代謝機能障害関連脂肪肝疾患
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代謝機能障害関連脂肪肝疾患
その他の名前MASLD、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）[ 1 ]代謝（機能障害）関連脂肪性肝疾患（MAFLD）[ 2 ]
代謝機能障害に関連する脂肪肝疾患の段階。健康な状態から脂肪変性（脂肪蓄積）、炎症、線維症、肝硬変へと進行します。
専門肝臓病学
症状初期段階では無症状だが、後期段階では、*まぶたへのコレステロールの沈着*疲労*かさぶた状の赤い結節*消化器系の問題が起こり、最終的には肝疾患を引き起こし、最終的には肝不全となる。
合併症肝硬変、肝癌、肝不全、心血管疾患[ 3 ] [ 4 ]
間隔長期的
種類代謝機能障害関連脂肪肝（MASL）、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）[ 4 ] [ 5 ]
原因遺伝的、環境的
リスク要因肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肝疾患
診断方法超音波検査、併存する代謝疾患、 肝生検
処理減量（肥満の場合）食事中の果糖とブドウ糖の摂取量の削減[ 6 ]（食事と運動）[ 4 ] [ 7 ]
予後種類によって異なる[ 8 ]
頻度世界人口の24％、肥満者の80％、標準体重の20％
死亡者（数MASH: 年間死亡リスク2.6% [ 5 ] MAFL: 不明[ 9 ]

代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）は、以前は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）として知られていましたが、[ a ]慢性肝疾患の一種です。この病態は、肝臓に過剰な脂肪が蓄積し（脂肪肝）、少なくとも1つの代謝危険因子がある場合に診断されます。 [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]アルコール摂取量も増加している場合は、MetALD、つまり代謝機能障害およびアルコール関連/関連肝疾患という用語が使用され、アルコールが脂肪肝疾患の主な原因であるアルコール関連肝疾患（ALD）と区別されます。[ 1 ] [ 12 ]非アルコール性脂肪肝（NAFL）と非アルコール性脂肪肝炎（NASH、現在は代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）として知られている） という用語は、異なる重症度を説明するために使用されており、後者はさらなる肝臓の炎症の存在を示しています。[ 4 ] [ 5 ] [ 8 ] MASLDはMASHに進行する可能性があり、進行のリスクは年間7〜35％と推定されています。MASHはまた、特に健康的な食事、運動、薬物療法によって、MASLDに逆戻りする可能性があります。[ 13 ] MASLDとMASHはどちらも、肝硬変、肝臓がん、肝不全 などの肝臓関連の合併症と、心血管疾患などの肝臓非依存の合併症があります。[ 13 ] [ 4 ] [ 14 ]これらの合併症はMASHでより一般的です。[ 13 ]

肥満と2型糖尿病はMASLDの強い危険因子である。[ 7 ]その他の危険因子としては、太りすぎ、メタボリックシンドローム（以下の5つの病状のうち少なくとも3つに該当すると定義：腹部肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリド、低血清HDLコレステロール）、果糖を多く含む食事、高齢などが挙げられる。[ 4 ] [ 8 ]脂肪肝の他の潜在的な原因を除外した後に肝臓のサンプルを採取することで、診断を確定することができる。[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]

MASLDの治療は、食事の変更と運動による減量である。 [ 5 ] [ 15 ] [ 16 ]肥満手術は、重症例を改善または治癒させることができる。[ 15 ] [ 17 ] SGLT-2阻害薬、GLP-1作動薬、ピオグリタゾン、ビタミンE、ミルクシスル[ 18 ] [ b ]については、MASLDの治療における一定の証拠がある。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] 2024年3月、レスメチロムはMASHに対してFDAによって承認された最初の薬であった。[ 22 ] EUでの承認は2025年8月に続いた。[ 23 ] MASH患者の死亡リスクは年間2.6％増加する。[ 5 ]

MASLDは世界で最も一般的な肝疾患であり、約25～38%の人が罹患しており、その有病率は上昇しています。[ 24 ] [ 13 ] MASLDは米国などの先進国では非常に一般的であり、2017年には約7,500万人から1億人のアメリカ人が罹患しました。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]肥満者の90%以上、糖尿病患者の60% 、標準体重の人でも最大20%がMASLDを発症します。[ 29 ] [ 30 ] MASLDは慢性肝疾患の主な原因であり[ 28 ] [ 29 ] 、 2017年には米国とヨーロッパで肝移植の2番目に多い理由でした。 [ 15 ]ヨーロッパでは約20～25%の人がMASLDに罹患しています。[ 17 ]アメリカ合衆国では、成人の30%～40%がMASLDを患っており、成人の約3%～12%がMASHを患っていると推定されています。[ 4 ] 2016年のアメリカ合衆国の年間経済的負担は約1030億ドルでした。[ 29 ]

分類

新しい脂肪肝疾患命名法によるMASLD診断基準チャート
新しい脂肪肝疾患命名法によるMASLD診断基準チャート

2023年現在、脂肪肝疾患（SLD ）は、肝細胞の5%以上に脂肪が蓄積（脂肪肝）することで始まるさまざまな疾患サブカテゴリーを包括する包括的な用語として選択されています。少なくとも1つの代謝リスク因子が存在する場合、その状態は代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）と呼ばれます。アルコール摂取量の増加もある場合は、MetALD（代謝機能障害およびアルコール関連肝疾患）という用語が使用されます。これは、アルコールが脂肪肝疾患の主な原因であるアルコール関連肝疾患（ALD ）と区別されます。したがって、MASLDは、特発性SLD、薬剤性肝障害（ DILI ）、および単一遺伝子疾患 などの他の原因（病因）と区別されます。

様々なメカニズムや肝臓への障害により、SLDは脂肪肝炎（ MASH ）へと進行することがあります。MASHとは、脂肪肝が炎症と組み合わさり、時には線維化を呈する状態です。[ 1 ] MASHはその後、肝硬変や肝細胞癌などの合併症を引き起こす可能性があります。[ 3 ] [ 5 ] [ 31 ]

正式に知られているNASLDとNASHについては歴史を参照

兆候と症状

非アルコール性脂肪性肝疾患の概要

MASLDの患者には目立った症状がないことが多く、通常の血液検査や無関係な腹部画像検査、肝生検でのみ発見されることがほとんどです。[ 5 ] [ 31 ]場合によっては、疲労感、倦怠感、右上腹部の鈍い不快感など、肝機能障害に関連する症状を引き起こすことがあります。まれではありますが、皮膚が軽度の黄色に変色することがあります。 [ 32 ] MASHは肝機能を著しく低下させ、肝硬変、肝不全、肝がんを引き起こす可能性があります。[ 5 ]

併存疾患

この疾患は、2型糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム（以下の5つの病状のうち少なくとも3つに該当すると定義：腹部肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリド値、低血清高密度リポタンパク質値）と強く関連しているか、またはこれらによって引き起こされます。また、ホルモン障害（汎下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群）、トランスアミナーゼ値の持続的上昇、加齢、閉塞性睡眠時無呼吸による低酸素症とも関連しており、これらの病状の一部は疾患の進行を予測します。[ 3 ] [ 7 ] [ 14 ] [ 33 ] [ 25 ] [ 29 ] [ 34 ]

MASLD（「lean MASLD」）を患う正常体重の人のほとんどは、インスリン感受性が低下し、運動不足で、心血管疾患リスクが高まり、肝臓の脂質レベルが上昇しています。これらは、脂肪を蓄える能力の低下、脂肪中のミトコンドリア機能の低下、肝臓における新規脂肪生成の増加の結果です。[ 7 ] [ 29 ]最近のシステマティックレビューでは、MASLD患者における重症COVID-19感染リスクの上昇が報告されましたが、MASLD患者と非MASLD患者の間で死亡率に差は見られませんでした。[ 35 ]

リスク要因

遺伝学

2型糖尿病の病歴を持つ家族の3分の2は、家族にMASLDの患者が1人以上いると報告しています。MASHと診断された家族がいる場合、線維症のリスクが高くなります。[ 31 ]アジア人は、西洋人よりもメタボリックシンドロームやMASLDにかかりやすいです。[ 7 ]ヒスパニック系の人は白人よりもMASLDの有病率が高く、黒人では最も低い有病率が観察されています。[ 29 ] MASLDは男性で女性の2倍の有病率であり、[ 5 ]これは男性のエストロゲンレベルが低いことが原因である可能性があります。[ 36 ]

MASLDには、 PNPLA3とTM6SF2の非同義一塩基多型（SNP）という2つの遺伝子の遺伝的変異が関連している。[ 37 ]どちらもMASLDの存在と重症度と相関しているが、診断における役割は不明である。[ 29 ] [ 38 ] MASLDには遺伝的要素があるが、米国肝臓病学会（AASLD）は、遺伝性の十分な確認がないため、家族員のスクリーニングを推奨していない。[ 5 ]ただし、家族集積と双子の研究からいくつかの証拠がある。[ 29 ]

食事から

MASLDに関するアジア太平洋ワーキンググループ（APWG）によると、過栄養はMASLDとMASHの主な要因であり、特に痩せ型MASLDではその傾向が強い。[ 7 ]食事の構成と量、特にオメガ6脂肪酸とフルクトースは、MASLからMASHや線維症への病気の進行に重要な役割を果たしている。[ 39 ] [ 40 ]コリン欠乏はMASLDの発症につながる可能性がある。[ 41 ]

加工肉、赤身肉、内臓肉の摂取量が多いと、MASLDの発症リスクが上昇することが分かっています。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]いくつかの研究では、卵もMASLDの発症と関連していることが示唆されています。[ 45 ] [ 46 ]一方、豆類やナッツなどの健康的な植物性食品は、MASLDの発症リスクが低いことが研究で分かっています。[ 47 ] [ 48 ] 2つの異なる研究では、健康的な植物性食品が豊富で動物性食品が少ない健康的な植物ベースの食事は、BMIを調整した後でも、MASLDの発症リスクが低いことが分かっています。[ 49 ] [ 50 ]

ライフスタイルから

習慣的ないびきはMASLDの危険因子となる可能性があります。重度のいびきは、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）という、より深刻な呼吸器疾患の存在を示す兆候となることがよくあります。気道が一時的に閉塞または狭くなると、血中酸素濃度が低下します。その結果、組織の炎症、インスリン抵抗性の増加、肝障害など、体内で様々な変化が生じる可能性があります。 [ 51 ]ある前向きコホート研究では、習慣的ないびきとMASLDの発症との間に有意な関連性が認められ、この傾向は痩せ型の人で最も顕著であることが示されました。[ 52 ]

エストロゲンと更年期

肝臓はエストロゲンに反応します。エストロゲン欠乏の動物モデルでは、肝臓に脂肪が蓄積するだけでなく、炎症や線維化も起こります。[ 53 ]閉経前の女性では男性よりもMASLDの発症率がはるかに低いのは、通常、エストロゲンの保護作用によるものとされています。[ 54 ]一方、閉経年齢が若い女性はMASLDのリスクが高く、[ 55 ]閉経後のMASLDの女性は重度の線維化を発症するリスクが高くなります。[ 56 ] MASLDの潜在的な治療法として、様々な形態の閉経期ホルモン補充療法の研究では、相反する結果が得られています。[ 53 ]

病態生理学

MASLDの主な特徴は、肝臓への脂質の蓄積であり、その多くはトリグリセリドの形で起こる。[ 24 ]しかし、トリグリセリドが蓄積するメカニズムや、蓄積が肝機能障害につながる理由は複雑で、完全には解明されていない。[ 24 ] [ 57 ] [ 58 ] MASLDには、小葉炎または門脈炎（肝障害の一種）または風船状変性など、さまざまな肝障害の徴候を伴う脂肪肝が含まれることがある。同様に、MASHには、門脈炎、多形核細胞浸潤、マロリー小体、アポトーシス小体、明瞭な空胞核、微小小胞性脂肪肝、巨大ミトコンドリア、類洞周囲線維症などの組織学的特徴が含まれることがある。[ 17 ] MASHでは、単純性脂肪肝と比較して、 アポトーシスまたはネクロトーシスによる肝細胞死が増加しており、炎症はMASHの特徴です。 [ 38 ] 炎症の程度は炎症巣の数と相関関係にあります。炎症巣には様々な定義がありますが、肝実質内に4個以上の単核細胞が近接して存在する場合と定義されるものもあります。[ 59 ]

議論されているメカニズムの一つは、肝脂肪変性症がさらなる損傷、すなわちセカンドヒット（二次ヒット）を受けて炎症を伴う脂肪変性症へと進行するというものです。酸化ストレス、ホルモンの不均衡、ミトコンドリア異常などが、この「セカンドヒット」現象の潜在的な原因です。[ 31 ]マルチプルヒットと呼ばれる栄養ゲノミクスモデルは、セカンドヒットモデルを拡張し、遺伝子や栄養など、複数の疾患バイオマーカーや因子がMASLDおよびMASHの進行に影響を与えることを示唆しています。このモデルは、これらの因子を用いて、ライフスタイルの変化と遺伝学がMASLD病態の進化に与える影響を予測しようと試みています。[ 60 ]多くの研究者は、MASLDが肝臓以外の臓器や制御経路に影​​響を与え、影響を受けることから、 MASLDを多臓器疾患と表現しています。 [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

MASLD患者では、肝臓における老化細胞の蓄積が見られます。 [ 64 ]マウスでは、肝臓の老化肝細胞によって肝臓への脂肪沈着が増加します。[ 64 ] MASLDマウスを老化細胞除去薬で治療すると、肝脂肪変性症が軽減されることが示されています。[ 64 ]

マウスモデルにおける遺伝子ノックアウト研究に基づいて、他の多くの病因の中でも、TGFβシグナルがMASHの進行を促進する上で決定的に関与している可能性が示唆されている。[ 65 ]

果糖の摂取

非アルコール性脂肪性肝疾患とアルコール性脂肪性肝疾患は類似した組織学的特徴を有しており、共通の病因経路を有する可能性があることを示唆している。果糖はブドウ糖とは異なり、エタノールと同様の代謝経路を用いて、同様に肝臓の炎症や依存を引き起こす可能性がある。そのため、一部の研究者は、非アルコール性脂肪性肝疾患とアルコール性脂肪性肝疾患はこれまで考えられていたよりも類似していると主張している。[ 39 ] [ 66 ]さらに、果糖の大量摂取は、肝臓での新規脂肪生成を刺激し、脂肪のβ酸化を減少させることで、肝臓への脂肪蓄積を促進する。 [ 24 ]糖であるブドウ糖とは異なり、フルクトキナーゼという酵素は果糖を急速に代謝する。これは細胞内のアデノシン三リン酸（ATP）レベルの低下につながる。[ 24 ] ATPの減少は酸化ストレスを増加させ、肝臓での適切なタンパク質合成とミトコンドリア機能の障害を引き起こす。[ 24 ]

インスリン抵抗性

インスリン抵抗性は、いくつかの方法で肝臓への毒性脂肪の蓄積に寄与しています。まず、脂肪組織から血中への遊離脂肪酸（FFA）の放出を促進します。通常、脂肪組織は脂質をトリグリセリドの形で蓄え、インスリンが低いときにゆっくりと血流に放出します。肥満や2型糖尿病の人などのインスリン抵抗性のある脂肪組織では、より多くのトリグリセリドがFFAに分解されて血流に放出され、肝臓による取り込みが促進されます。[ 24 ]次に、インスリンは肝臓でde novo脂肪生成を介して新しいFFAの生成を促進します。この肝臓脂肪の生成は、他の組織がインスリン抵抗性であっても、インスリンによって刺激され続けます。[ 24 ]これらのFFAは肝臓でトリグリセリドに再び結合し、肝臓に蓄積された脂肪の主成分を形成します。[ 24 ]肝臓トリグリセリド蓄積に寄与する遊離脂肪酸の3つの供給源は、血流中を循環するFFA（59%）、フルクトースやグルコースなどの炭水化物由来のFFA（26%）、食事（14%）である。[ 24 ]肝臓にトリグリセリドが蓄積しても、肝臓組織に直接毒性を与えることはない。[ 24 ]むしろ、肝臓に存在するジアシルグリセロール、リン脂質、セラミド、遊離コレステロールなどの他の脂質サブタイプのプロファイルの変化が、MASLDの病因においてより重要な役割を果たしている。[ 24 ]

MASLDがMASHにまで進行すると、脂肪組織と肝臓のインスリン抵抗性がさらに促進され、インスリン抵抗性、肝臓脂肪蓄積、炎症という有害な悪循環に陥ります。[ 24 ]脂肪組織の機能不全によって、MASLDの人ではインスリン感受性アディポカインであるアディポネクチンの分泌も減少します。[24] アディポネクチンには肝臓を保護するいくつかの特性があります。 [24]これらの特性には、肝臓脂肪代謝の改善、新規脂肪生成の減少、肝臓でのブドウ糖産生の減少、抗炎症特性、抗線維化特性などがあります。[ 24 ]骨格筋のインスリン抵抗性もMASLDに関与している可能性があります。インスリン抵抗性のある骨格筋は、食後に血流からブドウ糖を取り込むのが効率的ではありません。[ 24 ]この非効率的なブドウ糖の取り込みは、消費された炭水化物を骨格筋のグリコーゲン貯蔵庫で利用されるブドウ糖から肝臓での新規脂肪生成の基質として利用されるブドウ糖への再分配を促進する。 [ 24 ]

腸内細菌叢の異常

腸内細菌叢の乱れは、MASLD のリスクにいくつかの方法で影響を与えるようです。[ 67 ] MASH の人は、血中エタノールとPseudomonadota （アルコールを産生する）のレベルが上昇することがあり、この上昇のメカニズムとして dysbiosis が提案されています。[ 68 ]腸内細菌叢の組成の変化は、MASLD のリスクにいくつかの方法で影響を与える可能性があります。これらの変化は、腸組織の透過性を高め、それによって有害物質（例：転座した細菌、細菌毒素、炎症性化学シグナル）への肝臓の曝露の増加を促進するようです。これらの有害物質の肝臓への輸送が増加すると、肝臓の炎症が促進され、栄養素とカロリーの吸収が高まり、コリン代謝が変化します。[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ]酪酸を産生する腸内細菌のレベルが高いことは、保護的である可能性があります。[ 68 ]

マクロ栄養素の過剰摂取は腸の炎症や恒常性の乱れに寄与し、微量栄養素も関与している可能性がある。[ 71 ]体重や危険因子の減少に加えて、ライフスタイルの変化は腸内細菌叢に良い変化をもたらす可能性がある。[ 72 ]特に、動物実験では、西洋式の高脂肪で多様性の低い食事と、低脂肪だが多様性の高い食事を比較することが多いため、食事の多様性が役割を果たしている可能性がある。[ 73 ]肥満手術後の健康上の利点には、腸管透過性の向上による腸内細菌叢の変化も関係している可能性がある。[ 73 ]

診断

代謝機能障害関連脂肪肝疾患の進行段階

MASFLDは、過度のアルコール摂取（米国では男性で週21標準ドリンク超、女性で14標準ドリンク超、英国およびEUでは男性で1日30 g超、女性で20 g超、アジア太平洋地域では男性で週140 g超、女性で週70 g超）、薬物、毒素、ウイルスによる肝障害、栄養失調、内分泌疾患などの他の要因では説明できない肝臓内の過剰な脂肪の存在によって定義されました。実際には、診断は単に臨床症状と患者が申告した大量のアルコール摂取がないということに基づいて行われることが多かったですが、これは信頼性の低い診断方法です。[ 3 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 74 ] [ 17 ] [ 75 ]

少なくとも5%の脂肪肝の存在はMASLDとMASHの両方に共通していますが、バルーン化やマロリー硝子化などの著しい小葉性炎症や肝細胞障害の特徴はMASHでのみ見られます。MASLD症例の大部分は、炎症が最小限であるか全く認められません。[ 3 ] [ 5 ] [ 7 ]成人発症MASHでは中心窩周囲線維化および類洞周囲線維化がより多くみられますが、門脈線維化は小児発症MASHでより多くみられます。MASHはMASLDのより進行した段階であり、心血管イベント、肝硬変、肝細胞癌などのより予後不良な疾患と関連しています。[ 13 ]

血液検査

肝機能検査は異常となる場合もありますが、進行した病気でも正常範囲内にとどまることが多いです。[ 14 ] [ 74 ] [ 29 ]診断を確認するために役立つ可能性のあるその他の血液検査には、赤血球沈降速度、血清グルコース、アルブミンなどがあります。肝臓は血液凝固に使われるタンパク質を作るために重要なため、凝固関連の検査、特にプロトロンビン時間が頻繁に行われます。脂肪肝とそれに伴う炎症性障害（脂肪肝炎）の患者では、血液検査は通常、特定の種類のウイルス性肝炎や自己免疫疾患を除外するために使用されます。MASHの患者では甲状腺機能低下症の頻度が高く、これは甲状腺刺激ホルモンを測定することで検出されます。[ 76 ]

血液検査でMASLDを診断することはできませんが、肝線維症の循環血清バイオマーカーは、肝線維症および肝硬変の診断において中程度の推定値を提供することができます。血液中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）と血小板の比率（ AST /血小板比指数（APRIスコア）として知られる）とFibrotestは、アジア太平洋肝臓学会（APASL）により、肝硬変の推奨される非侵襲的検査として推奨されています。[ 77 ] FIB-4スコアやMASFLD線維症スコアなど、他のいくつかのスコアも肝臓の線維化の負担を反映することができ、[ 78 ]また、過去の研究では、これらのスコアが将来の死亡率や肝臓がんの発症を予測できることが確認されています。[ 79 ]今後は、MASLDおよびMASH肝臓をより正確に反映する血漿バイオマーカーをより適切に理解し特定するための研究が行われています。[ 80 ]

イメージング

健康な肝臓（上段）と重度の脂肪肝の肝臓（下段）のMRI

肝臓超音波スキャンや磁気共鳴画像法（MRI）では脂肪肝は診断できるが[ 81 ]線維化は診断できず、超音波による早期肝硬変検出の確認は他の診断法で行うこと推奨されている。[ 77 ]欧州肝臓学会（EASL）は、MASFLDが疑われる場合は常に脂肪肝のスクリーニングを推奨している。これは、脂肪肝が病気の進行を強く予測し、将来の2型糖尿病、心血管イベント、高血圧を予測するからである。[ 17 ]これらの非侵襲的な方法はMASFLDスクリーニングに使用できるが、肝病理を定義できるのは肝生検のみであるため、MASFLD臨床試験やMASH臨床試験では肝生検の代替として受け入れられていない。[ 7 ] [ 15 ]

超音波エラストグラフィーは、小児および成人の肝線維化のステージ分類やMASHの鑑別に有効な手段である。[ 82 ] [ 13 ]

コンピュータ断層撮影（CT）と磁気共鳴画像（MRI）は、従来の超音波検査よりも肝硬変の検出精度が高い。[ 77 ]肝線維症および肝硬変の初期評価には、一過性エラストグラフィーが推奨されており、合併症や予後の予測に役立つが、脂肪肝、高BMI、肝線維化の程度が低い、肋骨間の狭窄、門脈圧亢進症などの制限因子がある場合には、結果の解釈は慎重に行う必要がある。一過性エラストグラフィーは肝生検の代替にはならない。[ 77 ]

磁気共鳴エラストグラフィー（MRE）は肝線維化を正確に評価できる確立された方法であり、APASL、AGA、ACR、AASLDによって推奨されています。[ 77 ] MREはBMIや炎症に関係なくMASFLDの線維化を検出する優れた精度を有しており、超音波や血液検査と比較してMASFLDおよびMASHへの進行を診断するためのより信頼性の高い代替手段として提案されています。[ 32 ] [ 38 ] [ 83 ] [ 84 ]

肝生検

生検を行う際には肝臓から少量の組織を採取し、それを顕微鏡で検査します。
非アルコール性脂肪性肝疾患の顕微鏡写真。顕著な脂肪変性が認められる（肝細胞内の脂肪は白く、結合組織は青く見える）。トリクローム染色

肝生検（組織検査）は、 MASLDおよびMASHを確定診断し、他の肝疾患と区別する唯一の検査として広く受け入れられている（ゴールドスタンダード）検査であり、炎症の重症度とその結果生じる線維化の評価に使用できる。しかし、MASLDに罹患している人のほとんどは無症状である可能性が高いため、肝生検は日常的な診断にはリスクが高すぎるため、肝臓超音波検査や肝臓MRIなど、他の方法が好まれます。若年者に対しては、ガイドラインでは肝臓超音波検査が推奨されていますが、生検が依然として最良の証拠です。[ 5 ] [ 7 ] [ 74 ] [ 32 ]肝生検は、肝線維化を検出し、その進行を評価するためのゴールドスタンダードでもあります。[ 77 ]通常の肝機能血液検査ではMASLDを検出するのに感度が不十分であり、生検がMASLDとMASHを確実に区別できる唯一の検査です。[ 17 ]

肝組織を採取するための肝生検法はいくつかある。経皮的肝生検は依然として最も一般的な方法である。生検は、特に経皮的アプローチが禁忌である患者に対して、手術中または腹腔鏡下において、経静脈的に行うこともできる。肝生検は、リアルタイムまたは非リアルタイムで画像誘導下で行うこともでき、これは、既知の肝内病変を有する患者、癒着の可能性がある腹腔内手術の既往患者、打診が困難な小さな肝臓患者、肥満患者、明らかな腹水患者などの特定の臨床状況において推奨される。[ 77 ]

MASFLD活動スコア（NAS）[ 85 ]
スコア
0123
脂肪肝 <5%5～33%>33～66%>66%
小葉性炎症 なし<2 焦点2～4個の病巣>4つの焦点
肝細胞バルーン化 なし少し多数/目立つ

AASLDガイドラインによると、MASLD患者で、進行性線維化の有無にかかわらず脂肪肝炎のリスクが高い場合、肝生検が考慮される場合がありますが、これは他のすべての競合する慢性肝疾患（アルコール性肝疾患など）が除外された場合に限ります。メタボリックシンドローム、MASLD線維化スコア（FIB-4）、または肝硬度（振動制御一過性エラストグラフィー（MRE）による測定）の存在は、脂肪肝炎または進行性線維化のリスクが高い個人を特定することができます。[ 5 ]

管理

MASLDは、患者の過体重の有無にかかわらず治療が必要です。[ 7 ] MASLDは予防可能な死因です。[ 28 ]米国肝臓病学会（AASLD）、米国臨床内分泌学会（AACE） 、英国国立医療技術評価機構（NICE）、欧州肝臓学会（EASL）、およびMASFLDに関するアジア太平洋ワーキングパーティーからガイドラインが公開されています。 [ 5 ] [ 7 ] [ 15 ] [ 74 ] [ 17 ] [ 86 ] [ 87 ]

ライフスタイル

減量はMASLDおよびMASHの最も効果的な治療法である。体重の5%～10%の減量が推奨されており、肝障害の退縮が示されており、10%～40%の減量では肝硬変を伴わずにMASHが完全に改善する。生検に基づく研究では、10%を超える体重減少は、90%の患者でMASHの解消と関連していた。[ 88 ] [ 89 ]体系的な減量プログラムは、アドバイスのみと比較して、MASLD患者の減量を促進する。この種のプログラムは、血液検査、超音波、画像診断、または肝生検を用いて測定されるMASFLDの改善にもつながる。線維化は生活習慣の介入と減量によって改善するが、肝硬変の改善に関するエビデンスは限られている。[ 7 ] [ 15 ] [ 86 ] [ 90 ] [ 89 ]

食生活の改善と運動の組み合わせは、どちらか一方よりも、MASFLDの管理とインスリン抵抗性の軽減に最も効果的であると思われる。[ 5 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 91 ] [ 92 ] MASLD患者のほとんどは自分の状態を病気として認識しておらず、変化への意欲が低いため、認知行動療法などの動機付けのサポートが役立つ。[ 5 ] [ 14 ] [ 74 ] [ 17 ] [ 57 ]

高強度行動減量療法（食事療法と運動療法の組み合わせ）は、低強度のものよりも体重減少効果が高い可能性があります。2019年のシステマティックレビューでは、MASLD管理においてこれらの療法を推奨するガイドラインの変更が示唆されました。体重減少はバイオマーカーの改善、MASLDのグレード、MASHのリスク低下と関連していますが、長期的な健康への影響は不明でした。[ 90 ]

2021年に行われた1～28ヶ月間の試験のメタアナリシスでは、生活習慣の改善と栄養補給が、非アルコール性脂肪性肝疾患の患者の死亡率、肝硬変、肝代償不全、肝移植、肝細胞癌に影響を及ぼすことを示す証拠は限られていることがわかった。著者らは、追跡期間が5～10年未満の試験では臨床転帰の違いが明らかになる可能性は低く、サンプルサイズはこれまで使用されたものよりもはるかに大きくする必要があると述べている。[ 93 ] [ 94 ]

ダイエット

MASFLDの治療には、通常、栄養改善とカロリー制限のためのカウンセリングが含まれます。[ 14 ] [ 86 ] [ 95 ] MASFLDの人は、中程度から低炭水化物の食事と低脂肪の食事から恩恵を受けることができます。[ 14 ] [ 96 ]地中海式ダイエットは、6週間の研究で、体重減少とは無関係に、MASH誘発性の炎症と線維化を軽減するという有望な結果を示しました。[ 14 ] [ 17 ] [ 92 ] [ 97 ]暫定的なエビデンスは、過体重ではない脂肪肝の人に対する食事介入を支持しています。[ 98 ]

EASLは、通常の毎日の食事よりも1週間あたり500～1000kcal 少ないエネルギー制限、肥満/過体重のMASLDの7～10％の体重減少目標、低～中脂肪、中～高炭水化物の食事、または地中海式食事などの低炭水化物ケトジェニックダイエットまたは高タンパク質ダイエットを推奨し、果糖を含むすべての飲み物と食品を避けることを推奨しています。[ 17 ]

アルコールは悪化要因であり、AASLDはMASFLDまたはMASHの患者にアルコール摂取を控えるよう推奨している。[ 5 ] [ 14 ] [ 74 ] [ 99 ] EASLは、男性は1日30g未満、女性は1日20g未満のアルコール摂取を許可している。[ 17 ] MASFLD治療におけるコーヒー摂取の役割は明らかではないが、いくつかの研究では、定期的なコーヒー摂取は保護効果がある可能性があることを示唆している。[ 17 ] [ 100 ] [ 101 ]

シリマリン（ミルクシスル種子抽出物）[ 102 ] 、クルクミン、ウコン抽出物[ 103 ]、緑茶などのハーブ化合物は、MASFLDバイオマーカーを改善し、MASFLDの重度を低下させるようです。[ 63 ]研究では、腸内に生息する微生物（微生物叢）とMASLDの間に関連があることが示唆されています。レビューでは、プロバイオティクスとシンバイオティクス（プロバイオティクスとプレバイオティクスの組み合わせ）の使用が、MASLD患者の肝臓特異的な肝炎症マーカー、肝臓の硬度の測定値、および脂肪肝の改善に関連していることが報告されています。[ 104 ] [ 105 ]

ビタミンEは、MASLD患者の確立された肝線維化を改善しませんが、MASLD患者の一部で、肝機能の特定のマーカーを改善し、肝臓の炎症と脂肪沈着を軽減するようです。[ 5 ] [ 14 ] [ 74 ]アジア太平洋作業グループは、ビタミンEが肝臓の状態とアミノトランスフェラーゼ値を改善する可能性があると勧告していますが、これは糖尿病や肝硬変のないMASHの成人にのみ当てはまります。[ 15 ] NICEガイドラインでは、糖尿病の有無にかかわらず、肝線維化が進行したMASFLDの子供と成人に対してビタミンEを選択肢として推奨しています。[ 14 ] [ 74 ]

身体活動

体重減少はMASLDを改善する可能性があり、特に肥満または太りすぎの人に推奨されます。[ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] MASLDの太りすぎの人には、他の肥満や太りすぎの人と同様、同様の身体活動と食事が勧められます。 [ 74 ] [ 92 ]身体活動は減量にとって食事療法（カロリー摂取量の削減）ほど重要ではありませんが、[ 57 ] NICEは、全体的な体重減少がなくても肝臓脂肪を減らすために身体活動を勧めています。[ 14 ] [ 74 ]運動や食事による減量は、肝臓脂肪を減らし、MASHと線維化の寛解を助ける最も効果的な方法です。[ 57 ]運動単独では脂肪肝を予防または軽減できますが、肝臓の他のすべての状態を改善できるかどうかは不明です。したがって、食事と運動を組み合わせたアプローチが推奨されます。[ 5 ] [ 16 ]有酸素運動は筋力トレーニングよりも効果的である可能性があるが、矛盾する結果もある。[ 14 ] [ 109 ]高強度の運動のみがMASLDがMASHまたは進行した線維症に発展する可能性を低下させたため、激しいトレーニングは中程度のトレーニングよりも好ましい。[ 14 ] [ 110 ] EASLは、中強度の有酸素運動または筋力トレーニングを3～5回、週150～200分行うことを推奨している。どちらも肝臓脂肪を効果的に減らすため、長期的に維持できるかどうかという個人の好みを考慮した、実用的な身体活動の選択が望ましい。身体活動への関与または以前のレベルを超える増加は、座りがちなままでいるよりも良い。[ 17 ]

薬

薬物療法は主に肝疾患の改善を目的としており、一般的には生検でMASHと線維化が確認された患者に限定されます。[ 5 ] [ 74 ] [ 17 ]

フェノフィブラートは、肥満や糖尿病のある人によく見られるMASLD（多発性硬化症）患者の血清トリグリセリド値を低下させる最も効果的な薬剤の一つであり続けています。5つのランダム化比較試験のデータを用いたメタアナリシスでは、フェノフィブラートはMASLD患者に安全に使用でき、血清トリグリセリド値の低下においてアトルバスタチン（オメガ3脂肪酸）やピオグリタゾン（オメガ3脂肪酸）よりも優れていることが示されました。[ 111 ]

インスリン抵抗性改善薬（メトホルミンやピオグリタゾンなどのチアゾリジン系薬剤）は肝臓の状態を直接改善しないため、MASLDに特に推奨されていません。糖尿病患者には、リスクを慎重に評価した上で、インスリン抵抗性や合併症のリスクを軽減するために適応となる場合があります。[ 5 ] [ 15 ]実際、チアゾリジン系薬剤に伴う副作用には、骨減少症、骨折リスク増加、体液貯留、うっ血性心不全、膀胱がん、長期的な体重増加などがあり、その採用は制限されています。[ 14 ] [ 112 ] [ 113 ]これらの副作用のため、AASLDは生検でMASHと診断された患者にのみピオグリタゾンの使用を推奨しており、アジア太平洋作業部会は糖尿病の問題が判明しているMASLD患者にのみピオグリタゾンを推奨しています。しかし、AASLDは、肝臓の組織学的状態の改善に関する研究結果が不確定であるため、メトホルミンの使用を推奨していません。インスリン抵抗性と血清アミノトランスフェラーゼの改善は認められましたが、MASHの改善にはつながりませんでした。[ 5 ] NICEは、ピオグリタゾンに関してAASLDと同様のガイドラインを示しており、糖尿病の有無にかかわらず、進行した肝線維症の成人に対して二次医療として投与することを推奨しています。[ 74 ]

グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1）は、ピオグリタゾンやビタミンEと同等以上の効果があり、2023年の系統的レビューによると、脂肪肝、風船状壊死、小葉性炎症、線維症を有意に軽減します。[ 20 ]二重グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）作動薬は効果的な治療法であると思われます。生検でMASHと診断され、線維化ステージF2またはF3（中等度または重度）と診断された患者において、ティルゼパタイドは、52週間週1回投与した場合、線維化を悪化させることなくMASHを解消するのにプラセボよりも効果的であった[ 114 ]。一方、スルボデュタイドは、プラセボと比較して肝臓脂肪量を減少させ、線維化を改善した（32％の患者でMASHが解消または線維化スコアが少なくとも1レベル改善した）が、吐き気、下痢、嘔吐の副作用がより頻繁に認められた[ 115 ]。[ 13 ]

SGLT2阻害薬は、23%の患者でMASHの解消、非侵襲的検査（MRI）での肝脂肪量の減少、および24週間の治療後の線維化の45%の減少と関連していた。[ 13 ] SGLT-2阻害薬の長期使用は、GLP-1受容体作動薬と比較して、肝臓関連の合併症および肝疾患による死亡のリスクが低いことにも関連している可能性がある。[ 116 ] [ 13 ]

スタチン系薬剤は、MASLD患者の肝臓組織学的所見および肝生化学マーカーを改善するようである。MASFLD患者は心血管疾患のリスクが高いため、スタチン治療が適応となる。AASLDおよびEASLによると、MASFLD患者はスタチンによる重篤な肝障害のリスクが高くない。しかし、スタチンがMASH肝硬変患者に安全に使用できたとしても、AASLDは非代償性肝硬変患者へのスタチン投与を避けるよう提言している。[ 5 ] [ 17 ] [ 117 ]ガイドラインでは、MASLD患者の脂質異常症治療にスタチンを推奨している。NICEガイドラインによると、スタチン投与開始後3ヶ月以内に肝酵素値が倍増しない限り、スタチン投与を継続することができる。[ 74 ]ペントキシフィリンによる治療は推奨されない。[ 15 ]

オメガ3脂肪酸は肝臓の脂肪を減らし、血中脂質プロファイルを改善する可能性があるが、肝臓の組織学的所見（線維症、肝硬変、癌）を改善する効果は見られない。[ 15 ]英国国立医療技術研究所（NICE）は、ランダム化試験で結論が出なかったため、オメガ3脂肪酸のサプリメントを推奨していない。[ 14 ] [ 74 ]これまでのシステマティックレビューでは、MASFLD/MASH患者に1日1グラム以上のオメガ3脂肪酸サプリメント（中央値4グラム/日、中央値6ヶ月）を投与すると、肝臓脂肪の改善につながることが分かっている。[ 57 ] [ 118 ] AASLDガイドラインによると、「オメガ3脂肪酸はMASFLDまたはMASHの特定の治療薬として使用すべきではないが、 MASFLD患者の高トリグリセリド血症の治療薬として検討してもよい」とされている。 [ 5 ]

レスメチロムは肝臓を標的とした甲状腺ホルモン受容体β選択的作動薬で、2024年3月に米国で非肝硬変性代謝機能障害関連脂肪肝炎および中等度から進行した線維症の治療薬として条件付きで医療用として承認されました。[ 119 ] [ 120 ] [ 121 ]レスメチロムはMASHの解消率または線維症の退縮と関連しており、脂質レベルも改善しました。[ 13 ]

2025年8月、米国食品医薬品局は、セマグルチドの適応症を、中等度から進行した線維化（肝臓内の過剰な瘢痕組織）を有する成人の代謝関連脂肪肝炎の治療薬として拡大した。[ 122 ]セマグルチドは、プラセボと比較した72週間の試験でMASHの解消と関連していた。MASHが解消した人の割合は32.7%であった（プラセボでは16%）。セマグルチドは、肝線維化をより軽度な段階に退縮させる可能性もある。別の試験では、63%の人でMASHが完全に解消し、36.8%で少なくとも1段階の肝線維化の軽度な段階への退縮が示された。セマグルチドは、MASHの試験において13%の体重減少と、MASLDとMASHの両方に保護的な役割を果たすいくつかの代謝因子（ヘモグロビンA1c（血糖値）など）の改善とも関連していた。[ 13 ]

手術

MASLD または MASH を患う重度の肥満の人の場合、肝硬変や肝臓がんがない場合は、減量手術によって肝疾患が改善または治癒します。

肥満や糖尿病のあるMASLD患者にとって、減量を促し、線維化を含むMASH炎症を軽減または解消し、寿命を延ばすための減量手術は効果的な方法です。 [ 14 ] [ 15 ] [ 17 ] [ 57 ] [ 123 ] [ 124 ] AASLDでは、経験豊富な肥満手術プログラムによって、MASHに対してのみ減量手術が個別に検討されます。[ 5 ]実際、一部の患者ではMASLDの新しい症状や悪化した症状が現れることがあります。[ 124 ]

MASLD患者の約92％は肥満手術後に脂肪肝の改善が見られ、70％は完全に解消しました。[ 125 ]

低カロリー食や超低カロリー食などの術前食事は、通常、肝臓の容積を16～20%減少させるために推奨されます。術前の体重減少は、術後の体重減少に関連する唯一の要因です。[ 126 ] [ 127 ]術前の体重減少は手術時間と入院期間を短縮する可能性がありますが、[ 126 ] [ 128 ] [ 129 ]術前の体重減少が長期的な罹患率や合併症を減少させるかどうかについては十分な証拠がありません。[ 129 ] [ 130 ]体重減少と肝臓の大きさの減少は、カロリー制限の量とは無関係である可能性があります。[ 127 ]

MASLDに関するAPWGは、クラスII肥満（BMI＞32.5 kg/m 2、白人＞35 kg/m 2）の患者に対する治療選択肢として、肥満外科手術を推奨しています。APWGは、肝臓関連合併症の改善効果はまだ証明されていないものの、心血管因子の改善によって寿命を効果的に延長させると考えています。[ 15 ]

MASH肝硬変患者の場合、手術はより高いリスクを伴い、ある研究では全体的な合併症発生率は21%と推定されています。MASLDで未分化肝硬変を有する患者の場合、APWGは肝硬変の原因、肝機能、門脈圧亢進症の有無を確認するための検査を推奨しています。[ 15 ]

スクリーニング

EASLでは、MASLDの結果が心血管系の合併症につながることが多く、[ 17 ]それが無臨床の動脈硬化症として現れる可能性があり、これがMASLD関連の死亡の大部分の原因であるため、心血管系のスクリーニングは必須であると考えられています。[ 61 ] [ 131 ] MASLDの人は心血管疾患の罹患率と死亡率のリスクが高く、AASLDによると「すべての患者において心血管疾患の危険因子の積極的な修正が正当化される」とのことです。[ 5 ]

AASLDはさらに、肝硬変を伴うMASH患者に対して、胃静脈瘤、食道静脈瘤、および肝がんのスクリーニングを体系的に実施することを推奨しています。AASLDは、肝硬変を伴わないMASH患者に対しては、定期的な肝生検や肝がんスクリーニングを推奨していませんが、個々の症例に応じてスクリーニングを実施することもあります。[ 5 ]

また、MASLDの患者は、肝細胞癌（肝臓がん）および胃食道静脈瘤のスクリーニングが検討される場合があります。NICE（英国疾病予防管理センター）は、成人には3年ごと、小児には2年ごとに、肝線維化の進行が疑われるMASFLDの定期的なスクリーニングを、強化肝線維化（ELF）血液検査を用いて実施することを推奨しています。[ 74 ]肥満およびインスリン抵抗性を有する患者には、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）を用いたフォローアップが推奨されます。線維化および高血圧を伴うMASHの患者は、病状の進行リスクが高いため、より綿密なモニタリングが必要です。[ 17 ]

移植

MASLDは、2017年現在、米国とヨーロッパで2番目に多い肝移植の適応症です。[ 15 ]

EASLによれば、MASHおよび末期肝疾患、肝不全、または肝癌の患者に対しては、肝移植が認められる治療法である。 [ 17 ]肝移植が検討されているMASH肝硬変MASHの患者は、心血管疾患の系統的評価を受ける必要がある（症状が明らかかどうかに関わらず）。[ 5 ]

全生存率は他の疾患後の移植と同等である。[ 15 ] [ 17 ]肝移植を受けたMASH肝硬変患者は、心血管疾患や慢性腎臓病のために移植後に死亡する可能性が高くなります。これらのMASH患者は高齢であることが多いため、これらの合併症にかかりやすい傾向があります。[ 15 ]これらの理由などから、病的肥満（BMI ≥ 40 kg/m 2）および肝硬変を伴うMASHの人は、生活習慣の修正を行って体重を減らすまでは肝移植に適さないとみなされる可能性があります。[ 15 ]血糖コントロールが不良な糖尿病患者も同様のリスクがあり、移植を試みる前に最適な血糖コントロールが不可欠です。[ 15 ]

アジア太平洋ワーキンググループのガイドラインでは、医療従事者が移植前後の生活習慣の改善について話し合うことで、手術リスクの低減と移植後のMASLD管理の支援を行うことを推奨しています。[ 15 ]

例外的な状況では、肥満手術と肝移植を同時に行った。[ 15 ]

移植後、肝生検は移植後線維化の進行をモニターするための最良の方法であり、移植後1年で有意な線維化または門脈圧亢進症が認められる場合は、急速な進行と移植片喪失が予測され、緊急介入が必要であることが示される。[ 77 ]

予後

MASH患者における肝線維化のある段階から次の段階への進行速度は平均7年と推定されている。進行の経過は、個人間で異なる臨床症状によって異なります。[ 29 ] [ 31 ] [ 132 ] MASH患者の線維化は、MASLD患者よりも急速に進行しました。[ 14 ]肝硬変、肝臓がん、肝臓特異的死亡および全死亡のリスクは、MASLDと比較してMASH患者の方が高くなっています。MASH患者の全死亡率は1000人年あたり25.5人であり、肝臓特異的死亡率は1000人年あたり11.7人です。[ 89 ] 15年以上の人々を調査したある研究では、MASH患者の11％が肝硬変を発症したのに対し、MASLD患者では1％未満でした。[ 133 ]他の推定では、MASLDとMASHは、それぞれ10～20年の期間にわたって2～3％と15～20％の人で肝硬変とともに悪化することが示されています。[ 14 ]肥満は、痩せた人よりも長期的な結果が悪くなることを予測します。[ 134 ] [ 135 ]アジア太平洋地域では、MASLD症例の約25％が3年以内にMASHに進行しますが、進行した肝線維症を発症する割合はわずか3.7％です。[ 7 ]国際的な研究では、線維症が進行したMASLD患者の10年生存率は81.5％でした。[ 5 ]

MASLDは、観察研究による非常に低度から低度の質の証拠に基づくと、肝線維症、高血圧、慢性腎臓病、心房細動、心筋梗塞、虚血性脳卒中、および心血管系の原因による死亡の危険因子である。 [ 74 ] [ 136 ] MASLDは糖尿病のリスクを2.2～3.4倍増加させる。[ 13 ] MASLDは肝硬変、肝不全、肝臓がんを引き起こす可能性があるが、MASLD患者の死亡の大半は心血管疾患によるものである。[ 61 ] 7年間にわたる34,000人のMASLD患者を対象としたメタアナリシスによると、これらの個人はMASLDのない人と比較して、致命的または非致命的心血管イベントを発症するリスクが65％増加する。[ 31 ]

MASLDとMASHは肝臓がんのリスクを高めます。MASLDまたはMASHによって引き起こされる肝硬変と肝臓がんは、2017年に米国で肝臓移植の原因として第2位であり、将来的にはMASLDまたはMASHがアルコール関連肝疾患を追い抜いて肝臓移植の最も一般的な適応症になると予想されています。[ 89 ] MASH肝硬変の人は肝臓がんのリスクが高くなります。米国では2002年から2012年の間にMASHに関連する肝臓がんの発生率が4倍に増加しており、これは肝臓がんの他のどの原因よりも増加しています。MASLDは肝臓がんの3番目に多い危険因子です。[ 137 ] MASLDと肝臓がんのある人のうち、肝硬変が見られるのは約50％に過ぎないため、肝硬変がなくても肝臓がんが発生することがあります。[ 15 ] MASLDとMASHは肝臓以外のがん、特に大腸がんなどの消化管のがんのリスクも高めます。 [ 13 ]

MASLDはメタボリックシンドロームの前駆症状であるが、双方向の影響を及ぼす可能性がある。[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]線維化の存在と進行段階は、特にMASLDの場合、肝臓関連イベントと死亡率の最も強力な予後因子である。[ 29 ]

疫学

2019年の非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率

MASLDの発生率は、肥満や糖尿病とともに急速に上昇しており、成人、10代の若者、子供の先進国における肝疾患の最も一般的な原因となっている。[ 28 ] [ 29 ] MASLD患者の割合は、世界のさまざまな地域で9〜36.9％の範囲である。[ 141 ] [ 142 ]米国の人口の約20％とアジア太平洋地域の人口の25％が非アルコール性脂肪肝を患っている。[ 7 ] [ 26 ]ヨーロッパでも同様の有病率が見られるが、データは少ない。[ 29 ] MASLDは中東（32％）と南米（30％）で最も一般的であり、アフリカは最も低い割合（13％）である。[ 5 ] [ 29 ] 2000年代と比較して、米国では2010年代にNAFLとMASHはそれぞれ2倍と2.5倍に増加しました。[ 143 ]

MASLD と MASH はヒスパニック系でより多く見られます。これは、ヒスパニック系人口の肥満と 2 型糖尿病の割合が高く、白人では中程度、黒人では最も低いことに起因しています。[ 27 ] [ 29 ] [ 144 ] MASFLD は、男性の方が女性の 2 倍多く見られることが観察されています。[ 5 ]重度の肥満の人の場合、MASLD の有病率は 90% 以上、糖尿病患者では60% 以上に上昇し、標準体重の人では最大 20% にまで上昇します。[ 29 ] [ 30 ]肥満手術を受けた人の 65% ～ 90% に MASLD が見られ、そのうち最大 75% に MASH が見られます。[ 15 ]超音波検査とプロトン NMR 分光法による研究では、人口の約 25% が MASLD または MASH の影響を受けていることが示唆されています。[ 7 ] [ 29 ]

この疾患は一般的に肥満と関連付けられていますが、罹患患者のかなりの割合は正常体重または痩せ型です。痩せ型MASLDは、アメリカ人とヨーロッパ人の10～20%、アジア人の約25%に発症しますが、一部の国では発症率が高くなっています（例えば、インドでは痩せ型MASLDの割合が非常に高く、肥満型MASLDはほとんど見られません）。PNPLA3は、痩せ型MASLDの進行に関連している可能性があります。したがって、MASLD患者は、肥満の有無にかかわらず、治療を検討する価値があります。[ 7 ] [ 29 ] [ 57 ] [ 134 ]

1歳から19歳までの小児では、一般人口の約8％が肥満であるのに対し、小児肥満クリニックのデータを用いた研究では最大34％に及んでいることが分かりました。[ 145 ]

原因不明の肝硬変の大部分はMASHによるものと考えられている。[ 7 ] MASFLDの有病率は着実に増加すると予想されており、[ 146 ] 2018年の25%から2030年には世界中のMASLD患者の33.5%に達すると予測されている。また、MASLD患者の20%から27%がMASHに進行すると予測されている。[ 147 ]

歴史

肥満に関連した非アルコール性脂肪肝の最初の症例は、1952年にサミュエル・ゼルマンによって観察されました。[ 148 ] [ 149 ]ゼルマンは、1日に20本以上のコカ・コーラを飲む病院職員の脂肪肝を観察したことから調査を始めました。その後、彼はアルコールを摂取していない肥満者20人を対象に1年半の試験を計画し、そのうち約半数が重度の脂肪肝を呈していることを発見しました。[ 148 ]しかし、脂肪肝は少なくとも1784年から糖尿病と関連付けられていました。 [150] この観察は1930年代に再び注目されました。[ 151 ]実験動物を用いた研究では、 1920年代にコリン不足、1949年には過剰な砂糖摂取が関連していることが示唆されました。 [ 152 ]

「非アルコール性脂肪肝炎」（NASH）という名称は、1980年にメイヨークリニックのユルゲン・ルートヴィヒとその同僚によって定義されました[ 153 ]。これは、それ以前に同様の報告が「患者の嘘」として却下されたことを受けて、この病態の存在に対する認識を高めるためでした。[ 149 ]この論文は当時ほとんど無視されていましたが、最終的には画期的な論文と見なされるようになり、1990年代半ばからこの病態は集中的に研究され始め、1998年以降、このテーマに関する一連の国際会議が開催されました[ 154 ]。より広義のNAFLDという用語が使われるようになったのは2002年頃です[ 154 ]。[ 155 ]診断基準が策定され始め、2005年にはNIH NASH臨床研究ネットワークの病理委員会がNASスコアリングシステムを提案しました[ 154 ] 。

2023年に、肝臓病の研究者と臨床医を中心とする世界的コンセンサス委員会が、病名を代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）に変更することを勧告した。[ 1 ]新しい病名は、専門家委員会の70％がこの病名に支持を表明したことを受けて提案された。[ 1 ] この新しい病名は2023年に採用された。[ 1 ] [ 10 ]以前は、多量のアルコール摂取、ウイルス性肝炎、脂肪肝を誘発する薬剤などの二次的な原因がない場合に肝臓に異常な脂肪が蓄積するというのが、NAFLDの定義であった。[ 24 ]しかし、MASLDという用語は、他の病態が存在する可能性を認めながらも、この疾患に寄与する代謝異常に焦点を当てている。[ 1 ]

社会と文化

政治的な勧告

EASLは、欧州の公衆衛生当局に対し、「砂糖入り飲料や飽和脂肪、砂糖、塩分を多く含む工業的に加工された食品の広告やマーケティングを制限する」こと、「砂糖入り飲料の消費を抑制するための財政措置、および食品業界が加工食品の表示や成分を改善することを保証する法律」、そして「肝臓病に関する国民啓発キャンペーンを実施し、肝臓病がアルコールの過剰摂取だけに関連しているのではないことを訴える」ことを勧告している。[ 146 ]

メディア

フランスでは、フランスのノンアルコール飲料シンジケート「ボワソン・ラフライチサント・ド・フランス」（コカ・コーラ・フランス、オランジーナ、ペプシコ・フランスなどのソフトドリンクメーカーを含む）が、フランスの雑誌『fr:Canard Enchainé』から、ウェブサイト上の「NASH病態をより深く理解する」という記事で消費者を誤解させたとして非難された。[ 156 ]同シンジケートは、「NASH病態は、ノンアルコール飲料の摂取と直接関連していないため、言葉の誤用や不適切な意味の省略によってソーダ病と呼ばれることがある」と説明している。このページと、同じウェブサイト上の「偽情報にノーを」というタイトルのページなどは、その後削除された。[ 157 ]

子供たち

小児MASLDは1983年に初めて報告されました。[ 158 ] [ 159 ]少なくとも2007年以降、小児および青年の間で最も一般的な慢性肝疾患であり、2016年には米国で10～20％が罹患しています。[ 29 ] [ 159 ] [ 160 ] MASLDは、心血管疾患および2型糖尿病の発症に寄与する危険因子のクラスターであるメタボリックシンドロームと関連しています。研究では、特に腹部肥満とインスリン抵抗性がMASFLD発症の重要な寄与因子であることが実証されています。 [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ] [ 165 ] C型肝炎などの併存する肝疾患とアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患も、MASFLDのリスク増加と関連しています。[ 32 ] [ 61 ] 2歳という早い年齢で診断される子供もおり、診断時の平均年齢は11歳から13歳である。[ 159 ]平均年齢は通常10歳以上であるが、これは子供は非特異的な症状を報告することもあり、そのためMASLDの診断が困難であるからである。[ 159 ]

男子は女子よりMASLDと診断される可能性が高い。[ 32 ] [ 145 ]小児期および青年期の太りすぎ、または体重増加は、その後の人生におけるMASLDのリスク増加と関連しており、31年間の追跡調査では、BMI、血漿インスリンレベル、男性、遺伝的背景（PNPLA3およびTM6SF2バリアント）、および成人期MASLDの新たなリスク要因である低出生体重などの小児期の危険因子によって、成人のMASLDが予測された。[ 29 ] [ 32 ]ある研究では、MASLDの臨床的疑いのある小児の最大45％に単純性脂肪肝が認められた。[ 32 ]単純性脂肪肝の小児は成人よりも予後が悪く、MASFLDからMASHに進行する小児が成人よりも有意に多い。実際、MASLDの小児の17～25％が一般的にMASHを発症し、重度の肥満の小児では最大83％がMASHを発症します（成人では29％）。これは、肝線維症が成人に比べて小児でより攻撃的な臨床経過をたどることを示唆しています。[ 159 ]

小児におけるMASLDの早期診断は、成人期における肝疾患の発症を予防するのに役立つ可能性がある。[ 163 ] [ 166 ] MASLDの小児のほとんどは無症状であり、腹痛を呈するのはわずか42～59%であるため、早期診断は困難である。[ 32 ] [ 166 ]右上腹部痛や黒色表皮腫などの他の症状が現れる場合もあり、後者はMASHの小児によく見られる。MASFLDの小児の30～40%に肝臓腫大がみられる。 [ 32 ]

AASLDは、診断がはっきりしない場合、または肝毒性の可能性がある薬物療法を開始する前に、小児の診断的肝生検を推奨しています。[ 5 ] EASLは、生検の回数を減らすために、エラストグラフィー、音響放射力インパルス画像法、血清バイオマーカーなどの線維化検査を使用することを提案しています。 [ 17 ]フォローアップとして、NICEガイドラインは、医療提供者が2年ごとに強化肝線維化（ELF）血液検査を使用して、進行した肝線維化の小児の定期的なMASLDスクリーニングを提供することを推奨しています。[ 74 ]いくつかの研究では、信頼性の低い超音波検査の代替として磁気共鳴エラストグラフィーも示唆されています。 [ 32 ]

AASLDとEASLによると、身体活動や食生活の改善を含む徹底的な生活習慣の改善は、肝臓の組織学的所見とアミノトランスフェラーゼ値を改善するため、第一選択の治療です。薬物療法に関しては、AASLDとEASLはメトホルミンを推奨していませんが、ビタミンEは一部の小児の肝臓の健康を改善する可能性があります。[ 5 ] [ 17 ] NICEは、糖尿病の有無にかかわらず、進行した肝線維症の小児にはビタミンEの使用を推奨しています。[ 74 ]小児MASLDに効果があることが示されている唯一の治療法は減量です。[ 167 ]

いくつかの証拠は、母親の栄養不足や栄養過剰が子供のMASHに対する感受性を高め、その進行を早めることを示唆している。[ 168 ]

研究

診断とバイオマーカー

肝生検に基づくMASLD診断は侵襲的であり、疫学を推定することが困難であるため、MASLD疾患およびその進行を診断および監視するための正確で安価で非侵襲的な方法を見つけることは、研究上の優先事項となっている。[ 38 ] [ 169 ] MASLD、NAFL、およびMASHのこれらのバイオマーカーの探索には、リピドミクス、医療画像、プロテオミクス、血液検査、およびスコアリングシステムが関与している。[ 38 ]

あるレビューによると、磁気共鳴画像法（MRI-PDFF）による陽子密度脂肪分率推定は、脂肪肝を定量化する上で最も正確で、ゴールドスタンダードと言える検査であると考えられる。このレビューでは、日常臨床において線維化と肝硬変の両方を正確に診断するために、超音波を用いた一過性エラストグラフィーが推奨されている。超音波検査よりも客観性は高いが、磁気共鳴エラストグラフィーよりも精度は低い。また、血漿サイトケラチン18（CK18）フラグメントレベルは、脂肪肝炎の中等度の精度を持つバイオマーカーである。[ 38 ]しかし、一過性エラストグラフィーは、肝前門脈圧亢進症の患者には効果がない可能性がある。[ 77 ]

医薬品開発

2021年現在におけるMASFLDおよびMASHの作用機序別薬剤候補

臨床試験では、作用機序の異なる様々な薬剤がテストされています。[ 170 ]臨床試験は、病気の進行を抑制したり、病気を逆転させると考えられている4つの主なターゲットに分けられます。[ 171 ]

  1. 代謝の改善（インスリン感受性の改善、新規脂肪生成の阻害、または脂肪酸酸化の促進）。[ 171 ] MASHで試験されている代謝調節薬には、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1作動薬）、GLP-1およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）またはグルカゴン共作動薬、および甲状腺刺激薬などがある。これらの薬剤の中には、体重を有意に減少させることでMASFLDを治療できるものがある。[ 172 ]
  2. 炎症を軽減する、例えば酸化ストレスや肝細胞死を軽減する。[ 171 ]ケモカイン拮抗薬、抗アポトーシス薬、血管接着タンパク質-1阻害剤、 c-Jun N末端キナーゼ阻害剤などの薬剤は、効果が示されていない。[ 172 ]
  3. 「腸肝軸ターゲット」は人のマイクロバイオームを変化させるか、胆汁酸に作用する[ 171 ]
  4. 抗線維化薬[ 171 ] 、例えば線維芽細胞増殖因子類似体などは、そのエンドポイントをほとんど達成していない[ 172 ]

ファルネソイドX受容体（FXR）作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）作動薬、ASK1 （アポトーシスシグナル調節キナーゼ1）阻害剤などの他の治療法は、複数のメカニズムによって同時にMASFLDを改善する可能性がある。[ 172 ] 2024年現在、第III相試験が行われている薬剤は、甲状腺機能亢進薬レスメチロム、ラニフィブラノール（汎PPAR作動薬）である。[ 173 ]

注記

  1. ^ 2023年に、肝臓病の研究者と臨床医を中心とする世界的コンセンサス委員会が、病名を代謝機能障害関連脂肪肝疾患（ MASLD）に変更することを勧告した。 [ 1 ] [ 10 ] [ 11 ]代謝（機能障害）関連脂肪肝疾患（ MAFLD ）という用語も使用されている。 [ 2 ]脂肪肝疾患（ SLD ）という包括的な用語には、MASLD、アルコール関連肝疾患（ALD）、およびMetALDが含まれており、MetALDは女性で週140グラムから350グラム、男性で週210グラムから420グラムのアルコールを消費するMASLD患者を表す用語である（MASLDとALDの中間）。 [ 1 ] [ 10 ]
  2. ^ミルクシスル、特にシリマリンとして知られるその果実抽出物（1日100～700mg）は、肝疾患の治療に広く用いられています。現在の治療法では、ビタミンEとの併用が一般的です。この併用は有害ではありませんが、盲検ランダム化比較試験（RCT）による研究で有意な効果があるという決定的な証拠は得られていません。 [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ]

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