グールド・ジェイコブス反応

グールド・ヤコブス反応は、キノリンおよび4-ヒドロキシキノリン誘導体を合成する有機合成反応である。グールド・ヤコブス反応は一連の反応である。一連の反応は、アニリンとアルコキシメチレンマロン酸エステルまたはアシルマロン酸エステルとの縮合/置換反応から始まり、アニリドメチレンマロン酸エステルを生成する。次に、6電子環化反応を経て、4-ヒドロキシ-3-カルボアルコキシキノリンが形成される。これは主に4-オキソ型で存在する。鹸化により酸が生成される。この工程に続いて脱炭酸反応が行われ、4-ヒドロキシキノリンが得られる。^{[ 1 ]}グールド・ヤコブス反応は、メタ位に電子供与性基を持つアニリンに有効である。^{[ 2 ]}

一般的なグールド・ジェイコブス反応式

具体的には、4-キノリノールを合成することができる。^{[ 3 ]} この反応では、まずアニリンまたはアニリン誘導体をマロン酸誘導体であるエチルエトキシメチレンマロネートと反応させ、エトキシ基を窒素原子に置換する。キノリンに熱を加えると、ベンゾアンヌレーションが起こる。エステル基は水酸化ナトリウムによって加水分解されてカルボン酸となり、さらに4-ヒドロキシキノリンに熱を加えると脱炭酸が起こる。

グールド・ジェイコブス反応

グールド・ヤコブス法を拡張することで、スクラウプ型の縮合ピリジン環を持つ非置換親複素環を合成することができる（スクラウプ反応を参照）。^{[ 1 ]}

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機構

グールド・ヤコブス反応の機構は、アミン窒素からの求核攻撃から始まり、続いてエタノールが脱離して縮合生成物を形成する。さらにもう1分子のエタノールを脱離する6電子環化反応により、キノリン（4-オキソ-4,4a-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル）が生成される。エノール型は、ケト型からケト-エノール互変異性を経て生成される。窒素のプロトン化により、4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルが生成される。

グールド・ジェイコブス反応の機構

例と応用

一例として、 4,7-ジクロロキノリンの合成が挙げられる。^{[ 6 ]}

• フロクタフェニンとグラフェニンは、グールド・ヤコブス反応を利用して合成されるフェナメート系NSAIDsである。 ^{[ 7 ]}
• ロソキサシン、オキソリン酸、ドロキサシンなどのいくつかのキノロン系抗生物質構造。

もう一つの例は、2,3-ジヒドロフロキノリンのアミノアルキルアミノ誘導体としての抗マラリア薬の合成である^{[ 8 ]}

これらの化合物は抗マラリア薬として使用されます。

グールド反応は、5-アミノインドールをキノリン類に変換し、ピラゾロ[4,3- c ]ピロロ[3,2- f ]キノリン-3-オン誘導体（修飾ピラゾロキノリノン類似体）を合成するためにも用いられる。これらの化合物は、アフリカツメガエル卵母細胞における中枢ベンゾジアゼピン受容体（BZR）の拮抗薬として作用する可能性がある。 ^{[ 9 ]}

5-アミノインドールをグールド・ジェイコブス反応でキノリンに変換し、ピラゾロ[4,3-c]ピロロ[3,2-f]キノリン-3-オン誘導体を合成する。

グールド・ジェイコブス反応は、縮合段階と非環式中間体を用いた従来の方法と、マイクロ波照射一段階による方法の両方で、エチル4-オキソ-8,10-置換-4,8-​​ジヒドロピリミド[1,2-c]ピロロ[3,2-e]ピリミジン-3-カルボキシレートの合成に使用されている。^{[ 10 ]}

グールド・ジェイコブス反応によるエチル4‐オキソ‐8,10‐置換‐4,8‐ジヒドロピリミド[1,2‐c]ピロロ[3,2‐e]ピリミジン‐3‐カルボキシレートの合成のための従来法およびマイクロ波照射法

参考文献

1. Li, Jie Jack (2006). 「グールド・ジェイコブス反応」. Name Reactions: A Collection of Details Reaction Mechanisms . ベルリン、ハイデルベルク: Springer. pp.  289– 290. ISBN 978-3-540-30030-4。
2. Wang, Zerong (2010). 「グールド・ジェイコブス反応」.包括的有機化合物名反応・試薬. 第276巻. John Wiley & Sons, Inc. pp.  1252– 1255. doi : 10.1002/9780470638859.conrr276 . ISBN 9780471704508。
3. Gould, R. Gordon; Jacobs, Walter A. (1939). 「特定の置換キノリンおよび5,6-ベンゾキノリンの合成」. J. Am. Chem. Soc. 61 (10): 2890– 2895. doi : 10.1021/ja01265a088 .
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5. レンギエル、ラズロ・チャバ;シポス、ゲレールト。シプシュ、タマス。ヴァーゴ、テレズ。ドルマン、ジェルジュ;ジェレンセル、​​ヤーノス。マカラ、ゲルゲリー。ダルヴァス、フェレンツ (2015)。 「新しい 3 モード熱分解反応器におけるグールド・ジェイコブス反応による縮合複素環の合成」。組織プロセス解像度開発者19 (3​​): 399–409 .土井: 10.1021/op500354z。
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7. Tsoung, Jennifer; Bogdan, Andrew; Kantor, Stanislaw; Wang, Ying; Charaschanya, Manwika; Djuric, Stevan (2017). 「自動化高温高圧フローリアクターによる縮合ピリミジノンおよびキノロン誘導体の合成」. Journal of Organic Chemistry . 82 (2): 1073– 84. doi : 10.1021/acs.joc.6b02520 . PMID 28001397 . 
8. Cruickshank, Philip A. (1970). 「抗マラリア薬. 1. 2,3-ジヒドロフロキノリンのアミノアルキルアミノ誘導体」. Journal of Medicinal Chemistry . 13 (6): 1110– 1114. doi : 10.1021/jm00300a022 . PMID 5479851 . 
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10. Desai, Nirmal D. (2009). 「新規ピリミドピロロピリミジンの合成におけるグールド・ヤコブ型反応：従来法による加熱と無溶媒マイクロ波照射の比較」 . Journal of Heterocyclic Chemistry . 43 (5): 1343– 1348. doi : 10.1002/jhet.5570430530 .