ハルペリン・バーク症候群
ハルペイン・バーク症候群
その他の名前HLBKS
専門神経発達
症状子宮内発育遅延、発達遅延、重度の拘縮を伴う痙性四肢麻痺、奇形、小頭症、脳梁無形成症
通常の発症先天性
原因SEC31遺伝子のLOF変異
予後早期死亡率

ハルペリン・バーク症候群（HLBKS）は、 SEC31A遺伝子のヌル変異によって引き起こされる、まれな常染色体劣性神経発達障害です。症状としては、子宮内発育遅延、顕著な発達遅延、重度の拘縮を伴う痙性四肢麻痺、形態異常、眼球運動障害を伴う視神経萎縮などが挙げられます。脳MRI検査では、小頭症と脳梁無形成症が認められました。[ 1 ]

この症候群は、2019年にベングリオン・ネゲブ大学モリス・カーン人類遺伝学研究所のダニエル・ハルペリン博士とオハド・バーク教授によって初めて報告された。

兆候と症状

出典: [ 1 ]

継承

  • 常染色体劣性
常染色体劣性遺伝

成長

  • 子宮内発育遅延
  • 発育不全

頭と首

  • 頭
  • 顔
  • 耳
    • 聴覚障害
  • 目
    • 先天性白内障
    • 視神経萎縮
    • 集中力の欠如
    • 視覚障害
    • 長いまつげ
  • 口
    • 高い口蓋と厚い唇

呼吸器

  • 再発性誤嚥

消化器系

骨格

筋肉、軟部組織

神経学的

原因

ハルペリン・バーク症候群は、コートタンパク質複合体II（COP-II）の構成要素であるSEC31Aの機能喪失変異によって引き起こされる、重度の常染色体劣性神経発達障害です。SEC31A （転写バリアント1; NM_ 001318120）は、KIAA0905およびSEC31関連タンパク質A（SEC31L1）としても知られ、進化を通じて高度に保存された1220アミノ酸からなる輸送タンパク質SEC31Aをコードしています。N末端付近に複数のWDリピートを含み、C末端には保存されたプロリンリッチ領域を含みます。[ 2 ] SEC31Aは、小胞体（ER）からの小胞出芽を担うCOPIIタンパク質複合体の構成要素です。胚発生期には脊索、視蓋、耳胞、包膜、鰭において高い発現がみられることが実証されている[ 3 ]。神経細胞および頭蓋顔面の発達におけるその重要性は、主にSEC13との効率的な結合、およびSEC23-SEC31A界面を通して実証されている。SEC31Aのリクルートに失敗すると、プロコラーゲンの重篤な分泌障害とERの肥大が起こり、異常なタンパク質分泌につながる。

機構

COP -II 複合体は5 つの高度に保存されたタンパク質から構成され、その中のSEC31Aは ER を起源とする小さな膜小胞を作り出します。[ 4 ] [ 5 ]これらの小胞の出芽は細胞輸送経路に不可欠であり、この経路を通じて膜および管腔内貨物タンパク質が合成部位から他の細胞区画に輸送されます。[ 6 ]この機構は階層的に組み立てられ、 GDP結合状態では可溶性の細胞質型で存在する小さなGTPase SAR1の最初のリクルートメントと活性化によって駆動されます。[ 7 ] SAR1 はGDP / GTP交換を触媒する膜結合型GEFであるSEC12によって促進されます。[ 8 ] ER膜にしっかりと固定された活性GTP結合SAR1は、SEC23 - SEC24ヘテロ二量体をリクルートして内部の「出芽前」複合体を形成し、SEC24と複数のER輸出モチーフとの相互作用を通じて貨物と結合することができる。[ 9 ] [ 10 ]最後に、SEC13 -SEC31Aヘテロ四量体がリクルートされ、コートの重合、膜の湾曲、そして最終的には膜分裂を促進する。[ 11 ] [ 12 ] COP-II複合体が完全に揃うと、押し出された膜はER膜から分離され、完全な小胞を形成する。[ 13 ]

哺乳類のCOP-II複合体サブユニットのほとんどは、部分的に冗長な機能を持つ1つ以上のパラログを有しており、選択されたコピーの喪失はしばしば遺伝性疾患につながる。[ 14 ]哺乳類のレパートリーは、2つのSAR1パラログ（SAR1AとSAR1B）、2つのSEC23パラログ（SEC23AとSEC23B）、4つのSEC24パラログ（SEC24A、SEC24B、SEC24C、SEC24D）、1つのSEC13と2つのSEC31パラログ（SEC13/SEC31ヘテロ四量体の一部を構成するSEC31AとSEC31B）から構成される。哺乳類で利用可能なCOP-IIパラログのレパートリーは、COP-IIの外皮の多様性に寄与し、組織特異的な方法で選択的な貨物輸送を促進すると考えられる。選択的スプライシングはCOP-II小胞と貨物の選択多​​様性にさらに寄与する可能性がある。[ 15 ]

これまでに報告されているCOP-II複合体遺伝子の変異に関連する疾患/表現型（2021年）
酵母COP-II 哺乳類COP-II 生物 関連疾患/表現型オミム
SAR1p SAR1A
SAR1B人間 カイロミクロン滞留（CMRD）/アンダーソン病 246700
SEC23p SEC23A人間 頭蓋レンズ縫合異形成（CLSD） 607812
ゼブラフィッシュ 骨格および頭蓋顔面の発達障害
SEC23B人間 先天性赤血球異形成貧血II型（CDAII） 610512
ゼブラフィッシュ 異常な赤血球の発達
SEC24ページ SEC24Aシロイヌナズナ 分泌タンパク質とゴルジタンパク質がERに蓄積する
SEC24Bマウス 神経管閉鎖障害と頭蓋裂
SEC24Cマウス 胚致死
SEC24D人間 骨形成不全症様症候群 607186
ゼブラフィッシュ 頭蓋顔面異形成症、II型コラーゲンを含むECMタンパク質の輸送障害
メダカ 骨格および顔面の発達障害
マウス 早期胎児致死
SEC13p SEC13ゼブラフィッシュ プロテオグリカン沈着の欠陥はCLSD様表現型を引き起こす
SEC31p SEC31A人間 ハルペリン・バーク症候群 618615
SEC31B

分子遺伝学

CRISPR/Cas9を介したヒトSH-SY5Y神経芽腫細胞におけるSEC31A遺伝子のノックダウンは、細胞が増殖して生存可能なクローンを生成できないことを示しました。さらに、HEK293細胞におけるこの遺伝子のノックダウンは、対照群と比較してERストレスに対する感受性を高めました。これらの結果は、ERストレス応答の増強がヒト疾患の分子メカニズムの一部である可能性を示唆しています。[ 1 ]

診断

エクソーム/ゲノム配列解析以外にHLBKSを診断するための特異的な検査はない。[ 1 ]

処理

現在、HLBKSの根本原因を特異的に標的とした遺伝子治療法は存在しません。しかし、本症候群が特定された後、遺伝学的に両親の一方または両方がこの遺伝子の変異の保因者である場合、着床前遺伝子診断（PGD）が提供される場合があります。[ 1 ]

研究

動物モデル

生体内C.エレガンス実験では、SEC31A欠損変異体は様々な発達障害のために胚致死性であることが実証されている。[ 16 ] Halperinら（2019）は、ショウジョウバエにおけるSec31aの完全な喪失は胚致死性であり、眼と脳の発達障害と関連しており、異常な神経発達と一致することを発見した。[ 1 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e fハルペリン、ダニエル;カディル、ロテム。ペレス、ヨナタン。マックス・ドラブキン。ヨゲブ、ユヴァル。ワームサー、オハド。バーマン、エレズ M.エレメンコ、エカテリーナ。ロットブラット、バラク。ショラー、ザミール。グラードシュタイン、リベ (2019-03-01)。「SEC31A 変異は ER の恒常性に影響を及ぼし、神経症候群を引き起こします。 」医学遺伝学ジャーナル。56 (3): 139–148 .土井: 10.1136/jmedgenet-2018-105503。ISSN  0022-2593。PMID  30464055。S2CID  53717389。
  2. ^ Tang, Bor Luen; Zhang, Tao; Low, Delphine YH; Wong, Ee Tsin; Horstmann, Heinrich; Hong, Wanjin (2000年5月). 「酵母Sec31pの哺乳類ホモログ」 . Journal of Biological Chemistry . 275 (18): 13597– 13604. doi : 10.1074/jbc.275.18.13597 . PMID 10788476 . 
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  4. ^ Lord, C.; Ferro-Novick, S.; Miller, EA (2013-02-01). 「高度に保存されたCOPIIコート複合体は小胞体から輸送貨物を選別し、ゴルジ体へと誘導する」 . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (2) a013367. doi : 10.1101/cshperspect.a013367 . ISSN 1943-0264 . PMC 3552504. PMID 23378591 .   
  5. ^ Barlowe, C (2003年6月). 「COPII依存性ERからの輸送シグナル：出口は何か？」 . Trends in Cell Biology . 13 (6): 295– 300. doi : 10.1016/S0962-8924(03)00082-5 . PMID 12791295 . 
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  10. ^ Miller, Elizabeth A; Beilharz, Traude H; Malkus, Per N; Lee, Marcus CS; Hamamoto, Susan; Orci, Lelio; Schekman, Randy (2003年8月). 「COPIIサブユニットSec24p上の複数のカーゴ結合部位は、多様な膜タンパク質を輸送小胞に確実に捕捉する」 . Cell . 114 ( 4): 497– 509. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00609-3 . PMID 12941277. S2CID 6247102 .  
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