フェノバルビタール

フェノバルビタール
フェノバルビタールの2D化学構造
フェノバルビタールの3Dボールアンドスティックモデル
臨床データ
商品名ルミナル、セザビー、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682007
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU： D
扶養義務高い[ 1 ]
投与経路経口、直腸、非経口[ 2 ] [ 3 ]
薬物クラスバルビツール酸系薬物
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ95%以上
タンパク質結合20～45%
代謝肝臓（主にCYP2C19）
作用発現5分以内（静脈内）；30分以内（経口）[ 6 ]
消失半減期53～118時間
作用持続時間4時間～2日間[ 6 ] [ 7 ]
排泄腎臓および糞便
識別子
  • 5-エチル-5-フェニル-1,3-ジアジナン-2,4,6-トリオン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
UNII
ケッグ
チェビ
ChEMBL
コンプトックスダッシュボード（EPA）
ECHA情報カード100.000.007
化学的および物理的データ
化学式C 12 H 12 N 2 O 3
モル質量232.239  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • O=C1NC(=O)NC(=O)C1(c2ccccc2)CC
  • InChI=1S/C12H12N2O3/c1-2-12(8-6-4-3-5-7-8)9(15)13-11(17)14-10(12)16/h3-7H,2H2,1H3,(H2,13,14,15,16,17) チェックY
  • キー：DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N チェックY
  （確認）

フェノバルビタールはフェノバルビトンとも呼ばれ、ルミナルなどのブランド名で販売されており、バルビツール酸系の薬です。[ 6 ]世界保健機関（WHO）は、発展途上国における特定の種類のてんかんの治療薬として推奨しています。[ 8 ]先進国では、幼児の発作の治療によく使用され、[ 9 ]年長児や成人には他の薬剤が一般的に使用されています。[ 10 ]獣医学の目的にも使用されます。[ 11 ]

ゆっくりとした静脈内注入（IV注入）、筋肉内（IM）、または経口（口から飲み込む）で投与できます。皮下投与は推奨されません。[ 6 ] IVまたはIM（注射剤）は、他の薬剤で満足のいく結果が得られなかった場合に、てんかん重積状態の治療に使用できます。 [ 6 ]フェノバルビタールは、不眠症、不安、ベンゾジアゼピン離脱（特定の状況下での他の特定の薬剤からの離脱も含む）の治療に、また手術前に抗不安薬として、また鎮静剤として使用されることがあります。[ 6 ]通常、静脈内投与した場合は5分以内に、経口投与した場合は30分以内に効果が現れ始めます。[ 6 ]効果は4時間から2日間持続します。[ 6 ] [ 7 ]

潜在的に重篤な副作用としては、意識レベルの低下や呼吸抑制などがある。[ 6 ]長期使用では乱用や離脱症状の可能性がある。 [ 6 ]また、自殺のリスクも高まる可能性がある。[ 6 ]

オーストラリアでは妊娠カテゴリーDに分類されており、妊娠中に服用すると害を及ぼす可能性がある。[ 6 ] [ 12 ]授乳中に使用すると、赤ちゃんに眠気を引き起こす可能性がある。[ 13 ]フェノバルビタールは、抑制性神経伝達物質GABAの活性を高めることによって作用する。[ 6 ]

フェノバルビタールは1912年に発見され、現在でも広く使用されている最も古い抗てんかん薬です。[ 14 ] [ 15 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 16 ]

医療用途

フェノバルビタールは、欠神発作を除くすべてのタイプの発作の治療に使用されます。[ 17 ] [ 18 ]フェニトインと同等の発作抑制効果がありますが、フェノバルビタールはフェニトインほど忍容性が高くありません。[ 19 ]フェノバルビタールは、部分発作の治療においてカルバマゼピンよりも臨床的に優れている可能性があります。カルバマゼピンは、全般性強直間代発作の治療においてフェノバルビタールよりも臨床的に優れている可能性があります。[ 20 ]

てんかん重積状態の治療における第一選択薬は、ロラゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤です。これらの薬剤が効果を発揮しない場合は、フェニトインが使用されることがあります。フェノバルビタールは米国では代替薬として（乳児に推奨）使用されていますが、英国では第三選択薬としてのみ使用されています。[ 21 ]それでも効果がない場合は、集中治療室での麻酔が唯一の治療法となります。[ 18 ] [ 22 ]世界保健機関（WHO）は、発展途上国においてフェノバルビタールを第一選択薬として推奨しており、広く使用されています。[ 8 ] [ 23 ]

フェノバルビタールは新生児発作の治療における第一選択薬である。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]新生児発作自体が有害となる可能性があるという懸念から、多くの医師は積極的に治療を行っている。しかしながら、このアプローチを支持する信頼できるエビデンスは存在しない。[ 28 ]

フェノバルビタールは、鎮静作用と抗けいれん作用を有することから、アルコール解毒やベンゾジアゼピン系薬剤の解毒に使用されることがあります。ベンゾジアゼピン系薬剤のクロルジアゼポキシド（リブリウム）とオキサゼパム（セラックス）は、解毒剤としてフェノバルビタールに大きく取って代わっています。[ 29 ]

フェノバルビタールは不眠症や不安に有効である。[ 30 ]

その他の用途

フェノバルビタールの特性は、ベンゾジアゼピンの急激な離脱に伴う震えや発作を効果的に軽減することができます

フェノバルビタールは、クリグラー・ナジャール症候群II型の患者やギルバート症候群の患者において、ビリルビン抱合を助けるために低用量で処方されることがある。[ 31 ] [ 32 ]新生児胆道閉鎖症が疑われる乳児では、フェノバルビタールは、胆道閉鎖症と肝炎または胆汁うっ滞を鑑別する99m Tc-IDA肝胆道系（HIDA ；肝胆道系99m Tc-イミノジアセチカド）検査の準備に使用される。

フェノバルビタールは末期患者に大量に処方され、医師の支援による自殺ほう助によって自らの命を絶つことを可能にする。[ 33 ]

他のバルビツール酸系薬物と同様に、フェノバルビタールは娯楽目的で使用されることもあるが[ 34 ]、その使用は比較的まれであると報告されている。[ 35 ]

光スイッチ可能な類似体（DASA-バルビタール）とフェノバルビタールの合成は、光薬理学の研究化合物としての使用について記載されている。[ 36 ]

副作用

鎮静作用と催眠作用はフェノバルビタールの主な副作用であり（場合によっては、本来の目的であることもある）、めまい、眼振、運動失調などの中枢神経系への影響もよく見られる。高齢者では興奮や錯乱を引き起こす可能性があり、小児では逆説的な多動性を引き起こす可能性がある。[ 37 ]

フェノバルビタールはシトクロムP450肝酵素誘導剤である。シトクロムP450の転写を活性化する転写因子受容体に結合し、その量を増加させ、ひいてはその活性を高める。[ 38 ]小児への投与には注意が必要である。抗てんかん薬の中で、行動障害はクロナゼパムとフェノバルビタールで最も多くみられる。[ 39 ]

禁忌

急性間欠性ポルフィリン症、バルビツール酸系薬剤に対する過敏症、バルビツール酸系薬剤への過去の依存、重度の呼吸不全（慢性閉塞性肺疾患など）、重度の肝不全、妊娠、授乳は、フェノバルビタールの使用の禁忌です。[ 37 ]

過剰摂取

フェノバルビタールは、主に中枢神経系と末梢神経系の抑制を引き起こします。したがって、フェノバルビタールの過剰摂取の主な特徴は、意識低下（昏睡を含む）、徐脈、徐呼吸、低体温、低血圧（大量過剰摂取の場合）など、身体機能の「低下」です。また、過剰摂取はショックによる肺水腫や急性腎不全を引き起こし、死に至る可能性があります

フェノバルビタール過剰摂取者の脳波（EEG）では、脳死とほぼ同程度の顕著な電気活動の低下がみられることがあります。これは中枢神経系の重度の抑制によるもので、通常は可逆的です。[ 40 ]

フェノバルビタールの過剰摂取の治療は支持療法であり、主に気道開存の維持（気管内挿管および機械的人工呼吸器による）、徐脈および低血圧の是正（必要に応じて静脈内輸液および昇圧剤による）、そして体内から可能な限りの薬物の除去から構成される。非常に大量の過剰摂取の場合、薬物は腸肝再循環を受けるため、活性炭の多回投与が治療の中心となる。尿のアルカリ化（重炭酸ナトリウムによる）は腎排泄を促進する。血液透析は体内からフェノバルビタールを除去するのに効果的であり、その半減期を最大90%短縮することができる。[ 40 ]バルビツール酸中毒に対する特効薬はない。[ 41 ]

作用機序

フェノバルビタールは、GABA A受容体サブユニットと相互作用することで塩化物イオンチャネルの開口時間を延長するアロステリックモジュレーターとして作用します。この作用により、フェノバルビタールはニューロンへの塩化物イオンの流入を増加させ、シナプス後ニューロンの興奮性を低下させます。このシナプス後膜を過分極させると、シナプス後ニューロンの全般的な興奮性が低下します。ニューロンの脱分極を困難にすることで、シナプス後ニューロンの活動電位の閾値が上昇します。 [ 42 ]

グルタミン酸AMPA受容体とカイニン酸受容体の直接遮断も、フェノバルビタールで観察される催眠/抗けいれん効果に寄与すると考えられている。[ 43 ] [ 44 ]

薬物動態学

フェノバルビタールの経口バイオアベイラビリティは約90%である。最高血漿濃度（Cmax ）は経口投与後8～12時間で到達する。フェノバルビタールは市販されているバルビツール酸系薬剤の中で最も長時間作用する薬剤の一つであり、体内に非常に長時間留まり（半減期は2～7日）、タンパク質結合率は非常に低い（20～45%）。フェノバルビタールは肝臓で主に水酸化とグルクロン酸抱合によって代謝され、シトクロムP450系の多くのアイソザイムを誘導する。シトクロムP450 2B6（CYP2B6 ）は、 CAR / RXR核内受容体ヘテロダイマーを介してフェノバルビタールによって特異的に誘導される。主に腎臓から排泄される。[ 45 ]

歴史

最初のバルビツール酸系薬剤であるバルビタールは、1902年にドイツの化学者エミール・フィッシャーとヨーゼフ・フォン・メーリングによって合成され、フリードリヒ・バイエルらによってベロナールとして初めて販売されました。 1904年までに、フェノバルビタールを含むいくつかの関連薬がフィッシャーによって合成されていました。フェノバルビタールは、1912年に製薬会社バイエルによってルミナールというブランド名で市場に投入されました。 1960年代にベンゾジアゼピンが導入されるまで、フェノバルビタールは一般的に処方される鎮静剤および睡眠薬でした。[ 46 ]

フェノバルビタールの催眠作用、鎮静作用、催眠作用は 1912 年にはよく知られていたが、抗けいれん剤として有効であることはまだ知られていなかった。若い医師のアルフレッド・ハウプトマン[ 47 ]は、てんかん患者にフェノバルビタールを精神安定剤として与え、患者の発作がこの薬に反応することを発見した。ハウプトマンは長期間にわたって患者を注意深く研究した。これらの患者のほとんどは、当時利用できる唯一の有効な薬である臭化物を使用していたが、これはひどい副作用があり、効き目が限られていた。フェノバルビタールを使用すると、患者のてんかんはかなり改善した。最も症状のひどい患者は発作の回数が減り、症状も軽くなり、発作が起こらなくなった患者もいた。さらに、臭化物が処方からなくなると、患者の身体的、精神的状態も改善した。てんかんの重症度のために施設に収容されていた患者は退院でき、場合によっては仕事に復帰できた。ハウプトマンは、発作を遅らせる効果によって、患者に薬物の蓄積が生じ、それを「排出」しなければならないという懸念を否定した。彼の予想通り、この薬の投与中止は発作頻度の増加を招いたが、治癒には至らなかった。この薬は、広く効果を発揮する最初の抗てんかん薬として急速に普及したが、第一次世界大戦の影響で米国での導入は遅れた[ 48 ]。

1939年、あるドイツ人家族がアドルフ・ヒトラーに、障害を持つ息子の殺害を依頼しました。ヒトラーは自らの医師を派遣し、生後5ヶ月の息子を診察させた後、致死量のルミナルを投与しました。数日後、15人の精神科医がヒトラーの首相官邸に召集され、非自発的安楽死の秘密プログラムを開始するよう指示されました。[ 49 ] [ 50 ]

1940年、ドイツのアンスバッハにある診療所で、約50人の知的障害児がルミナルを注射され、殺害された。1988年、フォイヒトヴァンガー通り38番地にある地元の病院に、彼らを追悼する銘板が建てられたが、新しい銘板には、現場でバルビツール酸系薬剤が使用されたという記述はない。[ 51 ] [ 52 ]ルミナルは、少なくとも1943年までナチスの児童安楽死プログラムに使用されていた。[ 53 ] [ 54 ]

フェノバルビタールは、肝臓代謝を促進しビリルビン値を下げることで新生児黄疸の治療に使用されました。1950年代には光線療法が発見され、標準的な治療法となりました。[ 55 ]

フェノバルビタールは25年以上にわたり、熱性けいれんの予防薬として使用されてきました。[ 56 ]再発性熱性けいれんの予防には効果的でしたが、患者の転帰やてんかん発症リスクには良い影響を与えませんでした。単純性熱性けいれんに対する抗けいれん薬による予防は、もはや推奨されていません。[ 57 ] [ 58 ]

社会と文化

名称

フェノバルビタールは国際一般名（INN）、フェノバルビトンは英国承認名（BAN）です

合成

フェノバルビタールナトリウム塩

バルビツール酸系薬物は、強塩基の存在下でマロン酸ジエチル誘導体と尿素との縮合反応によって得られます。[ 59 ]フェノバルビタールの合成にもこの一般的な方法が用いられますが、このマロン酸誘導体を得る方法が異なります。この違いの理由は、ハロゲン化アリールは、マロン酸エステル合成において、脂肪族有機硫酸塩やハロカーボンとは異なり、通常、求核置換反応を起こさないためです。[ 60 ]この化学反応性の欠如を克服するために、出発物質としてシアン化ベンジルを用いる2つの主要な合成方法が開発されました

これらの方法の1つは、ベンジルシアニドのピナー反応でフェニル酢酸エチルエステルを得ることである。[ 61 ]続いて、このエステルはシュウ酸ジエチルを用いてクロスクライゼン縮合し、フェニルオキソブタン二酸ジエチルエステルを得る。この中間体は加熱すると容易に一酸化炭素を放出し、フェニルマロン酸ジエチルを生成する。[ 62 ]臭化エチルを用いたマロン酸エステル合成により、α-フェニル-α-エチルマロン酸エステルが得られる。最後に、尿素との縮合反応でフェノバルビタールを得る。[ 59 ]

2つ目の方法は、強塩基存在下でジエチルカーボネートを用いてα-フェニルシアノ酢酸エステルを得る方法です。 [ 63 ] [ 64 ]このエステルを臭化エチルでアルキル化すると、ニトリルアニオン中間体を経てα-フェニル-α-エチルシアノ酢酸エステルが得られます。[ 65 ]この生成物は、尿素との縮合により4-イミノ誘導体に変換されます。最後に、得られた生成物を酸性加水分解するとフェノバルビタールが得られます。[ 66 ]

ジエチル2-エチル-2-フェニルマロネートと尿素に基づく新しい合成経路が記載されている。[ 36 ]

規制

規制レベルには、1970年規制物質法に基づく米国スケジュールIVの非麻薬（鎮静剤）（ACSCN 2285）が含まれますが、他のいくつかのバルビツール酸系薬剤、少なくとも1種類のベンゾジアゼピン、低濃度のコデイン、ジオニン、またはジヒドロコデインとともに、処方箋の免除対象となっており、少なくとも1種類のOTC配合薬の免除対象であったエフェドリン含有量は現在、より厳しく規制されています[ 67 ]フェノバルビトン/フェノバルビタールには、喘息治療用のエフェドリン錠の意図的な過剰摂取による過剰刺激や発作を抑える有効量となる治療量未満の量が含まれています。エフェドリン錠は現在、連邦および州レベルで、制限付き OTC 医薬品および/または監視対象の前駆物質、規制されていないが監視/制限付きの処方薬および監視対象の前駆物質、スケジュール II、III、IV、または V の処方箋のみで購入できる規制物質および監視対象の前駆物質、またはスケジュール V (郡/教区、町、市、地区でも規制される可能性があり、薬剤師が販売しないことも選択でき、写真付き身分証明書と登録簿への署名が必要) の規制対象外の非麻薬性制限/監視 OTC 医薬品として規制されています。[ 68 ]

選択的過剰摂取

1970年11月29日、ノルウェーのベルゲンで、イスダル・ウーマンとして知られる謎の女性が遺体で発見されました。彼女の死は、火傷、フェノバルビタール、一酸化炭素中毒の組み合わせによって引き起こされました。彼女の死については多くの説が提唱されており、スパイだった可能性があると考えられています。[ 69 ]

イギリスの獣医師ドナルド・シンクレアは、ジェームズ・ヘリオットの小説シリーズ『All Creatures Great and Small』の登場人物ジークフリート・ファーノンとしてよく知られていますが、84歳でフェノバルビタールを過剰摂取して自殺しました。活動家のアビー・ホフマンも1989年4月12日にフェノバルビタールとアルコールを併用して自殺しました。検死の結果、彼の体内には約150錠の錠剤の残留物が検出されました。[ 70 ]

1997年3月、ヘブンズゲートUFOカルトの39名のメンバーが、エイリアンの宇宙船に乗り込むことを願って致死量のフェノバルビタールとウォッカを飲んで集団自殺を図った。[ 71 ]

獣医学的用途

フェノバルビタールは、犬だけでなく猫のてんかん治療における第一選択薬の1つです。[ 11 ]

また、抗強迫療法が効果がないことが判明した猫の猫過敏症候群の治療にも使用されます。 [ 72 ]

また、ベンゾジアゼピン治療が失敗した場合や禁忌である場合に、馬の発作の治療にも使用されることがあります。[ 73 ]

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