ニトロフラントイン

ニトロフラントイン
ニトロフラントインの構造式
ニトロフラントイン分子の球棒モデル
臨床データ
商号マクロビッド、その他[ 1 ]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682291
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取[ 4 ]
薬物クラス抗生物質
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ約20～94％[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
タンパク質結合60～77%（主にアルブミン）[ 14 ] [ 13 ]
消失半減期0.33～1.7 時間[ 12 ] [ 15 ] [ 11 ] [ 14 ] [ 13 ]
排泄ほぼ尿のみ（3～30時間で4～59%  、約20～25%は変化なし）と胆汁[ 12 ] [ 15 ] [ 11 ] [ 4 ] [ 14 ] [ 13 ]
識別子
  • ( E )-1-[(5-ニトロ-2-フリル)メチリデンアミノ]イミダゾリジン-2,4-ジオン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.587
化学および物理データ
式C 8 H 6 N 4 O 5
モル質量238.159  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点270～272℃（518～522℉）（分解）
  • O=[N+]([O-])c2oc(/C=N/N1C(=O)NC(=O)C1)cc2
  • InChI=1S/C8H6N4O5/c13-6-4-11(8(14)10-6)9-3-5-1-2-7(17-5)12(15)16/h1-3H,4H2,(H,10,13,14)/b9-3+ チェックはい
  • キー:NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N チェックはい
  （確認する）

ニトロフラントインは、マクロビッドなどのブランド名で販売されているニトロフラン系の抗菌薬です。主に下部尿路感染症（ UTI ）の治療に用いられますが、膀胱感染症にも用いられます。腎感染症には適応がなく、腎感染症に対する効果も期待できません。経口投与されます。[ 18 ]

一般的な副作用には、吐き気、食欲不振、下痢、頭痛などがあります。[ 18 ]まれに、しびれ、肺の問題、または肝臓の問題が発生することがあります。[ 18 ]妊娠中に一般的に安全であると思われますが、出産間近の使用は推奨されません。[ 18 ] [ 2 ]通常は細菌の増殖を遅らせることで作用しますが、尿の強制的な液体希釈を避ければ、尿中に含まれる高濃度で細菌を死滅させる可能性があります。 [ 18 ]

名前やブランド名からわかるように、ニトロフラントイン（商品名マクロビッド）は1日2回、つまり1日2回（BID）服用する必要があります。ニトロフラントインは1953年に初めて販売されました。[ 19 ]世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに掲載されています。[ 20 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 18 ] 2023年には、米国で300万件以上の 処方があり、143番目に処方されている医薬品でした。[ 21 ] [ 22 ]

医療用途

100 mg マクロビッド、カナダ

尿路感染症

ニトロフラントインの用途には、単純性尿路感染症（UTI）の治療や、再発性UTIを起こしやすい人のUTI予防などがある。 [ 9 ]急性単純性膀胱炎の第一選択治療薬である。[ 23 ]院内感染性UTIの経験的治療には推奨されない。[ 23 ]

トリメトプリム/スルファメトキサゾールやフルオロキノロンなどの他の一般的に使用される薬剤に対する細菌の抗生物質耐性が増加しているため、現代のUTIの治療においてニトロフラントインを使用することに関心が高まっています。[ 24 ] [ 25 ]ニトロフラントインはUTI治療に有効であり、この薬剤に対する細菌耐性率が低いため、米国感染症学会および欧州微生物感染症学会によって推奨されているように、単純性UTIの治療における第一選択薬の1つとなっています。[ 26 ]

臨床試験のメタアナリシスでは、ニトロフラントインはUTIの臨床治癒率が79～92％、細菌消失率が80～92％であることが示されている。[ 15 ] [ 27 ]ニトロフラントインの7日間治療は5日間治療よりも効果的ではなかったが、5日間治療は3日間治療（臨床治癒率が61～70％を示した）よりも優れていた。 [ 15 ] [ 27 ] [ 23 ]ニトロフラントインの5日間投与の有効性は、ホスホマイシンの単回投与と同等である。[ 28 ]     

尿路感染症の予防薬として、ニトロフラントインは他の抗生物質と同様に効果があり、尿路感染症リスク比は0.38でした。[ 29 ] [ 30 ]予防薬として長期にわたって毎日服用した場合、ニトロフラントインの異なる用量（50  mg/日、75  mg/日、100  mg/日、または50  mgを1日2回）間で効果に差はありませんでした。[ 29 ]ニトロフラントインは他の抗生物質と同様に効果的ですが、予防的に服用した場合、他の抗生物質と比較して副作用のリスクが高まりました（リスク比 = 2.17～2.24）。[ 29 ] [ 30 ]ニトロフラントインの副作用は主に胃腸系のものでした。[ 30 ]

その他の細菌感染症

ニトロフラントインは、組織浸透性が極めて悪く、血中濃度が低いため、腎盂腎炎（腎臓感染症）[ 26 ]や腹腔内膿瘍[ 31 ]の治療には推奨されません。 [ 18 ] [ 23 ]

ニトロフラントインは前立腺に最小限しか浸透しないと思われる。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]そのため、ニトロフラントインは慢性細菌性前立腺炎の根絶には推奨されない。[ 35 ]いずれにせよ、抗生物質抵抗性または再発性の慢性細菌性前立腺炎の男性では、予防的ニトロフラントインは尿路感染症の予防と症状の管理に有用である可能性がある。[ 32 ] [ 36 ] [ 37 ]しかし、2020年時点では裏付けとなるデータが不足している。[ 32 ]

抗菌作用

ニトロフラントインは、以下の薬剤に対して優れた活性を示すことが示されている。[ 38 ] [ 23 ]

これらの生物によって引き起こされる感染症の治療に使用されます。[ 39 ]

以下の属の多くのまたはすべての株はニトロフラントインに耐性である：[ 39 ] [ 38 ]

特別な集団

妊娠

ニトロフラントインは、オーストラリアでは妊娠カテゴリーAです。[ 3 ]これは、妊娠中の尿路感染症の治療に一般的に使用される数少ない薬剤の1つです。[40] 出産間近に使用すると、新生児に溶血性貧血の潜在的なリスクがあります。 [ 3 ]妊娠後期にこの薬を投与された女性の新生児は、新生児黄疸を発症するリスクが高かった。[ 41 ]

2017年現在、妊娠初期における安全性の証拠はまちまちである。[ 42 ]アメリカ産科婦人科学会は、妊娠初期に使用できるものの、他の選択肢が好まれる場合があると述べている。[ 42 ]妊娠中期でも第一選択治療薬である。[ 42 ] 2015年のメタアナリシスでは、コホート研究では妊娠初期の使用によるリスクの増加は見られなかったが、症例対照研究では奇形がわずかに増加した。[ 43 ]

禁忌

ニトロフラントインは、腎機能が低下している患者（CrCl <60 ml/分）は、全身蓄積と尿路での治療レベル未満に達するため、推奨されない。[ 9 ]しかし、回顧的なカルテレビューでは、このカットオフのデータは少なく、CrCl <40 ml/分がより適切であろう。[ 44 ]この薬剤の重篤な副作用の多くは、高齢者や腎機能障害のある患者に多くみられる。これは、薬剤が体内に留まり、全身濃度が上昇するためである。したがって、2012年のAGSビール基準では、高齢者には推奨されていない。[ 45 ]

ニトロフラントインは、生後1ヶ月までの乳児には禁忌です。乳児は赤血球中の酵素系が未熟であるため（グルタチオン不安定性）、溶血性貧血を引き起こす可能性があるため、ニトロフラントインは使用してはいけません。また、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症（G6PD）の患者には、血管内溶血による貧血のリスクがあるため、ニトロフラントインは禁忌です。[ 9 ]

副作用

ニトロフラントインの最も一般的な副作用は、吐き気、頭痛、鼓腸です。あまり一般的ではない有害事象（服用者の1%未満に発生）には、以下のものがあります。[ 9 ]

ニトロフラントインを予防薬として長期にわたって毎日服用した場合、副作用は0～29％の割合で発生します。[ 30 ]副作用は一般的に軽度で可逆的であり、主に胃腸障害です。[ 30 ]

肺毒性

ニトロフラントインによる肺毒性は、急性、亜急性、慢性の肺反応に分類できます。急性および亜急性反応は過敏症反応によるものと考えられており、薬剤の投与を中止すると解消することがよくあります。急性反応は、この薬を服用する女性の約5000人に1人に発生すると推定されています。[ 46 ] [ 47 ]これらの反応は通常、ニトロフラントインの初回投与から3～8日後に現れますが、投与開始後数時間から数週間後に発生することもあります。症状には、発熱、呼吸困難、悪寒、咳、胸膜炎による胸痛、頭痛、背部痛、心窩部痛などがあります。胸部X線写真では、肺水腫に似た片側または両側の浸潤がしばしば見られます。[ 48 ]

ニトロフラントインによって引き起こされる慢性肺反応には、びまん性間質性肺炎、肺線維症、またはその両方が含まれます。[ 9 ]このまれな反応は、薬剤開始後1ヶ月から6年で発生する可能性があり、通常は生涯の総投与量に関連しています。この反応は進行性の息切れとして現れます。[ 49 ]ニトロフラントインが症状の原因である可能性があることを認識し、肺の副作用が疑われる場合は薬剤を中止することが重要です。薬剤を早期に中止すれば、副作用は回復する可能性があります。[ 47 ]

肝毒性

ニトロフラントインはまれに肝毒性を示すことがあります。症状には、肝炎、胆汁うっ滞性黄疸、慢性活動性肝炎、肝壊死などがあります。[ 50 ]

神経障害

神経障害はニトロフラントイン服用時のまれな副作用です。患者は手袋靴下のような感覚やしびれを感じることがありますが、薬の服用を中止しても改善しない場合があります。[ 51 ]

腸内細菌叢

ニトロフラントインは腸内細菌叢の構成を変化させることが判明している。[ 52 ] 3つの臨床研究で、放線菌、ビフィドバクテリウム属、クロストリジウム属の増加、フェカリバクテリウム属の減少、および変化なしという効果があった。[ 52 ]他の抗生物質と同様に、ニトロフラントインはクロストリディオイデス・ディフィシル感染症およびそれに伴う下痢のリスク増加と関連付けられている。[ 53 ] [ 54 ]しかし、これは2例のみが発生した単一の研究に基づいたものである。[ 53 ] [ 54 ]他の情報源では、ニトロフラントインはクロストリディオイデス・ディフィシル感染症のリスクが低いとされている。[ 23 ]

相互作用

ニトロフラントインは歴史的にジスルフィラム様薬物であり、アルコールと併用するとアルコール不耐性型の反応を引き起こすことが報告されてきた。[ 55 ]しかし、その後の臨床研究ではこれらの発見を再現することができず、初期の結果は誤りであるとみなされた。[ 55 ]

薬理学

ニトロフラントインの最小発育阻止濃度が32 μg /mL以下の場合、生物はニトロフラントインに対して感受性があると言われている。ニトロフラントイン100 mgを経口投与した後のニトロフラントインの最高血中濃度は 1 μg/mL未満で 、検出されない場合もある。バイオアベイラビリティは約90%で、尿中排泄は40%である[ 14 ]。組織透過はごくわずかである。この薬剤は尿中によく濃縮され、投与量の75%は肝臓で速やかに代謝されるが、25%は尿中に変化せずに排泄され、確実に200  μg/mL以上の濃度に達する。イヌの研究では、尿中排泄の大部分は糸球体濾過によって行われ、一部は尿細管排泄される[ 56 ] 。尿細管吸収もあり、これは尿の酸性化で増加する。[ 56 ]しかし、ニトロフラントインの活性もpH依存的であり、pHが6を超えると平均発育阻止濃度は急激に上昇する。[ 56 ]ニトロフラントインは単純性膀胱炎以外の感染症の治療には使用できません。

尿中濃度（>100  μg/mL）では、ニトロフラントインは殺菌作用を示す。32 μg/mL未満の濃度では、ほとんどの感受性菌に対して静菌作用を示す。 [ 9 ] 

ニトロフラントインとキノロン系抗生物質は試験管内試験（in vitro）で相互に拮抗する。これが臨床的に意義があるかどうかは不明である。[ 9 ]

ニトロフラントインに対する耐性は染色体またはプラスミド媒介によるものであり、ニトロフラン還元酵素の阻害を伴う。[ 57 ]大腸菌における獲得耐性は依然としてまれである。

ニトロフラントインとその代謝物は主に腎臓から排泄されます。腎機能障害がある場合、尿中濃度は治療効果を発揮しない可能性があります。[ 58 ]

作用機序

ニトロフラントインは尿中に濃縮されるため、尿路では他の組織や区画よりも高い濃度でより効果的に作用します。[ 47 ]100mg経口投与では、血漿濃度は通常1μg/mLの尿中では200μg/mL。[ 59 ]

この薬は、還元型の反応性が高いため、細菌のDNAを損傷することで作用する。 [ 9 ]これは、細菌細胞内のフラビンタンパク質（ニトロフラン還元酵素）によってニトロフラントインが急速に還元され、リボソームタンパク質、DNA、[ 60 ]呼吸、ピルビン酸代謝、および細胞内の他の高分子を攻撃する複数の反応性中間体になることによって可能になる。細菌細胞は薬をより急速に活性化するため、ニトロフラントインは哺乳類細胞よりも細菌細胞に大きな効果を発揮する。ニトロフラントインのどの作用が主にその殺菌作用の原因であるかは不明である。ニトロフラントインは細菌細胞にとって重要な多くの異なるプロセスに影響を及ぼすため、その作用に対する耐性の発達が低いことがその広範なメカニズムによるものと考えられる。[ 9 ]

歴史

ニトロフラントインの製造方法は1952年に特許を取得しました。[ 61 ] [ 62 ] 1953年から下部尿路感染症の治療に使用されています。[ 19 ]

社会と文化

ブランド名

ニトロフラントインは世界各国で様々な名前で販売されています。[ 63 ]

動物飼料

ニトロフラン系獣医用抗生物質（ニトロフラントインを含む）の分解生成物の残留物が、ベトナム、中国、ブラジル、タイの鶏肉から検出されている。[ 64 ]欧州連合（EU）は、理事会規則2377/90の付属書IV（残留基準値を設定できない薬理活性物質のリスト）にニトロフラン類を分類し、食用動物におけるニトロフラン類の使用を禁止した。米国食品医薬品局（FDA）は、1985年2月からフラルタドンを禁止しており、1992年1月には他のニトロフラン系薬剤（一部の局所用途を除く）の承認を取り消した。フラゾリドンとニトロフラゾンの局所用途は2002年に禁止された。オーストラリアは1992年に食品生産におけるニトロフラン類の使用を禁止した。日本はニトロフラン類の残留基準値を設定しなかったため、「ゼロ許容値または残留基準値なし」の実施につながった。タイでは、保健省が2001年に食品中の動物用医薬品のMRLに関する布告第231号を発布しましたが、ニトロフラン類にはMRLが設定されていませんでした。農業協同組合省は1999年にフラゾリドンとニトロフラゾンの輸入および飼料への使用を禁止しており、2002年には全てのニトロフラン類に適用されました。フラゾリドン、フラルタドン、ニトロフラゾンなどのニトロフラン類の代謝物は、ラットにがんや遺伝子損傷を引き起こすことが知られています。[ 64 ]

参考文献

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