ドパミン拮抗薬

ドパミン受容体拮抗薬ドパミン遮断薬
薬物クラス
定型抗精神病薬ハロペリドールの骨格構造式
クラス識別子
使用	統合失調症、双極性障害、吐き気、嘔吐など
ATCコード	N05A
生物学的標的	ドーパミン受容体
外部リンク
MeSH	D012559
法的地位
ウィキデータ内

ドーパミン拮抗薬は、抗ドーパミン薬、ドーパミン受容体拮抗薬（DRA ）とも呼ばれ、受容体拮抗作用によってドーパミン受容体を遮断する薬剤の一種です。抗精神病薬のほとんどはドーパミン拮抗薬であり、統合失調症、双極性障害、覚醒剤精神病の治療に使用されてきました。^{[ 1 ]}その他のいくつかのドーパミン拮抗薬は、吐き気や嘔吐の治療に使用される制吐薬です。

受容体薬理学

ドーパミン受容体フローチャート

ドーパミン受容体はすべてGタンパク質共役受容体であり、どのGタンパク質に共役するかによって2つのクラスに分類されます。^{[ 1 ]} D1様クラスのドーパミン受容体はGα _s/olfに共役し、アデニル酸シクラーゼ産生を刺激します。一方、D2_{様クラスのドーパミン}受容体はGα _i/oに共役し、アデニル酸シクラーゼ産生を阻害します。^{[ 1 ]}

D ₁様受容体：D ₁および D ₅

D ₁様受容体– D ₁およびD ₅は常にシナプス後部に存在します。これらの受容体をコードする遺伝子にはイントロンがないため、スプライスバリアントは存在しません。

D1_受容体

• D1受容体は、主に側坐核^{[ 2 ]}のニューロンに存在するほか、黒質^{[ 1 ]} 、線条体[1] 、扁桃体^{[ 1 ]} 、前頭皮質^{[ 1 ]}、嗅球、網膜^{[ 1 ]}_に^{も存在する。}
• 視床下部、視床、小脳、海馬にも（低レベルで）存在する^{[ 1 ]}
• 末梢では、これらの受容体は腎動脈、腸間膜動脈、脾動脈に存在し、活性化すると血管拡張を引き起こす。^{[ 3 ]}さらに、D1_受容体は腎臓にも存在していることが分かっている^{[ 3 ]。}

D5_受容体

• D5受容体は_、視床下部、前頭前皮質、帯状皮質、さらに海馬、歯状回、嗅内皮質などの記憶領域にも低レベルで存在することが確認されている。^{[ 1 ]}
• さらに、D5_受容体は腎臓にも発見されている^{[ 3 ]}

D ₂様受容体：D ₂、D ₃、D ₄

D ₂様受容体– D ₁様クラスとは異なり、これらの受容体はシナプス前およびシナプス後に存在します。これらの受容体をコードする遺伝子にはイントロンがあり、多くの選択的スプライシングバリアントが存在します。

D ₂受容体

• D2受容体は線条体、黒質、腹側被蓋野、視床下部、皮質、中隔、扁桃体、海馬、嗅結節に存在する_。^{[ 1 ]}
• これらの受容体は網膜や下垂体にも発見されている。^{[ 1 ]}
• 末梢では、これらの受容体は腎動脈、腸間膜動脈、脾動脈のほか、副腎皮質や髄質、腎臓内にも存在することが分かっています。^{[ 3 ]}

D ₃受容体

• D3受容体は_、 Calleja島と側坐核殻のニューロンで高度に発現しており、黒質緻密部、海馬、中隔領域、腹側被蓋野などの領域では発現が低い。^{[ 1 ] [ 2 ]}
• 追加の研究により、これらの受容体は腎臓の末梢に存在することが発見された^{[ 3 ]}

D4_受容体

• D4受容体は、扁桃体、海馬、視床下部、淡蒼球、黒質網様体、視床、網膜、腎臓に存在する^{[ 1 ] [ 3 ]}_。

病気への影響

ドーパミン作動系は様々な疾患に関与していることが示唆されています。パーキンソン病は、線条体におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失によって引き起こされます。^{[ 1 ]}ドーパミンは統合失調症の病因において重要な役割を果たしていると考えられており、最も効果的な抗精神病薬はD2受容体を阻害します_。 [ ^{1 ] [ 4 ] [ 3 ]さらなる}研究では、ドーパミンの調節異常がハンチントン病、ADHD、トゥレット症候群、大うつ病、躁うつ病、依存症、高血圧、腎機能障害に関与しているという仮説が立てられています。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 5 ]}

ドーパミン受容体拮抗薬は、統合失調症、双極性障害、吐き気、嘔吐などの幅広い疾患や症状の管理に使用されています。^{[ 1 ]}

メラトニンは正常な概日リズム機能の一部としてドーパミンの活動を抑制し^{[ 6 ]}、病的な不均衡はパーキンソン病に関与していると考えられている^{[ 7 ]。}

副作用

以下の1つ以上が含まれ、特に長期または高用量の使用後、 ドパミン拮抗薬の服用を中止した後も無期限に続くことがあります

• 心血管疾患^{[ 8 ] [ 9 ]}

  

• 定型抗精神病薬に関連する錐体外路症状（EPS）：
  • 初期段階 – 治療開始時または投与量増加後に発生し、投与量を減らすと患者は回復する^{[ 10 ]}
    • 急性ジストニア^{[ 10 ]} - 筋痙攣と持続的な異常姿勢が数日以内に発症し、抗コリン薬で治療できる。
      • 危険因子には年齢、性別、家族歴などがある^{[ 10 ]}
    • アカシジア^{[ 10 ] [ 3 ]} - ペースメーカーの動きと落ち着きのなさが数ヶ月以内に発症し、β遮断薬とベンゾジアゼピンで治療できる。
    • 黒質線条体経路への影響によるパーキンソン症候群^{[ 10 ] [ 3 ]} - 振戦、運動緩慢、筋硬直などが含まれる
      • リスク要因には年齢と性別が含まれる^{[ 10 ]}
  • 後期段階 – 長期（数ヶ月～数年）の治療後に発生し、用量を減らしても症状が持続する^{[ 10 ]}
    • 遅発性ジスキネジア^{[ 10 ] [ 3 ]} - 不随意かつ反復的な顔面運動が含まれる
      • リスク要因には年齢、人種、性別が含まれる^{[ 10 ]}
  • _{これらの効果はD2}受容体の慢性的な遮断によるものであると仮説が立てられている^{[ 3 ]}
• 高プロラクチン血症は下垂体前葉のD2受容体の遮断によりプロラクチンの放出が増加する_ため起こる^{[ 8 ] [ 11 ]}
• 食欲の増加（渇望感の増加や過食など）による体重増加^{[ 8 ] [ 12 ] [ 13 ]}
• インスリン抵抗性のリスク増加^{[ 12 ]}
• 性機能障害^{[ 8 ] [ 9 ]}
• 肥満と2型糖尿病のリスク増加を伴う代謝変化^{[ 8 ] [ 12 ]}
• 鎮静^{[ 8 ] [ 9 ]}
• 神経遮断薬悪性症候群^{[ 14 ]}は、ドパミン作動性活動の低下によって引き起こされる医学的緊急事態であり、その結果、中枢D2_受容体が遮断されます。^{[ 14 ]}

例

第一世代抗精神病薬（代表例）

第一世代抗精神病薬は統合失調症の治療に使用され、しばしば錐体外路系の副作用を伴います。^{[ 1 ]}脳内のドーパミン神経伝達を阻害し、D2ドーパミン受容体の約72%を遮断します。^{[ 15 ]}また、ノルアドレナリン、コリン、ヒスタミンの活動を阻害することもできます。^{[ 15 ]}

• ベンペリドール^{[ 1 ]}_はD2およびいくつかのセロトニン受容体に結合します。^{[ 16 ]}非常に吸収されやすく、初回通過効果が高いです。^{[ 16 ]}
• クロルプロマジンはD ₃に最も高い親和性で結合するが、D ₁、D ₂、D ₄、D _{5にも結合する}^{[ 2 ] [ 3 ]}

典型的な抗精神病薬クロルプロマジンの化学構造

• クロペンチキソール^{[ 1 ]}
• ドロペリドールは抗精神病薬および制吐剤として使用されます。^{[ 1 ]}
• ハロペリドールは_D2、D3 _、 D4に_最も高い親和性で結合しますが、 _D1とD5に_{も結合します。} ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}ハロペリドールにはQTc延長のリスクもあります。^{[ 17 ]}
• フルフェナジンは_D2とD3に_最も高い親和性で結合するが、 _D1とD5に_も同様に結合する^{[ 1 ] [ 2 ]}
• フルペンチキソールは_D1、D2 _、 D3 _、 D5_に結合し^{[ 2 ]}、抗うつ薬としても使用されます。^{[ 1 ]}
• フルスピリレン^{[ 1 ]}
• レボメプロマジン
• ペンフルリドール^{[ 1 ]}
• ペラジン^{[ 1 ]}
• ペルフェナジン^{[ 1 ]}
• ピモジドは_D2およびD3に_高い親和性で結合し、 _D4受容体にも結合する^{[ 1 ] [ 2 ]}
• スピペロンはD ₂、D ₃、D _{4と高い親和性で結合し、D 1}とも結合できる^{[ 1 ] [ 2 ]}
• スルピリドは_D2とD3_に結合し^{[ 1 ] [ 2 ]}、抗うつ薬としても使用されます。^{[ 1 ]}
• チオリダジンは_D2、D3 _、 D4に_高い親和性で結合し、高濃度では_D1とD5に_{も結合することができる}^{[ 2 ]。}チオリダジンは神経遮断薬の中で最もQTc延長の関連リスクが高い。^{[ 17 ]}

第二世代抗精神病薬（非定型）

これらの薬は特定の受容体に対するドパミン拮抗薬であるだけでなく、セロトニン受容体5HT _{2Aにも作用します。}^{[ 15 ] [ 1 ]}これらの薬は典型的な抗精神病薬と比較して錐体外路症状の副作用が少なく、プロラクチン値に影響を与える可能性が低いです。^{[ 11 ]}

• アミスルプリドは_D2とD3_に結合し^{[ 2 ]}、抗精神病薬、抗うつ薬として使用され、双極性障害の治療にも使用されます。^{[ 1 ]}統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方を治療します。^{[ 13 ]}
• アセナピンは_D2、D3 _、 D4_に結合し^{[ 18 ]}、双極性障害や統合失調症の治療に使用されます。^{[ 19 ]}副作用には体重増加がありますが、起立性低血圧や高プロラクチン血症のリスクは低いです。
• アリピプラゾールは_D2に部分作動薬として結合するが、 _{D3には拮抗する。} ^{[ 20 ]}さらに、アリピプラゾールは統合失調症、双極性障害（躁病）^{[ 21 ]}うつ病^{[ 1 ]}チック障害^{[ 20 ]の治療薬としても用いられる。}

クロザピン

• クロザピンは_D1とD4_に最も高い親和性で結合しますが、 _D2とD3に_も結合します。^{[ 2 ]}クロザピンは、まれではあるものの潜在的に非常に重篤な副作用があるため、通常は他の抗精神病薬による治療が失敗した場合にのみ処方されます。^{[ 13 ]}また、少なくとも治療開始から1～2年間は、好中球減少症の可能性をモニタリングするために、最初は毎週、その後は頻度を減らして定期的に白血球数を測定する必要があります。 ^{[ 13 ] [ 22 ]}
• ロキサピンは_D2、D3 _、 D4に_高い親和性で結合し、 _{D1にも結合することができる。} ^{[ 23 ]}ロキサピンは、双極性障害や統合失調症などの神経精神疾患を伴う興奮性で暴力的な患者の治療によく使用される。^{[ 24 ]}
• ネモナプリドは_D3、D4 _、 D5_に結合する。 ^{[ 3 ]}
• オランザピンはすべての受容体に結合し^{[ 2 ]}、統合失調症の陽性症状と陰性症状、双極性障害、うつ病の治療に使用されます。^{[ 1 ]}著しい体重増加との関連が指摘されています。^{[ 13 ]}
• クエチアピンは_D1、D2 _、 D3_に結合し、高濃度ではD4にも結合する。_[ 2 ^{]統合失調症の陽性症状、 [ 13 ]}双極性障害およびうつ病の治療に使用される。^{[ 1 ]}第二世代抗精神病薬の中で、クエチアピンはパーキンソン病の副作用が少ない可能性がある。^{[ 25 ]}
• パリペリドンは_D2、D3 _、 D4に_高い親和性で結合し、 _D1とD5に_も結合することができる。^{[ 26 ]}
• レモキシプリドは_D2受容体に比較的低い親和性で結合する。 ^{[ 2 ] [ 11 ] [ 1 ]}
• リスペリドンは_D2、D3 _、 D4_受容体に結合します。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 26 ]}リスペリドンは統合失調症の陽性症状と陰性症状を治療するだけでなく^{[ 13 ]}、双極性障害も治療します。^{[ 1 ]}
• チアプリドは_D2とD3_を阻害し、抗精神病薬として使用されます。^{[ 1 ]}また、ジスキネジア、精神運動興奮、チック、ハンチントン舞踏病、アルコール依存症の治療にもよく使用されます。^{[ 27 ]}
• ジプラシドンは_D2受容体を阻害し^{[ 28 ]}、統合失調症、うつ病、双極性障害の治療に使用されます。^{[ 1 ]}ジプラシドンが陰性症状を治療するかどうかについては議論があり、胃腸障害の副作用がよく知られています。^{[ 13 ]}ジプラシドンはQTc延長を引き起こす可能性もあります。^{[ 17 ]}

吐き気や嘔吐の治療に使用されるドーパミン拮抗薬

• ドンペリドンは、制吐剤、胃運動促進剤、乳汁分泌促進剤として使用される末梢選択的ドーパミン D _{2受容体拮抗薬です。}
• ブロモプリドは腸管D2受容体に結合し_[ 29 ^]、胃不全麻痺も治療します。^{[ 1 ]}
• メトクロプラミドは効果的な制吐剤、消化管運動促進剤であり、また胃不全麻痺の治療にも効果がある^{[ 1 ]。}

研究の場でのみ使用される拮抗薬

• エチクロプリドはD ₂とD ₃に高い親和性で結合するが、D _{4にも結合する}^{[ 2 ] [ 3 ] [ 30 ]}
• ナファドトリドは_D2とD3_に結合する^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}
• ラクロプリドは_D2とD3_に結合し^{[ 1 ] [ 2 ]}、放射性標識してPET画像診断に使用し、ハンチントン病の病気の進行を特定することができます^{[ 31 ]}

その他のドパミン拮抗薬

• メスドペタムは、パーキンソン病患者のレボドパ誘発性ジスキネジアおよび精神病の治療薬として開発中です^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

参考文献

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外部リンク

• 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）のドーパミン拮抗薬