大腸菌
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大腸菌
科学的分類この分類を編集する
ドメイン： 細菌
王国： シュードモナダティ
門: シュードモナドタ
クラス： ガンマプロテオバクテリア
注文： 腸内細菌科
家族： 腸内細菌科
属: 大腸菌
種：
大腸菌
二名法名
大腸菌
（ミグラ1895）カステラーニとチャーマーズ1919（承認リスト 1980）
同義語
  • 大腸菌エシェリヒ1885
  • バチルス・コリ・ミグラ 1895
  • 大腸菌(Migula) レーマン & ノイマン、1896

大腸菌（ / ˌ ɛ ʃ ə ˈ r ɪ k i ə ˈ k oʊ l aɪ / ESH -ə- RIK -ee -ə KOH -lye） [ 1 ] [ 2 ]は、グラム陰性、通性嫌気性、桿菌、群の細菌であり、温血生物の下部腸管によく見られる。 [ 3 ] [ 4 ]大腸菌株のほとんどは腸管の正常な微生物叢の一部であり、他の通性嫌気性菌とともに約0.1 %を占める 。 [ 5 ]これらの細菌は、ほとんどが無害であり、人体に有益でさえある。 [ 6 ]例えば、大腸菌の一部はビタミンK2を産生したり[ 7 ]、腸内で有害な病原菌の定着を防いだりすることで宿主に利益をもたらします。大腸菌とヒトのこのような相互利益関係は、ヒトと大腸菌の両方が互いに利益を得ている、一種の相利共生的な生物学的関係です。 [ 8 ] [ 9 ]大腸菌は便とともに環境中に排出されます。この細菌は新鮮な便の中で好気条件下で3日間大量に増殖しますが、その後は徐々に減少します。 [ 10 ]

EPECやETECなどの血清型の中には病原性があり、宿主に深刻な食中毒を引き起こすものがあります。 [ 11 ]糞口感染は、病原菌株が病気を引き起こす主な経路です。この感染経路は、製品回収につながる食品汚染事故の原因となることがあります。 [ 12 ]細胞は体外で一定時間生存できるため、環境サンプルの糞便汚染を検査するための指標生物として利用できます。[ 13 ] [ 14 ]しかし、環境中で数日間生存し、宿主の外で増殖できる環境持続性大腸菌に関する研究が増えています。[ 15 ]

この細菌は実験室で容易かつ安価に培養することができ、60年以上にわたって精力的に研究されてきました。大腸菌は化学従属栄養生物であり、その化学的に定義された培地には炭素源とエネルギー源が含まれていなければなりません。[ 16 ]大腸菌は最も広く研究されている原核生物モデル生物であり、バイオテクノロジーと微生物学の分野では重要な種であり、組換えDNAを用いた研究の大部分において宿主生物として利用されてきました。好条件下では、増殖にはわずか20分しかかかりません。[ 17 ]

生物学と生化学

大腸菌における連続二分裂モデル

タイプと形態

大腸菌はグラム陰性、通性嫌気性、非胞子形成性大腸菌群である。[ 18 ]細胞は典型的には桿菌で、長さ約2.0μm、直径0.25～1.0μm  、細胞容積0.6～0.7μm3である。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

大腸菌はグラム陰性菌として染色されます。これは、その細胞壁が薄いペプチドグリカン層と外膜で構成されているためです。染色過程において、大腸菌は対比染色剤サフラニンの色を吸収し、ピンク色に染まります。細胞壁を囲む外膜は、特定の抗生物質に対するバリアとして機能し、ペニシリンによる損傷を受けません。[ 16 ]

細菌が遊泳する鞭毛は周毛構造をしています。[ 22 ]また、鞭毛はインチミンと呼ばれる接着分子を介して腸の微絨毛に付着したり剥がれたりします。[ 23 ]

代謝

大腸菌は多様な基質上で生存し、嫌気条件下で混合酸発酵を行い、乳酸、コハク酸、エタノール、酢酸、二酸化炭素を生産します。混合酸発酵の多くの経路は水素ガスを生成するため、これらの経路では水素濃度が低いことが求められます。これは、大腸菌がメタン生成菌や硫酸還元菌などの水素消費生物と共存する場合に当てはまります。[ 24 ]

さらに、大腸菌の代謝は、バイオマス生産のための炭素源としてCO2のみを使用するように改変することができます。言い換えれば、この絶対従属栄養菌の代謝は、炭素固定遺伝子とギ酸脱水素酵素を異種発現させ、実験室での進化実験を行うことで、独立栄養能力を発揮するように改変することができます。これは、ギ酸を用いて電子伝達体を還元し、これらの合成独立栄養菌内部の同化経路に必要なATPを供給することで実現できます。 [ 25 ]

pfkAのノックアウトとEDP遺伝子（eddとeda）の過剰発現による、3つの主要なグルコース分解経路（EMPP（赤）、EDP（青）、OPPP（オレンジ））間のフラックスの再分配

大腸菌には、 EMPP、EDP、OPPPという3つの生来の解糖系経路があります。EMPPは10段階の酵素反応を経て、グルコース1分子あたり2つのピルビン酸、2つのATP 、 2つのNADHを生成します。一方、OPPPはNADPH合成のための酸化経路として機能します。3つの経路のうち、熱力学的に最も有利なのはEDPですが、大腸菌はグルコース代謝にEDPを使用せず、主にEMPPとOPPPに依存しています。EDPは、グルコン酸存在下での生育時を除いて、主に不活性です。[ 26 ]

カタボライト抑制

細菌は、糖の混合物の存在下で増殖する場合、カタボライト抑制と呼ばれるプロセスを経て糖を順番に消費することが多い。あまり好ましくない糖の代謝に関与する遺伝子の発現を抑制することで、細胞は通常、まず最も増殖率の高い糖を消費し、続いて次に増殖率の高い糖を消費する、というように進む。そうすることで、細胞は限られた代謝資源が増殖率を最大化するために使用されていることを保証する。大腸菌でのこのよく使われる例は、細菌がグルコースとラクトースで増殖する場合で、大腸菌はラクトースよりも先にグルコースを消費する。カタボライト抑制は、アラビノース、キシロース、ソルビトール、ラムノース、リボースなど、グルコース以外の糖が存在する場合でも大腸菌で観察されている。大腸菌では、グルコース分解産物の抑制は、グルコースの取り込みと代謝を結びつける多タンパク質リン酸化カスケードであるホスホトランスフェラーゼシステムによって制御されている。[ 27 ]

文化の成長

大腸菌のコロニーが増殖する

大腸菌は37℃（99℉）で最適に増殖するが、実験室株の中には49℃（120℉）までの温度で増殖できるものもある。 [ 28 ]大腸菌は、リソジェニーブロスや、グルコース、リン酸二アンモニウム、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸二カリウム、水を含む培地など、様々な規定の実験室培地で増殖する。増殖は好気呼吸または嫌気呼吸によって促進され、ピルビン酸、ギ酸、水素、アミノ酸の酸化、酸素、硝酸塩、フマル酸塩、ジメチルスルホキシド、トリメチルアミンN-オキシドなどの基質の還元など、様々な酸化還元対を利用する。[ 29 ]大腸菌は通性嫌気性菌に分類される。細菌は酸素が存在する場合、それを利用します。しかし、酸素が存在しない状況でも、発酵または嫌気呼吸によって増殖を続けることができます。呼吸様式は、部分的にアークシステムによって制御されています。酸素が存在しない状況でも増殖を続ける能力は、細菌にとって有利です。なぜなら、水が優勢な環境では生存率が向上するからです。[ 16 ]

細胞周期

細菌の細胞周期は3つの段階に分かれています。B期は細胞分裂の完了からDNA複製の開始までの間です。C期は染色体DNAの複製にかかる時間です。D期はDNA複製の終了から細胞分裂の終了まで の間の段階です。 [ 30 ]大腸菌 の倍加率は、利用可能な栄養素が多いほど高くなります。しかし、倍加時間がC期とD期の合計よりも短くなった場合でも、C期とD期の長さは変わりません。最も速い成長速度では、前の複製ラウンドが完了する前に複製が開始され、DNAに沿って複数の複製フォークが形成され、細胞周期が重なり合います。[ 31 ]

急速に増殖する大腸菌における複製フォークの数は、通常2n（n = 1、2、または3）である。これは、すべての複製起点から同時に複製が開始された場合にのみ発生し、同期複製と呼ばれる。しかし、培養液中のすべての細胞が同期して複製するわけではない。この場合、細胞は2つの複製フォークの倍数を持たない。したがって、複製開始は非同期と呼ばれる。[ 32 ]しかし、非同期は、例えばdnaA [ 32 ]やDnaA開始因子関連タンパク質DiaAの変異によって引き起こされる可能性がある。[ 33 ]

大腸菌は二分裂によって増殖するが、細胞分裂によって生成される2つの一見同一の細胞は機能的に非対称であり、古い極細胞は老化した親として機能し、若返った子孫を繰り返し生産する。[ 34 ]ストレスレベルが上昇すると、古い大腸菌系統における損傷の蓄積がその不死閾値を超え、分裂を停止して死に至る可能性がある。[ 35 ]細胞の老化は一般的なプロセスであり、原核生物と真核生物の両方に影響を与える。[ 35 ]

遺伝的適応

大腸菌および関連細菌は、細菌接合または形質導入を介してDNAを伝達する能力を有しており、これにより遺伝物質を既存の集団に水平伝播させることができます。バクテリオファージと呼ばれる細菌ウイルスを用いる形質導入プロセス[ 36 ]において、志賀毒素をコードする遺伝子が赤痢菌から大腸菌に伝播し、志賀毒素産生性大腸菌株である大腸菌O157:H7が誕生しました。

多様性

大腸菌コロニー
基本培地上で増殖する大腸菌

大腸菌は、遺伝的多様性と表現型多様性の両方において非常に高い多様性を示す膨大な細菌集団を包含しています。大腸菌および関連細菌の多くの分離株のゲノム配列解析は、分類学上の再分類が望ましいことを示しています。しかし、主にその医学的重要性のために、再分類は行われていません[ 37 ]。大腸菌は依然として最も多様性に富む細菌種の一つであり、典型的な大腸菌ゲノムの遺伝子のうち、すべての株で共有されているのはわずか20%です[ 38 ] 。

実際、より建設的な観点から見ると、Shigella属（S. dysenteriae、S. flexneri、S. boydii、およびS. sonnei ）は大腸菌株として分類されるべきであり、これは偽装された分類群と呼ばれる現象です。[ 39 ]同様に、大腸菌の他の株（例えば、組み換えDNAの研究で一般的に使用されるK-12株）は十分に異なるため、再分類する価値があります。

UTI 患者から分離された大腸菌株内の顕著な表現型の多様性。

株とは、種内のサブグループであり、他の株と区別する独自の特徴を持っています。これらの違いは、多くの場合、分子レベルでのみ検出可能ですが、細菌の生理機能やライフサイクルに変化をもたらす可能性があります。たとえば、株は病原性、独自の炭素源を使用する能力、特定の生態学的地位を占める能力、または抗菌剤に耐性する能力を獲得する場合があります。大腸菌の異なる株は宿主特異的であることが多く、環境サンプルの糞便汚染の発生源を特定することができます。[ 13 ] [ 14 ]たとえば、水サンプルに存在する大腸菌の株を知っていれば、研究者は汚染が人間、他の哺乳類、または鳥類に由来するかどうかを推測することができます。

血清型

寒天上の大腸菌コロニー。
羊血液寒天培地上の大腸菌

大腸菌の一般的な分類体系は、進化上の近縁性に基づくものではなく、主要な表面抗原（O抗原：リポ多糖層の一部、H：フラジェリン、K抗原：莢膜）に基づく血清型によるものである（例：O157:H7）。[ 40 ]しかし、血清群、すなわちO抗原のみを挙げるのが一般的である。現在、約190の血清群が知られている。[ 41 ]研究室で一般的に用いられる非病原性株はO抗原を欠いているため、血清型分類ができない。

ゲノム可塑性と進化

すべての生命体と同様に、大腸菌 の新しい株は、突然変異、遺伝子複製、水平遺伝子伝達という自然な生物学的プロセスを通じて進化します。特に、実験室株 MG1655のゲノムの 18% は、サルモネラからの分岐以降に水平獲得されたものです。[ 42 ]大腸菌K-12株と大腸菌B 株は、実験目的で最も頻繁に使用される品種です。一部の株は、宿主動物に有害な形質を発達させます。これらの毒性の強い株は、通常、健康な成人では自然に治ることが多い下痢を引き起こしますが、発展途上国の子供にとっては致命的となることがよくあります。[ 43 ] O157:H7などのより毒性の強い株は、高齢者、幼児、または免疫不全者に重篤な病気や死亡を引き起こします。[ 43 ] [ 44 ]

大腸菌属とサルモネラ属は約1億200万年前（信頼区間：5700万～1億7600万年前）に分岐したが、これは宿主の分岐（単弓類を参照）とは無関係である。前者は哺乳類に、後者は鳥類と爬虫類に見られる。[ 45 ]その後、大腸菌の祖先が5種（E. albertii、E. coli、E. fergusonii、E. hermannii、E. vulneris）に分岐した。最後の大腸菌の祖先は2000万年から3000万年前に分岐した。[ 46 ]

1988年にリチャード・レンスキーが開始した大腸菌を用いた 長期進化実験により、実験室で65,000世代以上に及ぶゲノム進化を直接観察することが可能になった。[ 47 ]例えば、大腸菌は通常、クエン酸を炭素源として好気的に増殖する能力を持っていない。この能力は、大腸菌をサルモネラ菌などの近縁細菌と区別するための診断基準として用いられる。この実験では、大腸菌のある集団が予期せず好気的にクエン酸を代謝する能力を進化させた。これは微生物の種分化の​​特徴を示す大きな進化的変化である。

大腸菌コロニーの走査型電子顕微鏡写真

微生物界では、動物界で見られるのと同様の捕食関係が成立する。例えば、大腸菌はミクソコッカス・ザンサスなどの複数の汎用捕食者の獲物となっていることが分かっている。この捕食者と被食者の関係において、両種の並行進化はゲノムおよび表現型の改変を通じて観察され、大腸菌の場合、ムコイド産生（細胞外アルギン酸の過剰産生）やOmpT遺伝子の抑制など、毒性に関わる2つの側面で改変が起こり、将来の世代では一方の種のより優れた適応が、もう一方の種の進化によって打ち消されるという、赤の女王仮説によって実証された共進化モデルに従うことになる。[ 48 ]

ネオタイプ株

大腸菌は属（エシェリキア）の基準種であり、エシェリキアは腸内細菌科の基準属である。腸内細菌科の科名は、Enterobacter + "i"（原文ママ）+ " aceae " ではなく、enterobacterium + "aceae" （enterobacteriumは属名ではなく、腸内細菌の別名）に由来する。[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

エシェリヒが記載した元の株は失われたと考えられているため、新しい基準株（ネオタイプ）が代表として選ばれました。ネオタイプ株はU5/41 T [ 52 ]で、 [ 53 ]寄託名DSM 30083、[ 53 ] ATCC 11775、[ 54 ] NCTC 9001 [ 55 ]としても知られ、鶏に病原性があり、O1:K1:H7血清型を持っています。[ 56 ]しかし、ほとんどの研究では、O157:H7 、K-12 MG1655、またはK-12 W3110のいずれかが代表的な大腸菌として使用されていました。基準株のゲノムは最近（2013年）になってようやく配列決定されました。[ 52 ]

大腸菌株の系統発生

この種に属する多くの株が分離され、その特徴が明らかにされている。血清型（上記参照）に加えて、系統発生、すなわち推定される進化史に基づいて分類することができる。以下に示すように、2014年時点では6つのグループに分類されている。[ 57 ] [ 58 ]特に全ゲノム配列を用いることで、高度に裏付けられた系統発生が得られる。[ 52 ]系統群構造は新しい手法や配列にも堅牢であり、新しいグループが追加されることもあり、2023年時点では8つまたは14つのグループが存在する。[ 59 ] [ 60 ]

系統学的距離（「近縁性」）と病態との関連性は小さい[ 52 ]。例えば、 O157 :H7血清型株はクレード（「排他的グループ」）（下記グループE）を形成し、すべて腸管出血性菌株（EHEC）であるが、すべてのEHEC株が密接に関連しているわけではない。実際、4つの異なる赤痢菌種が大腸菌株の中に包含されている（前述参照）。一方、E. albertiiとE. fergusoniiはこのグループの外にある。実際、基準株を含む系統ゲノム研究では、すべての赤痢菌種が大腸菌の単一の亜種に分類されている。 [ 52 ]一般的に研究に用いられる大腸菌株はすべてA群に属し、主にクリフトンのK-12株（λ + F + ;O16）に由来し、程度は低いがデレルの「バチルス・コリ」株（B株;O7）にも由来している。

系統発生と一致するように分類を改訂する提案が複数ある。[ 52 ]しかし、これらの提案はすべて、 Shigellaが依然として医学で広く使用されている名前であるという事実に直面し、改名によって生じる可能性のある混乱を減らす方法を見つける必要がある。[ 61 ]

サルモネラ・エンテリカ

E. アルベルティ

E. ファーガソニイ

グループB2

大腸菌SE15（O150:H5。常在菌）

大腸菌E2348/69（O127:H6。腸管病原性）

大腸菌ED1a O81（片利共生菌）

大腸菌CFT083 (O6:K2:H1.UPEC)

大腸菌APEC O1 (O1:K12:H7.APEC)

大腸菌UTI89 O18:K1:H7。 UPEC)

大腸菌S88 （O45:K1。細胞外病原性）

グループD

大腸菌UMN026（O17:K52:H18。細胞外病原性）

大腸菌（O19:H34。細胞外病原性）

大腸菌（O7:K1. 細胞外病原性）

グループE

大腸菌EDL933（O157:H7 EHEC）

大腸菌サカイ（O157:H7 EHEC）

大腸菌EC4115（O157:H7 EHEC）

大腸菌TW14359 (O157:H7 EHEC)

赤痢菌
グループB1

大腸菌E24377A（O139:H28。腸管毒素原性）

大腸菌E110019

大腸菌11368（O26:H11. EHEC）

大腸菌11128（O111:H-. EHEC）

大腸菌IAI1 O8（片利共生菌）

大腸菌53638（EIEC）

大腸菌SE11（O152:H28。常在菌）

大腸菌B7A

大腸菌12009（O103:H2. EHEC）

大腸菌GOS1（O104:H4 EAHEC）ドイツにおける2011年の発生

大腸菌E22

大腸菌オスロO103

大腸菌55989（O128:H2。腸管侵襲性）

グループA

大腸菌HS (O9:H4. 常在菌)

大腸菌ATCC8739 (O146。1950年代にファージ研究で使用されたクルックの大腸菌)

K-12系統の派生株

大腸菌K-12 W3110（O16. λ − F −「野生型」分子生物学株）

大腸菌K-12 DH10b（O16.高電気感受性分子生物学株）

大腸菌K-12 DH1 （O16.高化学コンピテンシー分子生物学株）

大腸菌K-12 MG1655（O16. λ − F −「野生型」分子生物学株）

大腸菌BW2952（O16.分子生物学コンピテント株）

大腸菌101-1（O? H?. EAEC）

B株誘導体

大腸菌B REL606（O7.高コンピテンシー分子生物学株）

大腸菌BL21-DE3（O7. pETシステム用T7ポリメラーゼを用いた分子生物学発現株）

ゲノミクス

初期の電子顕微鏡による大腸菌の画像

大腸菌ゲノム（実験室株K-12由来MG1655）の完全なDNA配列が初めて1997年に公開されました。これは460万塩基対の長さの環状DNA分子で、4288個の注釈付きタンパク質コード遺伝子（2584個のオペロンに編成）、7個のリボソームRNA（rRNA）オペロン、および86個の転移RNA（tRNA）遺伝子を含んでいます。約40年にわたって集中的な遺伝子解析の対象となってきたにもかかわらず、これらの遺伝子の多くはこれまで知られていませんでした。コード密度は非常に高く、遺伝子間の平均距離はわずか118塩基対であることがわかりました。ゲノムには、かなりの数の転移遺伝要素、反復要素、潜在性プロファージ、およびバクテリオファージの残骸が含まれていることが観察されました。[ 62 ]ほとんどの遺伝子は1つのコピーしかありません。[ 63 ]

大腸菌と赤痢菌の完全なゲノム配列は300以上が知られています。大腸菌の基準株のゲノム配列は2014年より前にこのコレクションに追加されました。[ 52 ]これらの配列を比較すると、驚くべき多様性が示されています。各ゲノムのうち、すべての分離株に存在する配列を表すのはわずか20%程度で、約80%は分離株間で異なります。[ 38 ]各ゲノムには4,000～5,500個の遺伝子が含まれていますが、配列決定されたすべての大腸菌株間に存在する異なる遺伝子の総数（パンゲノム）は16,000個を超えます。この非常に多様な構成遺伝子は、大腸菌パンゲノムの3分の2が他の種に由来し、水平遺伝子伝播のプロセスによって到達したことを意味すると解釈されています。[ 64 ]

遺伝子命名法

大腸菌の遺伝子は通常、Demerec et al. [ 65 ]が提唱する統一命名法に従って命名される。遺伝子名は、機能（既知の場合）または変異表現型に由来する 3 文字の頭字語であり、イタリック体で表記される。複数の遺伝子が同じ頭字語を持つ場合、異なる遺伝子は頭字語の後に大文字を付けて示し、これもイタリック体で表記される。たとえば、recAは、相同組み換えにおける役割にちなんで命名され、文字 A が付けられる。機能的に関連する遺伝子は、 recB、recC、recDなどと命名される。タンパク質は、大文字の頭字語で命名され、たとえばRecA、RecBなどである。大腸菌株 K-12 亜種MG1655の配列が決定された後、既知または予測されるすべてのタンパク質コード遺伝子は、ゲノム上の順序に従って（ほぼ）番号が付けられ、b2819（= recD）のようにb番号で略記されました。「b」の名称は、ゲノム配列決定を主導したFred B. Lattnerにちなんで付けられました。 [ 62 ]別の番号体系は、日本で配列決定された別の大腸菌K-12亜株であるW3110の配列で導入されました。この亜株はJW...（Japanese W 3110）で始まる番号が使用され、例えばJW2787（= recD）が使用されています。[ 66 ] したがって、recD = b2819 = JW2787となります。ただし、ほとんどのデータベースは独自の番号体系を採用しており、例えばEcoGeneデータベース[ 67 ]ではrecD にEG10826が使用されています。最後に、ECK番号は大腸菌K-12のMG1655株の対立遺伝子に特に使用されます。 [ 67 ]遺伝子とその同義語の完全なリストは、EcoGeneやUniprotなどのデータベースから入手できます。

プロテオミクス

プロテオーム

大腸菌のゲノム配列からは4288個のタンパク質コード遺伝子が予測されるが、そのうち38%は当初機能が特定されていなかった。配列が決定されている他の5種の微生物との比較から、普遍的な遺伝子ファミリーと狭い範囲に分布する遺伝子ファミリーが明らかになった。また、大腸菌内にも類似の遺伝子ファミリーが多数存在することが明らかになった。最大のパラログタンパク質ファミリーには、80個のABCトランスポーターが含まれる。ゲノム全体は、複製の局所的な方向に関して驚くほど体系化されており、グアニン、オリゴヌクレオチドは複製と組換えに関係している可能性があり、ほとんどの遺伝子はそのような方向を向いている。ゲノムには、挿入配列（IS）エレメント、ファージレムナント、その他多くの異常な構成のパッチが含まれており、水平伝播によるゲノム可塑性を示唆している。[ 62 ]

大腸菌のプロテオームについては、いくつかの研究で実験的に調査されています。2006年までに、予測されたタンパク質（オープンリーディングフレーム、ORF）のうち1,627個（38%）が実験的に同定されました。[ 68 ] Mateusら（2020年）は、少なくとも2つのペプチドを持つ2,586個のタンパク質を検出しました（全タンパク質の60%）。[ 69 ]

翻訳後修飾（PTM）

細菌タンパク質は真核生物タンパク質に比べて翻訳後修飾（PTM）を受ける割合がはるかに少ないようですが、大腸菌では相当数のタンパク質が修飾されています。例えば、Potelら（2018）は227のリン酸化タンパク質を発見し、そのうち173はヒスチジンがリン酸化されていました。リン酸化アミノ酸の大部分はセリン（1,220部位）で、ヒスチジンはわずか246部位、スレオニンは501部位、チロシンは162部位でした。[ 70 ]

インタラクトーム

大腸菌のインタラクトームは、アフィニティー精製および質量分析(AP/MS) と、そのタンパク質間の二成分相互作用の分析によって 研究されてきました。

タンパク質複合体。2006年の研究では、K-12株の培養物から4,339個のタンパク質を精製し、2,667個のタンパク質の相互作用パートナーを発見したが、その多くは当時機能が不明であった。[ 71 ] 2009年の研究では、同じ大腸菌株のタンパク質間で5,993個の相互作用が発見されたが、これらのデータは2006年の発表のデータとほとんど重複していない。[ 72 ]

バイナリ相互作用。Rajagopalaら（2014）は、大腸菌のほとんどのタンパク質を用いて系統的な酵母ツーハイブリッドスクリーニングを実施し、合計2,234のタンパク質間相互作用を発見しました。[ 73 ]この研究では、遺伝的相互作用とタンパク質構造も統合し、227のタンパク質複合体内の458の相互作用をマッピングしました。

正常な微生物叢

大腸菌は、温血動物の消化管に生息する、通称大腸菌群と呼ばれる細菌群に属します。[ 49 ]大腸菌は通常、生後40時間以内に食物や水、あるいは乳児を触る人から乳児の消化管に定着します。腸内では、大腸の粘液に付着します。これはヒトの消化管における主要な通性嫌気性菌です。[ 74 ]（通性嫌気性菌は、酸素の有無にかかわらず増殖できる生物です。）これらの細菌は、毒性因子をコードする遺伝子要素を獲得しない限り、良性の常在菌のままです。[ 75 ]

治療目的の使用

大腸菌は、低コストで実験室環境で迅速に培養・改変できるため、治療薬に使用される組換えタンパク質の生産によく利用される発現プラットフォームです。他の発現プラットフォームと比較して大腸菌を使用する利点の一つは、大腸菌が本来多くのタンパク質をペリプラズムに輸送しないため、クロスコンタミネーションなしに目的のタンパク質を回収しやすいことです。[ 76 ]大腸菌K-12株とその派生株（DH1、DH5α、MG1655、RV308、W3110）は、バイオテクノロジー業界で最も広く使用されている株です。[ 77 ]非病原性大腸菌Nissle 1917株（EcN）、（Mutaflor）および大腸菌O83:K24:H31（Colinfant）[ 78 ] [ 79 ] ）は、主に炎症性腸疾患を含む様々な胃腸疾患の治療のためのプロバイオティクス剤として医療で使用されています。[ 80 ]炎症性腸疾患[ 81 ] EcN株は、ミクロシンタンパク質の産生やシデロフォアの産生を介して、サルモネラ菌やその他の大腸菌腸管病原体を含む日和見病原体の増殖を阻害する可能性があると考えられています。[ 82 ]

病気における役割

大腸菌
臨床データ
ライセンスデータ
ATCコード

大腸菌株のほとんどは病気を引き起こさず、腸内に自然に生息しているが[ 83 ]、毒性の強い株は胃腸炎、尿路感染症、新生児髄膜炎、出血性大腸炎、クローン病を引き起こす可能性がある。[ 84 ]一般的な兆候と症状には、激しい腹部のけいれん、下痢、出血性大腸炎、嘔吐、時には発熱などがある。より稀なケースでは、毒性の強い株が、溶血性尿毒症症候群、腹膜炎、乳腺炎、敗血症、グラム陰性肺炎に進行することなく、腸壊死（組織死）や穿孔を引き起こすこともある。非常に幼い子供は溶血性尿毒症症候群などの重篤な病気にかかりやすい。しかし、あらゆる年齢の健康な人は、大腸菌に感染することで深刻な結果を招くリスクがあります。[ 74 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]

O157:H7などの一部の大腸菌株は、志賀毒素を産生します。志賀毒素は腸の標的細胞に炎症反応を引き起こし、病変を残して、志賀毒素産生大腸菌（STEC）感染症の症状である血性下痢を引き起こします。この毒素は、さらに赤血球の早期破壊を引き起こし、それが体の濾過システムである腎臓を詰まらせ、まれに（通常は小児や高齢者）溶血性尿毒症症候群（HUS）を引き起こし、腎不全や死に至ることもあります。溶血性尿毒症症候群の兆候には、排尿回数の減少、無気力、頬や下まぶたの内側の蒼白などがあります。HUS患者の25%では神経系の合併症が起こり、それが脳卒中を引き起こします。さらに、この負担は体液の蓄積（腎臓の機能不全による）を引き起こし、肺、脚、腕の周囲に浮腫を引き起こします。特に肺の周囲における体液の蓄積の増加は心臓の機能を阻害し、血圧の上昇を引き起こします。[ 88 ] [ 86 ] [ 87 ]

尿路病原性大腸菌（UPEC）は、尿路感染症の主な原因の一つです。[ 89 ]腸内常在細菌叢の一部であり、様々な経路で感染します。特に女性の場合、排便後の拭き方（後ろから前へ）によって尿路生殖器が糞便で汚染される可能性があります。また、肛門性交によってこの細菌が男性の尿道に侵入する可能性があり、男性が肛門性交から膣性交に切り替える際にも、UPECが女性の尿路生殖器系に侵入する可能性があります。

腸管毒素原性大腸菌（ETEC）は旅行者下痢症の最も一般的な原因であり、発展途上国では毎年世界中で8億4000万人もの症例が発生しています。この細菌は、汚染された食品や飲料水を介して感染し、腸壁に付着して2種類のエンテロトキシンのいずれかを分泌し、水様性下痢を引き起こします。感染率と重症度は5歳未満の乳幼児で高く、年間38万人もの死亡者を出しています。[ 90 ]

2011年5月、ドイツでO104:H4という大腸菌株が原因の細菌性アウトブレイクが発生した。大腸菌の特定の株は食中毒の主な原因となる。このアウトブレイクは、ドイツで数人が腸管出血性大腸菌（EHEC）に感染し、緊急治療を要する医療緊急事態である溶血性尿毒症症候群（HUS）を発症したことから始まった。このアウトブレイクは北米地域を含む15カ国に広がった[ 91 ] 。 2011年6月30日、ドイツ連邦リスク評価研究所（BfR 、ドイツ連邦食糧農業消費者保護省傘下の連邦機関）は、エジプト産のフェヌグリークの種子がEHECアウトブレイクの原因である可能性が高いと発表した[ 92 ] 。

いくつかの研究では、代謝疾患であるフェニルケトン尿症の患者の腸内細菌叢には大腸菌が存在しないことが示されています。これらの正常細菌の不在は、細胞や骨の代謝など、ヒトの多くの生理学的役割に関与する重要なビタミンであるビタミンB2 （リボフラビン）とK2 （メナキノン）の産生を阻害し、この疾患の一因となると考えられています。[ 93 ]

カルバペネム耐性大腸菌（カルバペネマーゼ産生大腸菌）は、カルバペネム系抗生物質に耐性を示す。カルバペネム系抗生物質は、このような感染症に対する最後の手段と考えられている。これらの大腸菌は、薬剤分子を不活性化するカルバペネマーゼと呼ばれる酵素を産生するため、耐性となる。 [ 94 ]

潜伏期間

STEC菌を摂取してから体調不良を感じるまでの期間は「潜伏期」と呼ばれます。潜伏期は通常、曝露後3～4日ですが、最短1日、最長10日となる場合もあります。症状は、軽度の腹痛や非血性下痢から始まり、数日かけて徐々に悪化することがよくあります。HUS（肝硬変）を発症する場合、最初の症状が現れてから平均7日後、つまり下痢が改善しつつある時期に発症します。[ 95 ]

診断

感染性下痢症の診断と抗菌薬耐性の特定は、便培養とそれに続く抗生物質感受性試験によって行われます。消化管病原体の培養には、最短で2日、最長で数週間かかります。便培養の感度（真陽性）と特異度（真陰性）は病原体によって異なりますが、多くのヒト病原体は培養できません。培養陽性検体の場合、抗菌薬耐性試験の実施にはさらに12～24時間かかります。

現在のPOC（ポイントオブケア）分子診断検査は、培養および感受性試験よりもはるかに迅速に、大腸菌および同定された菌株における抗菌薬耐性を特定できます。マイクロアレイベースのプラットフォームは、特定の病原性大腸菌株および大腸菌特異的AMR遺伝子を2時間以内に高い感度と特異性で特定できますが、検査パネル（すなわち、病原菌全体と抗菌薬耐性遺伝子）のサイズには限界があります。培養および現在利用可能なあらゆる分子診断技術の様々な限界を克服するために、より新しいメタゲノミクスベースの感染症診断プラットフォームが現在開発されています。

処理

治療の中心は、脱水の評価と水分および電解質の補給です。流行地域の成人および旅行者下痢症では、抗生物質の投与により、病気の経過と毒素原性大腸菌（ETEC）の排泄期間が短縮されることが示されていますが、一般的に使用されている抗生物質に対する耐性率は増加しており、一般的には推奨されていません。[ 96 ]使用する抗生物質は、特定の地理的地域の感受性パターンによって異なります。現在、選択される抗生物質はフルオロキノロンまたはアジスロマイシンですが、リファキシミンの役割が新たに浮上しています。半合成リファマイシン誘導体であるリファキシミンは、非侵襲性旅行者下痢症の成人の管理に効果的で忍容性の良好な抗菌薬です。下痢期間の短縮において、リファキシミンはプラセボよりも有意に効果が高く、シプロフロキサシンと同等の効果がありました。リファキシミンは大腸菌が主因の旅行者下痢症患者には有効であるが、炎症性または侵襲性の腸管病原体に感染した患者には効果がないと思われる。[ 97 ]

防止

ETECは、ほとんどのワクチン開発努​​力が焦点を当てている大腸菌のタイプです。ETECのLTおよび主要なCFに対する抗体は、LTを産生しETECを発現する相同CFに対する防御を提供します。毒素抗原と全細胞からなる経口不活化ワクチン、すなわち認可された組み換えコレラBサブユニット（rCTB）-WCコレラワクチンであるDukoralが開発されました。現在、ETECに対する認可ワクチンはありませんが、いくつかがさまざまな開発段階にあります。[ 98 ]さまざまな試験で、rCTB-WCコレラワクチンは高い（85～100％）短期防御をもたらしました。rCTBと主要なCFを発現するホルマリン不活化大腸菌からなる経口ETECワクチン候補は、臨床試験で安全で免疫原性があり、アメリカ人旅行者の重度の下痢に対して有効であることが示されているが、エジプトの幼児のETEC下痢には有効ではないことが示されている。主要なCFを過剰発現する組み換え大腸菌株と、よりLTに似たハイブリッドトキソイドであるLCTBAから構成される改良ETECワクチンが臨床試験中です。 [ 99 ] [ 100 ]

大腸菌感染の予防方法としては、手洗い、衛生状態の改善、飲料水の改善などが実証されています。感染は食品や水道水の糞便汚染によって起こるためです。さらに、肉を十分に加熱調理すること、ジュースや牛乳などの生の未殺菌飲料の摂取を避けることも、大腸菌感染を予防する上で実証されている方法です。最後に、調理器具や作業場の交差汚染は、食品を調理する際には避けるべきです。[ 101 ]

生命科学研究におけるモデル生物

大腸菌、2021年、David S. Goodsellによるイラスト、RCSBタンパク質データバンク。この絵は大腸菌細胞の断面を示しています。グラム陰性細菌の特徴である二重膜細胞壁は緑色で示され、表面から多数のリポ多糖鎖が伸び、膜間は架橋ペプチドグリカン鎖のネットワークで結ばれています。細胞のゲノムは、黄色で示した大まかな「核様体」を形成し、黄褐色とオレンジ色で示した多数のDNA結合タンパク質と相互作用します。リボソーム（赤紫色）などの大きな可溶性分子は、主に核様体の周囲の空間を占めています。

大腸菌は、その長い実験室培養の歴史と操作の容易さから、現代​​の生物工学および産業微生物学において重要な役割を果たしている。[ 102 ]スタンレー・ノーマン・コーエンとハーバート・ボイヤーによる大腸菌に関する研究は、プラスミドと制限酵素を用いて組み換えDNAを作成し、バイオテクノロジーの基礎となった。[ 103 ]

大腸菌は異種タンパク質の生産において非常に汎用性の高い宿主であり[ 104 ]、大腸菌での組換えタンパク質の生産を可能にする様々なタンパク質発現系が開発されている。研究者は、高レベルのタンパク質発現を可能にするプラスミドを用いて微生物に遺伝子を導入することができ、そのようなタンパク質は工業的な発酵プロセスで大量生産される可能性がある。組換えDNA技術の最初の有用な応用の一つは、大腸菌を用いてヒトインスリンを生産することであった[ 105 ]。

これまで大腸菌で折り畳まれた状態で発現させることが困難あるいは不可能と考えられていた多くのタンパク質が、大腸菌で発現することに成功している。例えば、複数のジスルフィド結合を持つタンパク質は、ジスルフィド結合を形成できるほど十分に酸化された変異体の細胞質周辺腔または細胞質で生成される可能性がある[ 106 ]。一方、安定性や機能のためにグリコシル化などの翻訳後修飾を必要とするタンパク質は、大腸菌に組み込んだカンピロバクター・ジェジュニのN結合型グリコシル化システムを用いて発現されている[ 107 ]。[ 108 ] 。 [ 109 ]

改変された大腸菌細胞は、ワクチン開発、バイオレメディエーション、バイオ燃料の製造、[ 110 ]照明、固定化酵素の製造に使用されている。[ 104 ] [ 111 ]

K-12株は、アルカリホスファターゼ（ALP）を過剰発現する大腸菌の変異体である。[ 112 ]この変異は、酵素を恒常的にコードする遺伝子の欠陥によって生じる。阻害なしに産物を生成する遺伝子は、恒常活性を有すると言われる。この特定の変異体は、前述の酵素の単離・精製に用いられる。[ 112 ]

大腸菌の OP50 株は、線虫の培養の維持に使用されます。

JM109株は、recAとendAを欠損した大腸菌の変異体です。細胞が稔性因子エピソームを有する場合、この株は青白スクリーニングに利用できます。[ 113 ] recAの欠損は目的DNAの不要な制限酵素切断の可能性を低減し、endAの欠損はプラスミドDNAの分解を阻害します。そのため、JM109はクローニングおよび発現系に有用です。

モデル生物

大腸菌に感染するT4ファージを示すヘリウムイオン顕微鏡画像。付着したファージの一部は尾部が収縮しており、宿主にDNAを注入したことを示している。細菌細胞の幅は約0.5μmである。[ 114 ] 

大腸菌は微生物学研究においてモデル生物として頻繁に用いられている。培養株（例えば、大腸菌K12）は実験室環境によく適応しており、野生型株とは異なり、腸内で増殖する能力を失っている。多くの実験室株はバイオフィルムを形成する能力を失っている。[ 115 ] [ 116 ]これらの特性は、野生型株を抗体やその他の化学攻撃から保護するが、多大なエネルギーと物質資源の消費を必要とする。大腸菌は、光触媒を含む新しい水処理および殺菌方法の研究において、代表的な微生物としてしばしば用いられる。標準的な平板培養法、連続希釈法、寒天ゲルプレート上での培養によって、既知量の処理水中の生菌濃度またはCFU（コロニー形成単位）を評価することができ、材料の性能を比較評価することができる。[ 117 ]

1946年、ジョシュア・レーダーバーグとエドワード・テイタムは、大腸菌をモデル細菌として用いて、細菌接合と呼ばれる現象を初めて記述しました。 [ 118 ]そして、それは今でも接合を研究するための主要なモデルとなっています。[ 119 ]大腸菌は、ファージ遺伝学を理解するための最初の実験に不可欠な要素であり、[ 120 ]シーモア・ベンザーなどの初期の研究者は、大腸菌とT4ファージを使用して遺伝子構造の地形を理解しました。[ 121 ]ベンザーの研究以前は、遺伝子が線状構造であるか、分岐パターンを持っているかはわかっていませんでした。[ 122 ]

大腸菌はゲノム配列が解読された最初の生物の一つであり、大腸菌K12の完全なゲノムは1997年にサイエンス誌に発表されました。[ 62 ]

MDS42

2002年から2010年にかけて、ハンガリー科学アカデミーのチームがMDS42と呼ばれる大腸菌株を作成しました。これは現在、ウィスコンシン州マディソンのスカラベ・ジェノミクス社によって「クリーンゲノム大腸菌」という名前で販売されています。[ 123 ]この株では、分子生物学の効率を高めるために親株（大腸菌K-12 MG1655）のゲノムの15％が除去され、IS要素、疑似遺伝子、ファージが除去され、トランスポゾンによって不活性化されることが多いプラスミドにエンコードされた毒性遺伝子の維持が改善されました。[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ]生化学と複製機構には変更がありませんでした。

ナノテクノロジーと景観生態学の可能な組み合わせを評価することによって、ナノスケールの詳細を備えた複雑な生息地景観を生成することができる。[ 127 ]このような合成生態系では、島嶼生物地理学における適応の空間生物物理学をオンチップで研究するために、大腸菌を用いた進化実験が行われてきた。

他の研究では、非病原性大腸菌がモデル微生物として使用され、地球上での模擬微小重力が大腸菌に及ぼす影響を理解するための研究が行われた。[ 128 ] [ 129 ]

生物学的コンピューティングにおける用途

1961年以来、科学者たちは計算タスクに遺伝子回路を用いるというアイデアを提唱してきました。生物学者と計算科学者の協力により、大腸菌の代謝を基盤としたデジタル論理ゲートの設計が可能になりました。Lacオペロンは2段階のプロセスであるため、細菌における遺伝子制御は計算機能の実現に利用されます。このプロセスは、DNAからメッセンジャーRNAへの転写段階で制御されます。[ 130 ]

ハミルトン経路問題などの複雑な数学の問題を大腸菌に解かせるためのプログラムを開発する研究が行われている。[ 131 ]

酵母細胞内で大腸菌のタンパク質生産を制御するコンピュータが開発されました。[ 132 ]また、細菌をLCDスクリーンとして動作させる方法も開発されました。[ 133 ] [ 134 ]

2017年7月、Nature誌に掲載された大腸菌を用いた別の実験では、生きた細胞を計算タスクや情報の保存に使用できる可能性が示されました。 [ 135 ]アリゾナ州立大学バイオデザイン研究所とハーバード大学ワイス生物学的にインスパイアードな工学研究所の協力者で構成されたチームは、大腸菌の中に12の入力に応答する生物学的コンピューターを開発しました。チームはこのコンピューターがリボ核酸で構成されていることから、「リボコンピューター」と名付けました。[ 136 ] [ 137 ]一方、ハーバード大学の研究者たちは、生きた大腸菌細胞のDNAに画像や動画をアーカイブすることに成功し、細菌に情報を保存できることを調査しました。[ 138 ] [ 139 ] 2021年、生物物理学者サングラム・バグ率いるチームは、細胞間の分散コンピューティングの原理を探るため、大腸菌を使って2×2の迷路問題を解く研究を行いました。[ 140 ] [ 141 ]

歴史

1885年、ドイツ系オーストリア人の小児科医テオドール・エシェリヒは、健康な人の糞便中にこの微生物を発見しました。彼は、この微生物が大腸に生息することから、大腸菌（Bacterium coli commune）と名付けました。初期の原核生物の分類では、形状と運動性に基づいて、これらの微生物はいくつかの属に分類されていました（当時は、エルンスト・ヘッケルによるモネラ界への細菌の分類が既に確立されていました）。[ 100 ] [ 142 ] [ 143 ]

大腸菌は、以前のタイプ種（「三包菌」）が失われていることが明らかになったとき、現在は無効となっているバクテリア属のタイプ種でした。 [ 144 ]バクテリアの改訂後、 1895年にミグラによってバチルス・コリに再分類され[ 145 ] 、後にアルド・カステラーニとアルバート・ジョン・チャーマーズによって、元の発見者にちなんで名付けられた新設属エシェリキアに再分類されました。[ 146 ]

1996年、スコットランドのウィショーで大腸菌による食中毒が発生し、21人が死亡した。[ 147 ] [ 148 ]この死者数は2011年にドイツで始まった有機フェヌグリークの芽に関連した大腸菌O104:H4の流行で53人が死亡し、上回った。

2024年、アメリカ全土で大腸菌による食中毒が発生し、アメリカ産の有機ニンジンが原因で1人が死亡、数十人が罹患した。[ 149 ]

用途

大腸菌は、遺伝子実験や遺伝子プロセスのためのベクターとしての利用以外にも、いくつかの実用的な用途があります。例えば、大腸菌は合成プロパンや組換えヒト成長ホルモンの生成に利用できます。[ 150 ] [ 151 ]

参照

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