遺伝性疾患

遺伝性疾患
各染色体に位置する疾患の例を示す図
専門医学遺伝学

遺伝性疾患は、ゲノムの1つまたは複数の異常によって引き起こされる健康上の問題です。単一の遺伝子（単一遺伝子）または複数の遺伝子（多遺伝子）の変異、あるいは染色体異常によって引き起こされる可能性があります。多遺伝子性疾患が最も一般的ですが、この用語は主に、遺伝子または染色体のいずれかの単一の遺伝的原因による疾患について議論するときに使用されます。[ 1 ] [ 2 ]原因となる突然変異は、胚発生前に自然発生的に発生する場合（新生突然変異）、または欠陥遺伝子のキャリアである両親から受け継がれる場合（常染色体劣性遺伝）や疾患のある親から受け継がれる場合（常染色体優性遺伝）があります。遺伝性疾患が片親または両親から受け継がれる場合、その疾患も遺伝性疾患に分類されます。一部の疾患はX染色体の突然変異によって引き起こされ、X連鎖遺伝となります。Y染色体やミトコンドリアDNA（その大きさのため）を介して遺伝する疾患はごくわずかである。 [ 3 ]

既知の遺伝性疾患は6,000種類以上存在し[ 4 ]、医学文献には新たな遺伝性疾患が絶えず記載されています[ 5 ] 。600種類以上の遺伝性疾患は治療可能です[ 6 ] 。約50人に1人が既知の単一遺伝子疾患に罹患しており、約263人に1人が染色体疾患に罹患しています[ 7 ]。約65%​​の人々が先天性遺伝子変異の結果として何らかの健康問題を抱えています[ 7 ] 。遺伝性疾患の数が非常に多いため、約21人に1人が「希少」と分類される遺伝性疾患（通常、2,000人に1人未満が罹患すると定義されます）に罹患しています。ほとんどの遺伝性疾患はそれ自体が希少です[ 5 ] [ 8 ]

遺伝性疾患は出生前から存在し、一部の遺伝性疾患は先天性欠損症を引き起こしますが、先天性欠損症は遺伝性ではなく発達性である場合もあります。遺伝性疾患の反対は後天性疾患です。ほとんどのがんは、体内のごく一部の細胞の遺伝子変異を伴うものの、後天性疾患です。しかし、BRCA遺伝子変異などの一部のがん症候群は遺伝性遺伝子疾患です。[ 9 ]

単一遺伝子

いくつかの単一遺伝子疾患の有病率[ 10 ]
障害の有病率（概算）
常染色体優性
家族性高コレステロール血症500人に1人[ 11 ]
筋強直性ジストロフィー1型2,100人に1人[ 12 ]
神経線維腫症I型2,500人に1人[ 13 ]
遺伝性球状赤血球症5,000人に1人
マルファン症候群4,000人に1人[ 14 ]
ハンチントン病15,000人に1人[ 15 ]
常染色体劣性
鎌状赤血球貧血625人に1人[ 16 ]
嚢胞性線維症2,000人に1人
テイ・サックス病3,000人に1人
フェニルケトン尿症1万2000人に1人
常染色体劣性多発性嚢胞腎2万人に1人[ 17 ]
ムコ多糖症25,000分の1
リソソーム酸性リパーゼ欠損症4万分の1
グリコーゲン貯蔵疾患5万分の1
ガラクトース血症57,000分の1
X連鎖
デュシェンヌ型筋ジストロフィー5,000人に1人
血友病1万分の1
値は生存出生児に対するものである

単一遺伝子疾患（または単一遺伝子疾患）は、単一の遺伝子の変異によって引き起こされます。単一遺伝子疾患は、いくつかの方法で後世に受け継がれます。しかし、ゲノムインプリンティングと片親性ダイソミーは、遺伝様式に影響を及ぼす可能性があります。劣性遺伝型と優性遺伝型の区別は「厳格」ではありませんが、常染色体遺伝型とX連鎖遺伝型の区別は厳格です（後者は遺伝子の染色体上の位置のみに基づいて区別されるため）。例えば、一般的な小人症である軟骨無形成症は、一般的に優性遺伝型と考えられていますが、軟骨無形成症の遺伝子を2つ持つ子供は、重篤で通常は致命的な骨格障害を呈し、軟骨無形成症患者（軟骨無形成症を患う人）は、この疾患の保因者とみなされる可能性があります。鎌状赤血球貧血も劣性疾患と考えられていますが、ヘテロ接合性保因者は幼少期にマラリアに対する抵抗力が高まっており、関連する優性疾患と言えるでしょう。 [ 18 ]片方または両方が罹患している、または単一遺伝子疾患の保因者であるカップルが子供を希望する場合、体外受精によって受精することができ、着床前遺伝子診断を行って胚に遺伝性疾患があるかどうかを確認することができます。[ 19 ]

先天性代謝異常症として知られる先天性代謝疾患のほとんどは、単一遺伝子の欠陥に起因する。こうした単一遺伝子の欠陥の多くは、罹患した人の適応度を低下させる可能性があるため、集団における発生頻度は、単純な確率計算に基づいて予想される頻度よりも低い。[ 20 ]

常染色体優性

常染色体優性疾患を発症するには、遺伝子の変異コピーが 1 つだけ必要です。罹患した人は通常、罹患した親が 1 人います。[ 21 ] : 57 子供が変異遺伝子を受け継ぐ確率は 50% です。常染色体優性疾患は浸透率が低い場合があり、これは、変異コピーが 1 つだけ必要であっても、その変異を受け継いだすべての人が疾患を発症するわけではないことを意味します。このタイプの疾患の例には、ハンチントン病、[ 21 ] : 58 神経線維腫症 1 型、神経線維腫症 2 型、マルファン症候群、遺伝性非ポリープ性大腸がん、遺伝性多発性骨腫症(浸透率の高い常染色体優性疾患)、結節性硬化症、フォン ヴィレブランド病、急性間欠性ポルフィリン症などがあります。出生異常は先天異常とも呼ばれます。[ 22 ]

常染色体劣性

常染色体劣性疾患を発症するには、遺伝子のコピーが 2 つ変異している必要がある。罹患した人は通常、変異遺伝子のコピーを 1 つずつ持つ罹患していない両親を持ち、この2 人を遺伝子キャリアと呼ぶ。欠陥遺伝子を持つ親は通常は症状が出ない。[ 23 ]変異遺伝子のコピーを 1 つずつ持つ罹患していない 2 人の場合、妊娠するたびにこの疾患の罹患した子供が生まれるリスクは 25% である。このタイプの疾患の例には、白皮症、中鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、脊髄性筋萎縮症、ロバーツ症候群などがある。湿性耳垢と乾燥性耳垢など、他の特定の表現型も常染色体劣性形式で決定される。[ 24 ] [ 25 ]常染色体劣性疾患の中には、過去に欠陥遺伝子の1つを保有することで結核やマラリアなどの感染症や毒素に対するわずかな防御効果があったため、よく見られるものがある。[ 26 ]このような疾患には嚢胞性線維症、[ 27 ]鎌状赤血球症、[ 28 ]フェニルケトン尿症[ 29 ]およびサラセミア[ 30 ]などがある。

  • 酵素の遺伝的欠陥は、X染色体よりも非X染色体が多いため、一般的に常染色体形式で遺伝し、影響を受けていない遺伝子の酵素で保因者の症状を防ぐのに十分であるため劣性形式で遺伝します。
    酵素の遺伝的欠陥は、X染色体よりも非X染色体が多いため、一般的に常染色体形式で遺伝し、影響を受けていない遺伝子の酵素で保因者の症状を防ぐのに十分であるため劣性形式で遺伝します。
  • 一方、構造タンパク質の遺伝性欠損（骨形成不全症、マルファン症候群、多くのエーラス・ダンロス症候群など）は、一般的に常染色体優性遺伝です。これは、一部の構成要素に欠陥があるだけで、構造全体が機能不全に陥るからです。これは優性負性遺伝であり、変異した遺伝子産物は、同じ細胞内の変異していない遺伝子産物に悪影響を及ぼします。
    一方、構造タンパク質の遺伝性欠損（骨形成不全症、マルファン症候群、多くのエーラス・ダンロス症候群など）は、一般的に常染色体優性遺伝です。これは、一部の構成要素に欠陥があるだけで、構造全体が機能不全に陥るからです。これは優性負性遺伝であり、変異した遺伝子産物は、同じ細胞内の変異していない遺伝子産物に悪影響を及ぼします。

X連鎖優性遺伝

ヒトゲノムの概要を示す模式図。遺伝性疾患の命名法で使用される注釈付きバンドとサブバンドが示されている。22本の相同染色体、性染色体の女性型（XX）と男性型（XY）（右下）、およびミトコンドリアゲノム（左下にスケールを示す）が示されている。

X連鎖優性疾患は、X染色体上の遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝パターンを示す疾患はごくわずかで、その代表例がX連鎖性低リン血症性くる病です。これらの疾患は男女ともに発症しますが、典型的には男性の方が女性より重症です。レット症候群、色素失調症2型、アイカルディ症候群など、一部のX連鎖優性疾患は、男性の場合、子宮内または出生直後に死亡することが多いため、主に女性に見られます。例外として、極めて稀なケースとして、クラインフェルター症候群（44+xxy）の男児もX連鎖優性疾患を遺伝し、疾患の重症度という点で女性に近い症状を呈することがあります。X連鎖優性疾患が子供に伝わる可能性は、男女で異なります。 X連鎖優性遺伝疾患を持つ男性の息子は、父親のY染色体を受け継いでいるため、影響を受けませんが、娘は全員この疾患を受け継ぎます。X連鎖優性遺伝疾患を持つ女性は、妊娠ごとに胎児が罹患する可能性が50%ありますが、色素失調症などの場合は、通常、女児のみが生存可能です。

X連鎖劣性

X連鎖劣性疾患も、X染色体上の遺伝子の変異によって引き起こされます。男性は女性よりも罹患率が高く、これは疾患の発症に必要なX染色体が1本しかないためです。疾患が子供に遺伝する可能性は男女で異なります。X連鎖劣性疾患を持つ男性の息子は（父親のY染色体を受け継ぐため）罹患しませんが、娘は変異遺伝子の1つのコピーを持つ保因者となります。X連鎖劣性疾患（X R X r）の保因者である女性の場合、罹患した息子を持つ確率は50%、変異遺伝子の1つのコピーを持つ保因者である娘を持つ確率は50%です。 X連鎖劣性疾患には、重篤な疾患である血友病A、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、レッシュ・ナイハン症候群のほか、男性型脱毛症や赤緑色覚異常といった一般的で比較的軽度の疾患も含まれます。X連鎖劣性疾患は、偏ったX染色体不活性化やモノソミーX（ターナー症候群）によ​​り、女性に発症することがあります。

Y連鎖

Y連鎖疾患は、Y染色体の変異によって引き起こされます。これらの疾患は、異性生殖（例えば男性）から同性の子孫にのみ遺伝します。より簡単に言えば、ヒトにおけるY連鎖疾患は男性から息子にのみ遺伝し、女性はYアロソームを持たないため、発症することはありません。

Y連鎖疾患は非常にまれですが、最もよく知られている例は典型的には不妊症を引き起こします。このような疾患では、医学的介入によって不妊症を回避することによってのみ生殖が可能になります。

ミトコンドリア

このタイプの遺伝は母性遺伝とも呼ばれ、最も稀なものであり、ミトコンドリアDNAによってコードされる13個の遺伝子に当てはまります。胚発生においてミトコンドリアを提供するのは卵子のみであるため、ミトコンドリアDNA疾患を子供に伝えるのは母親（罹患している母親）のみです。このタイプの疾患の例として、レーバー遺伝性視神経症が挙げられます。[ 31 ]

ミトコンドリア疾患の大部分（特に幼少期に症状が現れる場合）は、実際には核遺伝子の欠陥によって引き起こされることを強調することが重要です。ミトコンドリアは主にミトコンドリア以外のDNAによって形成されるためです。これらの疾患は、ほとんどの場合、常染色体劣性遺伝によって発症します。[ 32 ]

多因子疾患

遺伝性疾患は複雑、多因子性、または多遺伝子性である場合もあり、つまり、ライフスタイルや環境要因と組み合わさった複数の遺伝子の影響に関連している可能性が高いことを意味します。多因子性疾患には、心臓病や糖尿病が含まれます。複雑な疾患は家族内で集中的に発生することがよくありますが、遺伝のパターンは明確ではありません。そのため、個人がこれらの疾患を遺伝または伝達するリスクを判断することが困難です。複雑な疾患は、ほとんどの疾患を引き起こす特定の要因がまだ特定されていないため、研究や治療も困難です。複雑な疾患の原因特定を目的とした研究では、遺伝子型と表現型の関連を決定するためにいくつかの方法論的アプローチを使用できます。1 つの方法である遺伝子型優先アプローチでは、患者内の遺伝子変異を特定し、次に関連する臨床症状を特定します。これは、より伝統的な表現型優先アプローチとは対照的であり、これまで臨床的異質性、浸透度、および表現度によって不明瞭だった原因要因を特定できる場合があります。

家系図上では、多遺伝子疾患は「家族内で発生する」傾向がありますが、メンデル遺伝病のように遺伝形式が単純なパターンに当てはまりません。これは、最終的に遺伝子の特定と研究が不可能になることを意味するものではありません。また、多くの疾患には強い環境要因が関与しています（例：血圧）。

その他の同様のケースとしては、次のようなものがあります。

染色体異常

ダウン症候群の染色体。これは、異数性に起因する最も一般的なヒト疾患です。21番染色体は3本あります（最後の列）。

染色体異常とは、染色体DNAの一部が欠損、過剰、または不規則な状態を指します。[ 33 ]染色体数の異常、あるいは1本以上の染色体の構造異常が原因となることがあります。このような疾患の一例として、21トリソミー（ダウン症候群の最も一般的な形態）が挙げられます。この疾患では、すべての細胞に21番染色体が1本余分に存在します。[ 34 ]

診断

遺伝性疾患は多岐にわたるため、診断は疾患の種類によって大きく異なります。ほとんどの遺伝性疾患は出生前、出生時、あるいは幼少期に診断されますが、ハンチントン病のように、成人期に入って症状が現れるまで発見されない疾患もあります。[ 35 ]

遺伝性疾患の基本的な側面は、遺伝物質の継承に基づいています。詳細な家族歴があれば、子どもに起こりうる疾患を予測することが可能であり、医療専門家は疾患に応じて特定の検査を実施し、親は生活習慣の変化に備えたり、死産の可能性を予測したり、中絶を検討したりすることができます。[ 36 ]出生前診断では、超音波検査によって胎児の発育に特徴的な異常の有無を検出したり、羊水穿刺のように子宮にプローブや針を挿入する侵襲的な検査によって特徴的な物質の有無を検出したりすることができます。[ 37 ]

予後

すべての遺伝性疾患が直接的に死に至るわけではありませんが、遺伝性疾患に対する有効な治療法は未だ確立されていません。多くの遺伝性疾患は、ダウン症候群のように発達段階に影響を及ぼす一方で、筋ジストロフィーのように純粋に身体的な症状のみを引き起こすものもあります。ハンチントン病のように、成人期まで症状が現れない疾患もあります。遺伝性疾患の活動期には、患者は主に生活の質を維持または低下を遅らせ、自立した生活を送ることに頼ります。これには理学療法や疼痛管理が含まれます。

処理

パーソナルゲノミクスから遺伝子治療へ

疾患の治療は継続的な戦いであり、世界中で1,800件以上の遺伝子治療臨床試験が完了、進行中、または承認されています。[ 38 ] [ 39 ]それにもかかわらず、ほとんどの治療オプションは、患者の生活の質を向上させるために、疾患の症状を治療することを中心に展開されています。

遺伝子治療とは、健康な遺伝子を患者に導入する治療法を指します。これにより、欠陥のある遺伝子によって引き起こされる障害が軽減されるか、病気の進行が遅くなることが期待されます。これまで大きな障害となっていたのは、疾患の影響を受ける適切な細胞、組織、臓器に遺伝子を送達する方法でした。研究者たちは、欠陥のある遺伝子を持つ数兆個もの細胞に遺伝子を導入する方法を研究してきました。この解決策を見つけることは、遺伝性疾患の理解と治療の間にある障壁となってきました。[ 40 ]

疫学

ほとんどの遺伝性疾患は個別に見ると稀です（通常、2,000人に1人未満と定義されます）。[ 5 ] 6,000種類を超える遺伝性疾患が知られていますが、[ 4 ]医学文献には新しい遺伝性疾患が絶えず記載されています。[ 5 ]

歴史

人類で最も古い遺伝的疾患として知られるのは、化石種パラントロプス・ロブストゥスで、その3分の1以上の個体にアメーロジェネシス・インパーフェクタが見られた。[ 41 ]

参照

参考文献

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