脂肪肝疾患

脂肪肝
その他の名前脂肪肝
代謝機能障害関連脂肪肝疾患における脂肪肝（大小胞性脂肪肝）を示す顕微鏡写真。トリクローム染色。
専門消化器内科
症状なし、疲労感、腹部の右上の痛み[ 1 ] [ 2 ]
合併症肝硬変、肝癌、食道静脈瘤[ 1 ] [ 3 ]
種類代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）、アルコール性肝疾患（ALD）[ 1 ]
原因アルコール、糖尿病、肥満[ 3 ] [ 1 ]
診断方法血液検査、医療画像、肝生検による病歴に基づく[ 1 ]
鑑別診断ウイルス性肝炎、ウィルソン病、原発性硬化性胆管炎[ 3 ]
処理アルコールを避ける、体重を減らす[ 3 ] [ 1 ]
予後早期治療すれば良い[ 3 ]
頻度NAFLD: 30% (欧米諸国) [ 2 ] ALD: 重度の飲酒者の90%超[ 4 ]

脂肪肝疾患（FLD ）は、脂肪肝や脂肪性肝疾患（SLD ）とも呼ばれ、肝臓に過剰な脂肪が蓄積する病気です。[ 1 ]多くの場合、症状はほとんどないか全くありません。[ 1 ] [ 2 ]時々、腹部の右上部に疲労感や痛みを感じることがあります。[ 1 ]合併症には、肝硬変、肝臓がん、食道静脈瘤などがあります。[ 1 ] [ 3 ]

脂肪肝疾患の主なサブタイプは、代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）とアルコール性肝疾患（ALD）であり、「代謝およびアルコール関連肝疾患」（metALD）のカテゴリーは、これら2つの疾患の重複を表します。[ 5 ]

2023年6月まで、MASLDとその進行した形態である代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）は、それぞれ非アルコール性脂肪性肝疾患（NALFD）、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）と呼ばれていました。[ 6 ] 。この用語の変更は、3つの大規模な汎国家肝臓学会（米国肝臓病学会、欧州肝臓学会、ラテンアメリカ肝臓学会）が主導した修正デルファイ法によって決定されました。 [ 5 ]

主なリスクとしては、アルコール、2型糖尿病、肥満が挙げられます。[ 1 ] [ 3 ]その他のリスク要因としては、グルココルチコイドなどの特定の薬剤やC型肝炎が挙げられます。[ 1 ] MASLD患者の中には単純性脂肪肝を発症する人もいれば、予後不良と関連する代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）を発症する人もいる理由は不明です。[ 1 ]診断は、血液検査、医療画像、場合によっては肝生検によって裏付けられた病歴に基づいて行われます。[ 1 ]

MASLDの治療は、一般的には食事の変更と運動による減量です。 [ 1 ]重症の患者では、肝移植が選択肢となる場合があります。[ 1 ]重度の飲酒者の90％以上が脂肪肝を発症し、約25％がより重度のアルコール性肝炎を発症します。[ 4 ] MASLDは、西洋諸国の人々の約30％、アジアの人々の10％に影響を与えます。[ 2 ] MASLDは、米国の子供の約10％に影響を与えます。[ 1 ]高齢者と男性に多く発生します。[ 3 ] [ 7 ]

分類

2023年まで、脂肪肝疾患は以下のように分類されていました。

2023年に新しい命名法が選ばれ、[ 5 ] [ 8 ]分類には以下が含まれます。

兆候と症状

多くの場合、症状は全くないか、あってもわずかです。[ 1 ]まれに、腹部の右上部に疲労感や痛みを感じることがあります。[ 1 ]

合併症

脂肪肝は肝線維症、肝硬変、または肝がんへと進行する可能性があります。[ 9 ] MASLD患者の10年生存率は約80%でした。線維症の進行率は、MASHでは7年に1人、MASLDでは14年に1人と推定されており、その速度は増加傾向にあります。[ 10 ] [ 11 ]これらの病態と代謝性疾患（2型糖尿病、メタボリックシンドローム）との間には強い関連性があります。これらの病態は非肥満者にも影響を及ぼす可能性があり、その場合、非肥満者の方がリスクが高くなります。[ 9 ]

肝硬変を伴うアルコール性FLD患者の10％未満が肝細胞癌を発症します。[ 12 ]肝細胞癌は成人で最も一般的な原発性肝癌ですが、肝硬変を伴わないMASH患者の最大45％が肝細胞癌を発症する可能性があります。[ 13 ]

この症状は脂肪代謝に影響を与える他の疾患とも関連している。[ 14 ]

原因

肝臓損傷のさまざまな段階

脂肪肝（FL）は、一般的にメタボリックシンドローム（糖尿病、高血圧、肥満、脂質異常症）と関連していますが、他にも多くの原因が考えられます。[ 15 ] [ 16 ]

アルコール
アルコール使用障害は、肝臓でのアルコール代謝中にアルデヒドなどの毒性代謝産物が生成されることで、脂肪肝の原因の一つとなります。この現象は、慢性的なアルコール使用障害で最もよく見られます。
代謝
無βリポタンパク血症、グリコーゲン貯蔵疾患、ウェーバー・クリスチャン病、 妊娠性急性脂肪肝、リポジストロフィー
栄養
肥満、栄養失調、完全静脈栄養、重度の体重減少、再栄養症候群、空腸回腸バイパス、胃バイパス、細菌過剰増殖を伴う空腸憩室症
薬物と毒素
アミオダロン、メトトレキサート、ジルチアゼム、期限切れのテトラサイクリン、高活性抗レトロウイルス療法、グルココルチコイド、タモキシフェン、[ 17 ]環境性肝毒性物質（例：リン、キノコ中毒）
他の
セリアック病[ 18 ] 、炎症性腸疾患、HIV、C型肝炎（特に遺伝子型3）、およびα1アンチトリプシン欠乏症[ 19 ]

病理学

ステロイド使用により見られる門脈周囲肝脂肪変性症の顕微鏡写真（トリクローム染色）

脂肪変性は、トリグリセリド（中性脂肪）の細胞質内蓄積を表す。初期には、肝細胞は核の周囲に小さな脂肪小胞（リポソーム）を呈する（微小小胞性脂肪変性）。この段階では、肝細胞は複数の脂肪滴で満たされ、中心に位置する核を置換しない。後期には、小胞のサイズが大きくなり、核が細胞の周縁部に押し出され、特徴的な印環状の外観を呈する（大小胞性脂肪変性）。これらの小胞は明瞭に輪郭が描かれ、組織処理中に脂肪が溶解するため、光学的に「空」の状態となる。大きな小胞は融合して脂肪嚢胞を形成することがあり、これは不可逆的な病変である。大小胞性脂肪変性は最も一般的な形態であり、典型的にはアルコール、糖尿病、肥満、およびコルチコステロイドと関連している。妊娠性急性脂肪肝およびライ症候群は、微小小胞性脂肪変性によって引き起こされる重篤な肝疾患の例である。[ 20 ]肝臓中の脂肪が重量の5～10％を超えると脂肪肝と診断されます。[ 14 ] [ 21 ] [ 22 ]

脂肪肝に至るメカニズム

脂肪酸代謝の欠陥はFLDの発症に関与しており、エネルギー消費とその燃焼の不均衡による脂質蓄積、またはインスリンに対する末梢抵抗性の結果である可能性があり、その結果脂肪組織から肝臓への脂肪酸の輸送が増加する。[ 14 ] [ 23 ]脂肪酸の酸化と合成に関与する酵素を制御する 受容体分子（PPAR-α、PPAR-γ、SREBP1）の障害または阻害が脂肪蓄積に寄与していると思われる。さらに、アルコール使用障害はミトコンドリアやその他の細胞構造を損傷し、細胞のエネルギー機構をさらに損なうことが知られている。一方、非アルコール性FLDは肝細胞内の未代謝エネルギーの過剰として始まる可能性がある。肝脂肪変性症は、根本原因が軽減または除去されれば可逆的であり、ある程度は非進行性であると考えられている。

炎症を起こした脂肪肝（脂肪肝炎）の顕微鏡写真

重度の脂肪肝は炎症を伴うことがあり、脂肪肝炎と呼ばれる状態です。アルコール性脂肪肝炎（ASH）または代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）への進行は、誘因の持続性または重症度に依存します。両疾患の病理学的病変は類似しています。しかし、炎症反応の程度は大きく異なり、必ずしも脂肪蓄積の程度と相関するわけではありません。脂肪肝（脂質の貯留）と脂肪肝炎の発症は、FLDの進行における連続的な段階を表している可能性があります。[ 24 ]

広範な炎症と高度の脂肪肝を伴う肝疾患は、しばしばより重篤な病態へと進行する。[ 25 ]この段階では、様々な程度の肝細胞の膨張と壊死がしばしば認められる。肝細胞死と炎症反応は、肝線維化において重要な役割を果たす肝星細胞の活性化につながる。線維化の程度は大きく異なる。洞周囲線維化は、特に成人において最も多く見られ、末端肝静脈周囲のゾーン3で優勢である。[ 26 ]

肝硬変への進行は、脂肪量や脂肪肝炎の程度、そしてその他の様々な感受性因子の影響を受ける可能性があります。アルコール性FLDでは、継続的なアルコール摂取に関連する肝硬変への移行は十分に文書化されていますが、非アルコール性FLDのプロセスはそれほど明確ではありません。

診断

CTで見られる肝脂肪変性症（脂肪肝疾患）
超音波検査では肝臓の拡散したエコー輝度の増加がみられる
診断フローチャート[ 16 ]
肝酵素の上昇
ウイルス性肝炎を除外するための血清学的検査
脂肪浸潤を示す画像検査
アルコール摂取
1日2杯未満‡1日2杯以上‡
非アルコール性脂肪性肝疾患の可能性が高いアルコール性肝疾患の可能性が高い
‡非アルコール性脂肪性肝疾患の基準：エタノール摂取量が女性で20g/日未満、男性で30g/日未満[ 27 ]

ほとんどの患者は無症状で、通常は肝機能検査の異常や、無関係の病状で認められる肝腫大により偶然発見されます。単純性脂肪肝患者の50％に肝酵素の上昇が認められます。[ 28 ] : 1794 血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）値は、非アルコール性変異体では通常アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）値よりも高く、アルコール性FLDではその逆です（AST:ALTが2:1以上）。簡単な血液検査で肝線維化の程度を評価することで、疾患の重症度を判定できる場合があります。[ 29 ]例えば、血液検査の結果から算出されるAST対血小板比指数（APRIスコア）やその他のいくつかのスコアは、肝線維化の程度を検出し、将来の肝癌の形成を予測することができます。[ 30 ]

評価プロセスでは、画像検査が行われることがよくあります。超音波検査では、エコー輝度が増加した「明るい」肝臓が明らかになります。ポケットサイズの超音波装置は、肝脂肪変性症の診断のためのポイントオブケアスクリーニングツールとして使用できる可能性があります。[ 31 ]医療画像診断は脂肪肝の診断に役立ちます。脂肪肝はコンピュータ断層撮影（CT）では脾臓よりも密度が低く、T1強調磁気共鳴画像（MRI）では脂肪が明るく表示されます。

肝生検による組織学的診断は、2018年現在、線維化と肝脂肪の進行を測る最も正確な指標である。[ 9 ]超音波、CT、MRIなどの従来の画像診断法では、脂肪が肝臓の容積の30%以上を占めていない限り、脂肪肝疾患を検出するのに十分な特異性がない。[ 32 ]

脂肪肝疾患患者の診断とモニタリングの両方において、より高度な画像技術が研究されており、その中には、肝線維化の蓄積によって増加する肝臓の硬度を測定するためのエラストグラフィー技術（超音波ベースの技術と磁気共鳴エラストグラフィーの両方を使用）が含まれています。 [ 33 ]また、いくつかの研究では、プロトン密度脂肪分率マッピング[ 34 ]や鉄補正T1（cT1）マッピング技術などの定量的MRI技術の使用も検討されています。[ 35 ]

処理

摂取カロリーを少なくとも30％、または1日あたり約750～1,000 kcal減らすと、脂肪肝が改善します。[ 9 ] MASLDまたはMASHの患者では、食事療法と運動を組み合わせた減量が病気の改善または治癒に効果があることが示されています。[ 9 ]より重篤な症例では、インスリン抵抗性や高脂血症を低下させる薬剤、肥満手術などの減量を誘発する薬剤、ビタミンEなどが肝機能の改善または治癒に効果があることが示されています。[ 9 ] [ 16 ]

肥満手術は、2017年現在、FLD単独の治療としては推奨されていないものの、肥満治療のためにこの手術を受けた人の90%以上でFLD、MASLD、MASH、進行性脂肪肝炎が改善したことが示されています。[ 9 ] [ 36 ]

長期にわたる完全静脈栄養による脂肪肝疾患の場合、コリンが症状を緩和することが示されている。[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]これはメチオニン回路の欠乏によるものと考えられる。[ 40 ]

疫学

NAFLDは、西洋諸国の人々の約30％、アジアの人々の10％に影響を与えています。[ 2 ] 米国では、割合は約35％で、約7％が重症のNASHです。[ 1 ] NAFLDは米国の子供の約10％に影響を与えています。[ 1 ] 最近、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MAFLD）という用語がNAFLDに代わるものとして提案されています。MAFLDは、組織学（生検）、医療画像または血液バイオマーカーによる脂肪肝の検出に基づいていますが、過体重/肥満、2型糖尿病、または代謝異常のいずれかを伴う必要があるため、より包括的な診断名です。[ 41 ]新しい定義では、アルコール摂取や、ウイルス性肝炎など他の肝疾患の併存が除外されなくなりました。 このより包括的な定義を使用すると、MAFLDの世界的有病率は驚くほど高く、50.7％になります。[ 41 ]実際、古いNAFLDの定義を用いると、肥満者の最大80％にこの疾患が認められ、そのうち35％がNASHに進行し、[ 42 ]正常体重の人でも最大20％に認められ、過度のアルコール摂取の証拠がないにもかかわらず[ 11 ] FLDは米国における肝機能検査異常の最も一般的な原因である。[ 15 ]脂肪肝は白人よりもヒスパニック系に多く見られ、黒人の有病率は最も低い。[ 11 ]

「90年代の子供たち」という研究では、1991年と1992年に生まれた2.5%が18歳時の超音波検査で非アルコール性脂肪性肝疾患（NFA）と診断されました。5年後、一過性エラストグラフィー検査で20%以上の患者に肝臓への脂肪沈着が認められ、非アルコール性脂肪性肝疾患を示唆しました。そのうち半数は重症と分類されました。また、2.4%に肝線維化（肝硬変につながる可能性がある）が認められました。[ 43 ] [ 44 ]

COVID-19パンデミックによるロックダウン後、ある研究では、脂肪肝患者の48%が体重増加し、16%で脂肪肝の程度が悪化したことが示されました。体重増加は、推奨される食事療法の遵守率の低さ、身体活動レベルの低下、PNPLA3 rs738409一塩基多型のホモ接合性の有病率の増加と関連していました。[ 45 ] PNPLA3 rs738409は、NAFLDの既知の危険因子です。[ 46 ] [ 47 ]

研究

2024年に発表された系統的レビューとメタアナリシスでは、成長ホルモン療法が脂肪肝疾患の管理に役立つ可能性があることが判明しました。[ 48 ]

動物では

脂肪肝は、爬虫類（特にカメ[ 49 ]）や鳥類[ 50 ]などのペットだけでなく、猫や犬などの哺乳類にも発生する可能性があります。[ 51 ]最も一般的な原因は栄養過多です。鳥類では、くちばしが変形していることが明確な兆候です。ガチョウやアヒルでは、フォアグラを生産するために経口投与することで脂肪肝が誘発されることがあります。また、羊などの反芻動物では、高カロリーの食事によって脂肪肝が誘発されることがあります。[ 52 ] [ 53 ]

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