐために抑制される。一貫して、DNAメチル化が欠損した胚性幹細胞は、in vitro分化時に急速にアポトーシスに入る。[ 34 ]

ヌクレオソームの配置

生物のほとんどの細胞のDNA配列は同一であるが、転写因子の結合パターンとそれに対応する遺伝子発現パターンは異なる。転写因子の結合の違いは、ヒストン修飾やパイオニア因子を介した結合部位のクロマチンアクセシビリティによって大きく左右される。特に、ヌクレオソームが特定のゲノム結合部位を覆っているかどうかを知ることは重要である。これはクロマチン免疫沈降アッセイを用いて判定することができる。[ 39 ]

ヒストンのアセチル化とメチル化

DNA-ヌクレオソーム相互作用は、ヌクレオソームにしっかりと結合し転写が不活性なヘテロクロマチン状態と、緩く結合し通常は転写が活性だが常にとは限らないユークロマチン状態の2つの状態によって特徴付けられる。ヒストンのメチル化とアセチル化、およびそれらの逆である脱メチル化と脱アセチル化というエピジェネティックなプロセスが、これらの変化の主な原因である。アセチル化と脱アセチル化の影響はより予測しやすい。ヒストンの正に帯電したリジン残基には、ヒストンアセチルトランスフェラーゼまたはヒストン脱アセチル化酵素と呼ばれる酵素によってアセチル基が追加されるか、またはそこから除去される。アセチル基はリジンが負に帯電したDNAバックボーンと結合するのを防ぐ。メチル化はそれほど単純ではなく、メチル化も脱メチル化も遺伝子の活性化または抑制と一貫して相関しているわけではない。しかし、特定のメチル化は遺伝子を活性化または抑制することが繰り返し示されている。ヒストン3のリジン4のトリメチル化（H3K4Me3）は遺伝子活性化と関連しているが、ヒストン3のリジン27のトリメチル化は遺伝子を抑制する。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

幹細胞では

分化の過程で、幹細胞は遺伝子発現プロファイルを変化させます。最近の研究では、この過程におけるヌクレオソームの配置とヒストンの修飾の役割が示唆されています。[ 43 ]この過程には2つの要素があります。胚性幹細胞（ESC）遺伝子の発現のオフと細胞運命遺伝子の活性化です。リジン特異的脱メチル化酵素1（KDM1A ）は、多能性遺伝子のエンハンサー領域の使用を阻害し、それによって転写を阻害すると考えられています。[ 44 ]これはMi-2/NuRD複合体（ヌクレオソームリモデリングおよびヒストン脱アセチル化酵素）と相互作用し、[ 44 ]メチル化とアセチル化が別個で相互に排他的ではなく、絡み合ったプロセスである例を示しています。

エピジェネティック制御におけるシグナル伝達の役割

最後に問うべき疑問は、分化を支配するエピジェネティック過程に影響を及ぼす細胞シグナル伝達の役割に関するものである。外因性シグナル伝達がエピジェネティック・リモデリングにつながることは合理的に考えられるため、そのような役割は存在するはずである。それは、外因性シグナル伝達が様々な転写因子の活性化や抑制を通じて遺伝子発現の変化につながるのと同様である。エピゲノムに影響を及ぼす特定のシグナルに関する直接的なデータはほとんどなく、この主題に関する現在の知識の大部分は、エピジェネティック・リモデリングの妥当な候補調節因子に関する推測で構成されている。[ 45 ]まず、胚性幹細胞とその分化した子孫の誘導と維持に関与していると考えられるいくつかの主要な候補因子について論じ、次に、エピジェネティックな変化における役割についてより直接的な証拠が存在する特定のシグナル伝達経路の一例について説明する。

最初の主要な候補はWntシグナル伝達経路である。Wnt経路は分化のあらゆる段階に関与しており、リガンドであるWnt3aは誘導多能性幹細胞の生成においてc-Mycの過剰発現を代替することができる。[ 45 ]一方、 Wntシグナル伝達経路の構成要素であるβ-カテニンの破壊は、神経前駆細胞の増殖を減少させる。

成長因子は、細胞分化におけるエピジェネティック制御因子の候補として2番目に重要なグループを構成します。これらの形態形成因子は発生に不可欠であり、骨形成タンパク質、形質転換成長因子（TGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）が含まれます。TGFとFGFは、下流のSmadタンパク質へのシグナル伝達によって、OCT4、SOX2、およびNANOGの発現を維持することが示されている。[ 45 ]成長因子の枯渇はES細胞の分化を促進し、一方で二価クロマチンを持つ遺伝子は転写においてより制限的または許容的になる可能性があります。[ 45 ]

他にもいくつかのシグナル伝達経路が主要な候補と考えられています。サイトカイン白血病阻害因子は、マウスES細胞の未分化状態の維持に関連しています。これは、マウスES細胞の多能性維持に必要かつ十分であることが示されているJak-STAT3経路の活性化を介して達成されます。[ 46 ]レチノイン酸はヒトおよびマウスES細胞の分化を誘導することができ、[ 45 ] Notchシグナル伝達は幹細胞の増殖と自己複製に関与しています。最後に、ソニックヘッジホッグは、形態形成因子としての役割に加えて、胚性幹細胞の分化と体性幹細胞の自己複製を促進します。[ 45 ]

もちろん、問題は、これらのシグナル伝達経路の候補性が、主に発生と細胞分化における役割に基づいて推論されたことである。エピジェネティック制御は細胞分化の促進に不可欠であるものの、このプロセスにおいて十分とは言えない。転写因子の修飾を介した遺伝子発現の直接的な調節が重要な役割を果たしており、これは、元の環境シグナルが存在しない場合でも持続する遺伝性のエピジェネティック変化とは区別する必要がある。細胞運命を変えるエピジェネティック変化につながるシグナル伝達経路の例は現時点ではごくわずかであり、ここではそのうちの1つに焦点を当てる。

Shh（ソニックヘッジホッグ）の発現は、 H3K27me3を認識するPcG複合体の構成要素であるBMI1の産生をアップレギュレーションする。これはGli依存的に起こり、Gli1とGli2はヘッジホッグシグナル伝達経路の下流エフェクターである。培養において、Bmi1はヘッジホッグ経路のヒト乳腺幹細胞の自己複製を促進する能力を媒介する。[ 47 ]研究者らは、ヒトとマウスの両方において、増殖中の未熟小脳顆粒細胞前駆細胞でBmi1が高度に発現していることを示した。マウスでBmi1をノックアウトすると、小脳の発達が損なわれ、出生後の脳重量の有意な減少、運動制御および行動の異常をもたらした。[ 48 ]別の研究では、Bmiヌルマウスで神経幹細胞の増殖の有意な減少とアストロサイトの増殖の増加が示された。[ 49 ]

胚発生における細胞分化の別のモデルとして、位置情報は胚分化波を用いた細胞骨格による機械的シグナル伝達に基づいているというものがあります。この機械的シグナルは、シグナル伝達システム（Wntなどの特定の分子を含む）を介してエピジェネティックに伝達され、遺伝子発現の差異を引き起こします。

要約すると、哺乳類の細胞運命のエピジェネティック制御におけるシグナル伝達の役割はほとんどわかっていませんが、そのようなメカニズムがさらに存在する可能性が高いことを示唆する明確な例が存在します。

マトリックス弾性の影響

様々な組織を再生するという目的を果たすため、成体幹細胞はニッチから移動し、新しい細胞外マトリックス（ECM）に接着して分化することが知られています。これらの微小環境の柔軟性は、組織の種類によって異なります。脳、筋肉、骨組織を取り囲むECMは、柔らかいものから硬いものまで様々です。幹細胞からこれらの細胞への形質導入は、ケモカインシグナルや細胞間シグナル伝達のみによって指示されるのではありません。微小環境の弾力性は、骨髄に由来する間葉系幹細胞（MSC）の分化にも影響を与えます。MSCを脳、筋肉、骨のECMと同じ硬さの基質上に置くと、MSCはそれぞれの細胞の特性を獲得します。[ 50 ] マトリックスを感知するには、細胞が接着斑でマトリックスを引っ張る必要があります。これにより、細胞の機械変換器が信号を発生させ、マトリックスを変形させるのに必要な力を伝えます。 MSCsにおけるマトリックス弾性主導の系統指定における主要な役割を決定するために、異なるマトリックス微小環境を模倣した。これらの実験から、MSCsの焦点接着はマトリックス弾性の違いを感知する細胞機械変換器であるという結論が下された。非筋性ミオシンIIa-cアイソフォームは細胞内に力を発生させ、それが早期コミットメントマーカーのシグナル伝達につながる。非筋性ミオシンIIaは非筋性ミオシンIIcまで最も小さい力を増加させる。細胞内にはブレビスタチンなど非筋性ミオシンIIを阻害する因子も存在する。これにより細胞は周囲のマトリックスに対して効果的に盲目になる。[ 50 ]研究者らは拡散因子を使用せずに柔らかいマトリックスを提供することによりHEK239細胞に幹細胞のような特性を誘導することにある程度成功している。[ 51 ]幹細胞の特性は細胞のアクチンネットワークの張力に関連していると思われる。マトリックス誘導性分化のメカニズムとして特定されているものの1つは、張力誘導性タンパク質であり、これは機械的伸張に反応してクロマチンをリモデリングする。[ 52 ] RhoA経路もこの過程に関与していることが示唆されている。[ 53 ]

進化の歴史

10億年前の、おそらく全動物で原生生物である2種類の細胞を持つBicellum brasieriは、分化した多細胞性の進化（動物系統の進化である可能性もあるが必ずしもそうではない）が少なくとも10億年前に起こり、おそらく海ではなく淡水湖で主に起こったことを示している。 [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

参照

参考文献

  1. ^ Kryven I, Röblitz S, Schütte C (2015年10月). 「界面追跡を用いたラジアル基底関数近似による化学マスター方程式の解法」 . BMC Systems Biology . 9 (1): 67. doi : 10.1186/s12918-015-0210- y . PMC  4599742. PMID  26449665 .オープンアクセスアイコン
  2. ^ Slack JM (2013).エッセンシャル・ジェネレーション・バイオロジー. オックスフォード: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-470-92351-1。
  3. ^ Slack JM (2007年5月). 「化生と分化転換：純粋生物学から臨床へ」. Nature Reviews. 分子細胞生物学. 8 (5): 369– 378. doi : 10.1038/nrm2146 . PMID 17377526. S2CID 3353748 .  
  4. ^ Yanes O, Clark J, Wong DM, Patti GJ, Sánchez-Ruiz A, Benton HP, et al. (2010年6月). 「代謝酸化が胚性幹細胞の分化を制御する」 . Nature Chemical Biology . 6 (6): 411– 417. doi : 10.1038/nchembio.364 . PMC 2873061. PMID 20436487 .  
  5. ^高橋 功、山中 誠 (2006年8月). 「マウス胎児および成体線維芽細胞培養からの多能性幹細胞の誘導：特定の因子による」. Cell . 126 (4): 663– 676. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . hdl : 2433/159777 . PMID: 16904174. S2CID : 1565219 .  
  6. ^ a b c Schöler HR (2007). 「幹細胞の可能性：目録」 Knoepffler N, Schipanski D, Sorgner SL (編).社会課題としてのヒューマンバイオテクノロジー. Ashgate Publishing. p. 28. ISBN 978-0-7546-5755-2。
  7. ^ 「NCI癌用語辞典」国立がん研究所。 2013年11月1日閲覧。
  8. ^ Lodish H (2000).分子細胞生物学（第4版）. ニューヨーク: WH Freeman. 第14.2節. ISBN 978-0-7167-3136-8。
  9. ^ザクシェフスキ W、ドブジンスキ M、シモノヴィチ M、ルイバク Z (2019 年 2 月)。「幹細胞：過去、現在、そして未来」。幹細胞の研究と治療。10 (1): 68.土井: 10.1186/s13287-019-1165-5。PMC 6390367。PMID 30808416。  
  10. ^ Kumar R (2008).ヒト胎芽学教科書. IK International Publishing House. p. 22. ISBN 978-81-906757-1-0。
  11. ^ Binder MD, Hirokawa N, Windhorst U (2009).神経科学百科事典. Springer. ISBN 978-3-540-23735-8。
  12. ^ Tesche LJ、Gerber DA (2009 年 10 月)。「組織由来の幹細胞および前駆細胞」。ステムセルインターナショナル。2010 824876.土井: 10.4061/2010/824876。PMC 2963308。PMID 21048854。  
  13. ^ Kriegstein A, Alvarez-Buylla A (2009年7月21日). 「胚性および成体神経幹細胞のグリア細胞としての性質」 . Annual Review of Neuroscience . 32 : 149–184 . doi : 10.1146/annurev.neuro.051508.135600 . PMC 3086722. PMID 19555289 .  
  14. ^ Morgan JE, Partridge TA (2003年8月). 「筋肉衛星細胞」.国際生化学・細胞生物学誌. 35 (8): 1151– 1156. doi : 10.1016/s1357-2725(03)00042-6 . PMID 12757751 . 
  15. ^ Rakic P (2009年10月). 「大脳新皮質の進化：発生生物学からの視点」 . Nature Reviews. Neuroscience . 10 (10): 724– 735. doi : 10.1038/nrn2719 . PMC 2913577. PMID 19763105 .  
  16. ^ Lui JH, Hansen DV, Kriegstein AR (2011年7月). 「ヒト大脳新皮質の発達と進化」 . Cell . 146 ( 1): 18– 36. doi : 10.1016/j.cell.2011.06.030 . PMC 3610574. PMID 21729779 .  
  17. ^ Rash BG, Ackman JB, Rakic P (2016年2月). 「双方向放射状Ca(2+)活性は、皮質柱形成初期における神経新生と遊走を制御する」 . Science Advances . 2 (2) e1501733. Bibcode : 2016SciA....2E1733R . doi : 10.1126/sciadv.1501733 . PMC 4771444. PMID 26933693 .  
  18. ^ Stocum DL (2004). 「両生類の再生と幹細胞」.再生：幹細胞とその先へ. Current Topics in Microbiology and Immunology. Vol. 280. pp.  1– 70. doi : 10.1007/978-3-642-18846-6_1 . ISBN 978-3-540-02238-1. PMID  14594207 .
  19. ^ Casimir CM, Gates PB, Patient RK, Brockes JP (1988年12月). 「DNAメチル化の遺伝による両生類の四肢再生における脱分化と化生の証拠」. Development . 104 (4): 657–668 . doi : 10.1242/dev.104.4.657 . PMID 3268408 . 
  20. ^ Giles KL (1971). 「コケ植物における脱分化と再生：選択的レビュー」 .ニュージーランド植物学ジャーナル. 9 (4): 689– 94. Bibcode : 1971NZJB....9..689G . doi : 10.1080/0028825x.1971.10430231 . 2008年12月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年1月1日閲覧。
  21. ^ Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G, Fichtel I, Gotzen L, Vécsei V, et al. (2002年1月). 「細胞培養における初代ヒト関節軟骨細胞における脱分化に伴う形態および遺伝子発現の変化」 . Osteoarthritis and Cartilage . 10 (1): 62– 70. doi : 10.1053/joca.2001.0482 . PMID 11795984 . 
  22. ^ Sell S (1993年12月). 「癌の細胞起源：脱分化か幹細胞成熟の停止か？」 Environmental Health Perspectives . 101 (Suppl 5): 15– 26. doi : 10.2307/3431838 . JSTOR 3431838. PMC 1519468. PMID 7516873 .   
  23. ^ Tsonis PA (2004年4月). 「分化細胞からの幹細胞」 . Molecular Interventions . 4 (2): 81– 83. doi : 10.1124/mi.4.2.4 . PMID 15087480. 2016年5月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2010年12月26日閲覧。 
  24. ^ Ben-Tabou de-Leon S, Davidson EH (2007). 「遺伝子調節：発生における遺伝子制御ネットワーク」 . Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure . 36 (191): 191– 212. doi : 10.1146/annurev.biophys.35.040405.102002 . PMID 17291181 . 
  25. ^ Capp JP, Laforge B (2020年7月23日). 「幹細胞生物学におけるダーウィン的かつ物理的な考察は、発生における確率性の役割を理解するのに役立つ」 . Frontiers in Cell and Developmental Biology . 8 : 659. doi : 10.3389/fcell.2020.00659 . PMC 7391792. PMID 32793600 .  
  26. ^ Knisely K, Gilbert SF (2009). Developmental Biology (8th ed.). Sunderland, Mass: Sinauer Associates. p. 147. ISBN 978-0-87893-371-6。
  27. ^ a b c d e f g RudelとSommer; 発生メカニズムの進化. Developmental Biology 264, 15-37, 2003 Rudel D, Sommer RJ (2003年12月). 「発生メカニズムの進化」 . Developmental Biology . 264 (1): 15– 37. doi : 10.1016/S0012-1606(03)00353-1 . PMID 14623229 . 
  28. ^ a b Yamamoto Y, WR Jeffery; 洞窟魚の眼変性における水晶体の中心的な役割. Science 289 (5479), 631-633, 2000 Yamamoto Y, Jeffery WR (2000年7月). 「洞窟魚の眼変性における水晶体の中心的な役割」. Science . 289 (5479): 631– 633. Bibcode : 2000Sci...289..631Y . doi : 10.1126/science.289.5479.631 . PMID 10915628 . 
  29. ^ Kirk MM, A Ransick, SE Mcrae, DL Kirk; Volvox carteriにおける細胞の大きさと細胞運命の関係. Journal of Cell Biology 123, 191-208, 1993 Kirk MM, Ransick A, McRae SE, Kirk DL (1993年10月). "Volvox carteriにおける細胞の大きさと細胞運命の関係" . The Journal of Cell Biology . 123 (1): 191– 208. doi : 10.1083/jcb.123.1.191 . PMC 2119814 . PMID 8408198 .  
  30. ^ Newman SA (2020年1月). 「細胞分化：50年間で何を学んだのか？」 . Journal of Theoretical Biology . 485 110031. arXiv : 1907.09551 . Bibcode : 2020JThBi.48510031N . doi : 10.1016/j.jtbi.2019.110031 . PMID 31568790 . 
  31. ^ Madrigal P, Deng S, Feng Y, Militi S, Goh KJ, Nibhani R, et al. (2023年1月). 「ヒト多能性幹細胞の分化における分裂前の細胞運命をエピジェネティックおよび転写制御が決定する」 . Nature Communications . 14 (1): 405. Bibcode : 2023NatCo..14..405M . doi : 10.1038/s41467-023-36116-9 . PMC 9876972. PMID 36697417 .  
  32. ^ Rabajante JF, Babierra AL (2015年3月). 「細胞運命決定のエピジェネティックランドスケープにおける分岐と振動」. Progress in Biophysics and Molecular Biology . 117 ( 2–3 ): 240–249 . doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2015.01.006 . PMID 25641423. S2CID 2579314 .  
  33. ^ a b Lister R, Pelizzola M, Kida YS, Hawkins RD, Nery JR, Hon G, et al. (2011年3月). 「ヒト人工多能性幹細胞における異常なエピゲノム再プログラミングのホットスポット」 . Nature . 471 ( 7336): 68– 73. Bibcode : 2011Natur.471...68L . doi : 10.1038/nature09798 . PMC 3100360. PMID 21289626 .  
  34. ^ a b c d e f g h Christophersen NS, Helin K (2010年10月). 「胚性幹細胞の運命におけるエピジェネティック制御」 . The Journal of Experimental Medicine . 207 (11): 2287– 2295. doi : 10.1084/jem.20101438 . PMC 2964577. PMID 20975044 .  
  35. ^ a b Thomson M, Liu SJ, Zou LN, Smith Z, Meissner A, Ramanathan S (2011年6月). 「胚性幹細胞における多能性因子は胚葉への分化を制御する」. Cell . 145 ( 6): 875– 889. doi : 10.1016/j.cell.2011.05.017 . PMC 5603300. PMID 21663792 .  
  36. ^ Zhu J, Adli M, Zou JY, Verstappen G, Coyne M, Zhang X, 他 (2013年1月). 「発生および環境要因に関連するゲノムワイドクロマチン状態遷移」 . Cell . 152 (3): 642– 654. doi : 10.1016/j.cell.2012.12.033 . PMC 3563935. PMID 23333102 .  
  37. ^ a b c Guenther MG, Young RA (2010年7月). 「転写. 抑制的転写」 . Science . 329 (5988): 150– 151. Bibcode : 2010Sci...329..150G . doi : 10.1126 /science.11 ​​93995. PMC 3006433. PMID 20616255 .  
  38. ^ a b c Meissner A (2010年10月). 「多能性細胞および分化細胞におけるエピジェネティック修飾」. Nature Biotechnology . 28 (10): 1079– 1088. doi : 10.1038/nbt.1684 . PMID 20944600 . S2CID 205274850 .  
  39. ^ 「クロマチン免疫沈降」 www.bio.brandeis.edu . 2017年11月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年12月26日閲覧。
  40. ^ Krogan NJ, Dover J, Wood A, Schneider J, Heidt J, Boateng MA, et al. (2003年3月). 「Paf1複合体はCOMPASSとDot1pによるヒストンH3のメチ​​ル化に必須：転写伸長とヒストンのメチル化を結びつける」 . Molecular Cell . 11 (3): 721– 729. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00091-1 . PMID 12667454 . 
  41. ^ Ng HH, Robert F, Young RA, Struhl K (2003年3月). 「Pol IIの伸長によるSet1ヒストンメチラーゼの標的リクルートメントは、最近の転写活性の局所的なマークと記憶を提供する」 . Molecular Cell . 11 (3): 709– 719. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00092-3 . PMID 12667453 . 
  42. ^ Bernstein BE, Kamal M, Lindblad-Toh K, Bekiranov S, Bailey DK, Huebert DJ, et al. (2005年1月). 「ヒトとマウスにおけるヒストン修飾のゲノムマップと比較解析」 . Cell . 120 (2): 169– 181. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.001 . PMID 15680324. S2CID 7193829 .  
  43. ^ Teif VB, Vainshtein Y, Caudron-Herger M, Mallm JP, Marth C, Höfer T, et al. (2012年11月). 「胚性幹細胞発生におけるゲノムワイドヌクレオソーム配置」Nature Structural & Molecular Biology . 19 (11): 1185– 1192. doi : 10.1038/nsmb.2419 . PMID 23085715 . S2CID 34509771 .  
  44. ^ a b Whyte WA, Bilodeau S, Orlando DA, Hoke HA, Frampton GM, Foster CT, et al. (2012年2月). 「胚性幹細胞の分化におけるLSD1によるエンハンサーのデコミッショニング」 . Nature . 482 (7384): 221– 225. Bibcode : 2012Natur.482..221W . doi : 10.1038/nature10805 . PMC 4144424. PMID 22297846 .  
  45. ^ a b c d e f Mohammad HP, Baylin SB (2010年10月). 「細胞シグナル伝達とエピジェネティック機構の連携」. Nature Biotechnology . 28 (10): 1033– 1038. doi : 10.1038/nbt1010-1033 . PMID 20944593. S2CID 6911946 .  
  46. ^ Niwa H, Burdon T, Chambers I, Smith A (1998年7月). 「多能性胚性幹細胞の自己複製はSTAT3の活性化を介して媒介される」 . Genes & Development . 12 (13 ) : 2048–2060 . doi : 10.1101/gad.12.13.2048 . PMC 316954. PMID 9649508 .  
  47. ^ Liu S, Dontu G, Mantle ID, Patel S, Ahn NS, Jackson KW, et al. (2006年6月). 「ヘッジホッグシグナル伝達とBmi-1は正常および悪性ヒト乳腺幹細胞の自己複製を制御する」 . Cancer Research . 66 (12): 6063– 6071. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0054 . PMC 4386278. PMID 16778178 .  
  48. ^ Leung C, Lingbeek M, Shakhova O, Liu J, Tanger E, Saremaslani P, et al. (2004年3月). 「Bmi1は小脳の発達に必須であり、ヒト髄芽腫で過剰発現している」. Nature . 428 ( 6980): 337– 341. Bibcode : 2004Natur.428..337L . doi : 10.1038/nature02385 . PMID 15029199. S2CID 29965488 .  
  49. ^ Zencak D, Lingbeek M, Kostic C, Tekaya M, Tanger E, Hornfeld D, et al. (2005年6月). 「Bmi1の欠損はアストログリア細胞の増加と神経幹細胞の集団および増殖の減少をもたらす」 . The Journal of Neuroscience . 25 (24): 5774– 5783. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3452-04.2005 . PMC 6724881. PMID 15958744 .  
  50. ^ a b Engler AJ, Sen S, Sweeney HL, Discher DE (2006年8月). 「マトリックス弾性が幹細胞系譜の分化を導く」 . Cell . 126 (4): 677– 689. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.044 . PMID 16923388. S2CID 16109483 .  
  51. ^ Guo J, Wang Y, Sachs F , Meng F (2014年12月). 「細胞リプログラミングにおけるアクチンストレス」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 111 (49): E5252– E5261. Bibcode : 2014PNAS..111E5252G . doi : 10.1073/pnas.1411683111 . PMC 4267376. PMID 25422450 .  
  52. ^ Guilak F, Cohen DM, Estes BT, Gimble JM, Liedtke W, Chen CS (2009年7月). 「細胞外マトリックスとの物理的相互作用による幹細胞の運命制御」 . Cell Stem Cell . 5 (1): 17– 26. doi : 10.1016/j.stem.2009.06.016 . PMC 2768283. PMID 19570510 .  
  53. ^ Vining KH, Mooney DJ (2017年12月). 「発生と再生における幹細胞の挙動を機械的力が制御する」 . Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 18 (12): 728– 742. doi : 10.1038/nrm.2017.108 . PMC 5803560. PMID 29115301 .  
  54. ^ 「10億年前の化石が動物の進化におけるミッシングリンクを明らかにする」 phys.org . 2021年5月9日閲覧。
  55. ^ 「トリドンの岩石に保存された10億年前の化石が発見される」 BBCニュース2021年4月29日 . 2021年5月22日閲覧。
  56. ^ Strother PK, Brasier MD, Wacey D, Timpe L, Saunders M, Wellman CH (2021年6月). 「分化した多細胞性を持つ、10億年前のホロゾアの可能性」 . Current Biology . 31 (12): 2658–2665.e2. Bibcode : 2021CBio...31E2658S . doi : 10.1016/j.cub.2021.03.051 . PMID 33852871 . CC BY 4.0に基づいて利用可能です。
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cellular_differentiation&oldid=1320366587」より取得