HSPA8

HSPA8
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスHSPA8、HEL-33、HEL-S-72p、HSC54、HSC70、HSC71、HSP71、HSP73、HSPA10、LAP-1、LAP1、NIP71、熱ショックタンパク質ファミリーA（Hsp70）メンバー8
外部IDオミム: 600816 ; MGI : 105384 ;ホモロジーン: 68524 ;ジーンカード：HSPA8 ; OMA : HSPA8 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3312

15481

アンサンブル

ENSG00000109971

ENSMUSG00000015656

ユニプロット

P11142

P63017

RefSeq (mRNA)

NM_006597 NM_153201

NM_031165 NM_001364480

RefSeq（タンパク質）

NP_006588 NP_694881

NP_112442 NP_001351409

場所（UCSC）11章: 123.06 – 123.06 Mb9章: 40.71 – 40.72 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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熱ショック 70 kDa タンパク質 8 は、熱ショックコグネイト 71 kDa タンパク質、Hsc70、Hsp73とも呼ばれ、ヒトでは11 番染色体のHSPA8遺伝子によってコードされる熱ショックタンパク質です。[ 5 ]熱ショックタンパク質 70 ファミリーのメンバーおよびシャペロンタンパク質として、新しく翻訳されたタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質の適切な折り畳みを促進し、変異タンパク質を安定化または分解します。[ 5 ] [ 6 ]その機能は、シグナル伝達、アポトーシス、オートファジー、タンパク質恒常性、細胞の成長と分化などの生物学的プロセスに寄与します。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]これは、多数の癌、神経変性疾患、細胞老化、老化と関連付けられています。[ 6 ] [ 7 ]

構造

この遺伝子は、熱ショックタンパク質 70 (Hsp70) ファミリーのメンバーである 70kDa の熱ショックタンパク質をコードしています。[ 5 ] Hsp70 タンパク質として、C 末端タンパク質基質結合ドメインとN 末端ATP結合ドメインを持っています。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] 基質結合ドメインは、2 層 β サンドイッチ サブドメイン (SBDβ) と α ヘリカル サブドメイン (SBDα) の 2 つのサブドメインで構成され、ループ Lα,β で接続されています。SBDβ にはペプチド結合ポケットがあり、SBDα は基質結合溝を覆う蓋の役割を果たします。ATP 結合ドメインは、中央の ATP/ADP 結合ポケットによって 2 つのローブに分割された 4 つのサブドメインで構成されています。2 つの末端ドメインは、アロステリック制御に重要なループ LL,1 と呼ばれる保存された領域によって結合されています。 C末端の最末端にある非構造領域は、コシャペロンのドッキング部位であると考えられている。[ 11 ]

関数

熱ショックタンパク質 70 ( Hsp70 ) ファミリーには、熱誘導性と恒常的に発現するメンバーの両方が含まれます。後者は、熱ショックコグネイト (Hsc) タンパク質と呼ばれます。熱ショック 70 kDa タンパク質 8 は Hsc70 としても知られ、熱ショックコグネイトサブグループに属します。このタンパク質は新生ポリペプチドに結合して、正しいタンパク質フォールディングを促進します。[ 5 ]非ネイティブタンパク質を適切にフォールディングするために、Hsp70 シャペロンは ATP 制御方式でタンパク質の疎水性ペプチドセグメントと相互作用します。正確なメカニズムはまだ不明ですが、少なくとも 2 つの代替作用モードがあります。それは、動的分割と局所的アンフォールディングです。動的分割では、Hsp70 は基質に結合して放出することを繰り返し、遊離基質の濃度を低く維持します。これにより、凝集が効果的に防止され、遊離分子がネイティブ状態にフォールディングされます。局所的アンフォールディングでは、結合と放出のサイクルによって基質の局所的なアンフォールディングが誘導され、これが本来の状態へのフォールディングにおける運動学的障壁の克服に役立ちます。最終的には、タンパク質フォールディングにおけるその役割が、シグナル伝達、アポトーシス、タンパク質恒常性、細胞の成長と分化における機能に寄与します。[ 6 ] [ 7 ] Hsc70は細胞質とリソソームに局在することが知られており、そこでシャペロンを介したオートファジーに関与し、基質タンパク質の膜を越えたリソソーム腔へのアンフォールディングと転座を促進します。[ 12 ] [ 13 ]この経路を通じて、Hsc70は通常の条件下でプロアポトーシスBBC3/PUMAの分解にも寄与し、細胞保護作用を発揮します。[ 13 ]

Hsc70はさらに、細胞周期移行および発癌の正の調節因子としても機能します。例えば、Hsc70は、G1期からS期への細胞周期移行において重要な役割を果たすサイクリンD1の核内蓄積を制御します。[ 14 ] [ 15 ]

Hsc70のもう一つの機能は、細胞内における膜成分の輸送中に、クラスリン被覆小胞の分解におけるATPaseとしての役割である。 [ 5 ] [ 16 ] Hsc70は、オーキシリンと連携して被覆小胞からクラスリンを除去する。ニューロンにおいて、シナプトジャニンもまた、小胞の脱被覆に関与する重要なタンパク質である。[ 5 ] Hsc70はシャペロンを介したオートファジーの重要な構成要素であり、このリソソーム経路によって分解されるタンパク質に選択性を付与する。[ 5 ] [ 16 ]

Hsc70とHsp70の比較

ヒトHsc70はヒトHsp70と85%の相同性を示す（SDSCワークベンチ、blosom26デフォルト解析）。科学界は長らくHsp70とHsc70は細胞内で同様の役割を担っていると仮定してきたが、この仮定は不完全であることが判明した。Hsc70は通常条件下ではシャペロン機能も果たすが、標準的な熱ショックタンパク質とは異なり、恒常的に発現し、タンパク質のユビキチン化や分解といった正常な細胞プロセスに関連する機能を果たす。[ 16 ] [ 17 ]

臨床的意義

Hsp70構成タンパク質は、アポトーシスの重要な構成要素です。正常な発生過程、細胞損傷（心臓発作や脳卒中における虚血再灌流障害など）、あるいは癌の発生過程において、アポトーシス細胞は、細胞の収縮、細胞膜のブレブ形成、核の凝縮、DNAと核の断片化といった構造変化を起こします。その後、アポトーシス小体へと断片化され、貪食細胞によって速やかに除去されることで炎症反応が抑制されます。 [ 18 ]これは、特徴的な形態学的、生化学的、分子学的変化によって定義される細胞死の様式です。当初は「収縮壊死」と表現されていましたが、その後、組織動態における有糸分裂とは対照的な役割を強調するために、この用語はアポトーシスに置き換えられました。アポトーシスの後期には、細胞全体が断片化され、核または細胞質成分を含む、細胞膜で囲まれた多数のアポトーシス小体が形成されます。壊死の超微細構造は大きく異なり、主な特徴はミトコンドリアの腫大、細胞膜の破壊、そして細胞の崩壊です。アポトーシスは多くの生理学的および病理学的過程において起こります。プログラム細胞死として胚発生において重要な役割を果たし、様々な正常な退縮過程を伴い、「不要な」細胞を除去するメカニズムとして機能します。

Hsp72を含むHsp70メンバータンパク質は、カスパーゼ依存性経路に作用することでアポトーシスを阻害し、腫瘍壊死因子α（TNFα）、スタウロスポリン、ドキソルビシンなどのアポトーシス誘導剤に対抗する。この役割により、HSP72は腫瘍形成、神経変性、老化などの多くの病理学的プロセスに関与する。特に、HSP72の過剰発現は、肝細胞癌、胃癌、大腸癌、乳癌、肺癌などの一部の癌の発生に関連付けられており、これらの癌の予後マーカーとして使用されている。 [ 7 ]腫瘍細胞中のHsp70レベルの上昇は、癌胎児性タンパク質および産物を複合体化して安定化させ、それらを細胞内に輸送することで、悪性度および治療に対する抵抗性を高め、腫瘍細胞の増殖を促進する可能性がある。[ 19 ] [ 7 ]その結果、Hsp70に対する腫瘍ワクチン戦略は動物モデルで大きな成功を収め、臨床試験に進みました。[ 7 ]一つの治療法であるHsp72/AFP組み換えワクチンは、マウス実験でAFP発現腫瘍に対する強力な防御免疫を誘発しました。したがって、このワクチンは肝細胞癌の治療に有望です。[ 7 ]また、Hsp70の過剰発現は、心筋の虚血再灌流による損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症などの神経変性疾患による損傷、そして熱ショックチャレンジを受けた100歳以上の高齢者で観察されるような老化と細胞老化を軽減することができます。[ 19 ] [ 20 ]特に、Hsc70は前述の疾患だけでなく、統合失調症などの他の神経精神疾患においても保護的な役割を果たしています。[ 21 ]その保護的な役割は、タンパク質恒常性の安全装置として機能し、老化した脳やアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病患者の脳で抑制されている、より広範なシャペローム相互作用圏の中核サブネットワークにおいて、他のHSP70タンパク質とともにHSPA8を同定した研究でさらに強調されました。[ 22 ]

相互作用

Hsc70は、40 kDaの熱ショックタンパク質（Hsp40）、90 kDaの熱ショックタンパク質（Hsp90）、hsc70相互作用タンパク質（HIP）、hsc70-hsp90組織化タンパク質（HOP ）、およびBcl2関連アタノゲン1タンパク質（ BAG1 ）と相互作用してシャペロン複合体を形成する。[ 12 ]

HSPA8 は以下とも相互作用することが示されています。

参考文献

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