メバロン酸キナーゼ欠損症
メバロン酸キナーゼ欠損症
その他の名前メバロン酸尿症[ 1 ]および高免疫グロブリンD症候群（HIDS）
特徴的な頭蓋顔面の特徴を示す、生後21ヶ月のメバロン酸キナーゼ欠損症の患者
専門血液学、神経学、免疫学、医学遺伝学、内分泌学 ウィキデータで編集する
メバロン酸

メバロン酸キナーゼ欠損症（MKD）は、常染色体劣性[ 2 ]代謝障害であり、コレステロールとイソプレノイドの生合成を阻害します。[ 3 ]これはまれな遺伝性疾患ですが、北欧地域では高頻度に観察されています。

メバロン酸キナーゼ（MVK）はイソプレノイドの生合成に関与する酵素であり、マグネシウム存在下でメバロン酸をメバロン酸-5-リン酸に変換するのに必要である。2歳以上この酵素の下流で、メバロン酸-5-リン酸は非ステロール（ゲラニルゲラニル、ファルネシル）またはステロールイソプレノイド（コレステロール）に変換されます。MKDは、メバロン酸キナーゼをコードする遺伝子の病原性変異が原因で、この酵素の活性が低下したり、機能不全になったりします。この機能不全により、体内にメバロン酸が蓄積し、尿中に高濃度で検出されることがあります。MKDの重症度は、この機能不全の程度によって異なり、高免疫グロブリン血症D症候群（1984年に初めてHIDSとして報告された）は軽度ですが、より一般的です。一方、メバロン酸尿症（MVA）はより重度ですが、よりまれな形態です。

プレゼンテーション

MKDは周期熱症候群であり、 1984年に当時ライデン大学医療センターにいた内科医Jos van der Meer [ 4 ]によって初めて記述されました。これまでに報告された症例は全世界で300例未満です。MKDはもともと高免疫グロブリンD症候群(HIDS)として記述されましたが、現在ではHIDSはMKDの軽症型として認識されています。[ 1 ]免疫グロブリンD (IgD)は、特定の種類の白血球によって産生されるタンパク質です。免疫グロブリンには、IgG、IgA、IgM、IgE、IgDの5つのクラスがあります。それぞれが免疫システムで重要な役割を果たしています。IgDの機能はまだ明らかになっていませんが、その多くの効果の1つは免疫システムを活性化することです。

MKDは、発熱、関節痛、周期的な口内炎を含む皮膚病変、下痢などの症状を特徴とする。臨床検査値には、急性期反応（ CRPおよびESRの上昇）とIgD（多くの場合IgA ）の著しい上昇がみられるが、IgDが正常の症例も報告されている。[ 5 ]

この疾患は主にオランダとフランスで報告されていますが、国際登録には他の国からの症例も多数含まれています。[ 5 ]

鑑別診断には、不明熱、家族性地中海熱（FMF）、家族性ハイバーニア熱（またはTNF受容体関連周期性症候群/TRAPS）が含まれる。 [ 5 ]

遺伝学

メバロン酸キナーゼ欠損症は常染色体劣性遺伝であり、両親から欠陥のある遺伝子を受け継いだ場合にのみ発症する。[ 2 ]これは機能喪失変異の一例である。メバロン酸キナーゼをコードする遺伝子は、12q14座位の10個のエクソンから構成される。[ 6 ]この遺伝子には約63の病的な配列変異が同定されている。最も一般的なものはV377I、I268T、H20P/N、P167Lであり、罹患者の70%にみられる。[ 6 ]

この症候群の患者は、重要な細胞代謝経路であるメバロン酸経路の一部であるメバロン酸キナーゼの遺伝子に変異を持っています。[ 7 ] [ 8 ]実際、メバロン酸尿症（先天性代謝異常で、現在ではMKDの重篤な形態とみなされている）の患者でも同様の発熱発作が報告されています。[ 5 ]

生化学

イソプレノイドの生合成過程
イソプレノイドの生合成

MKDでは発熱を促進するサイトカインであるインターロイキン1ベータ（IL-1β）の分泌が増加しますが、これはおそらくタンパク質のプレニル化の欠陥によって媒介されています。プレニル化とは、ファルネシルピロリン酸（FPP）やゲラニルゲラニルピロリン酸（GGPP）などの疎水性イソプレノイドがタンパク質に付​​加されることを指します。これらのイソプレノイドが標的タンパク質に結合すると、そのタンパク質の細胞内局在と機能に影響します。ヒト単球性MKDモデルでは、GGPPの欠損がIL-1βの過剰産生とRhoAのプレニル化の欠陥につながることがわかっています。これによりRac1とPKBのレベルの上昇が引き起こされ、 GTPaseとB7糖タンパク質に影響を及ぼします。Rac1/ PI3K /PKB経路はMKDの発症に関連していることが以前にわかっています。 RhoAの不活性化は、NLRP3やカスパーゼ1の活性とは独立して、IL-1β mRNAの転写を誘導する。RhoAの欠陥により、細胞内に欠陥ミトコンドリア（伸長し不安定）が形成される。通常、欠陥ミトコンドリアはオートファジーの機構によって細胞内から除去される。しかし、MKDでは、欠陥ミトコンドリアの細胞質からの除去が阻害される。その結果、ミトコンドリアDNAが細胞質に蓄積し始め、 IL-1βの産生を担うNLRP3に結合して活性化する。この活性化は直接的または間接的であり、活性酸素種（ROS）によっても活性化される可能性がある。 [ 9 ]罹患した人の単球とマクロファージは、IL-Iβの他に、腫瘍壊死因子アルファ（ TNF-α）、インターロイキン6（IL-6 ）のレベルも高くなること が知られています。 [ 9 ]発熱発作の間、C反応性タンパク質（CRP）も増加します。[ 6 ] CRPは肝臓から放出され、炎症を引き起こします。

病態生理学

MKDの病態生理は複雑であり、現在活発な研究が進められている。[ 10 ]タンパク質プレニル化の異常は、 RhoAおよびRac1の膜局在の喪失を介してピリンおよびNLRP3インフラマソームの活性化をもたらし、炎症性表現型を誘導すると考えられる。インフラマソームの活性化は、インターロイキン-1ファミリーサイトカインのプロセシングと放出の増加につながる。

診断

メバロン酸キナーゼ欠損症は、メバロン酸キナーゼ[ 11 ]（ATP：メバロン酸5-ホスホトランスフェラーゼ; EC 2.7.1.36） 酵素の活性不足により、尿中にメバロン酸が蓄積する。

メバロン酸経路

この疾患は1985年に初めて報告された。[ 12 ]

先天性代謝異常として分類されるメバロン酸キナーゼ欠損症は、通常、発達遅延、筋緊張低下、貧血、肝脾腫、さまざまな奇形、全体的な発育不全、およびその他のいくつかの症状 を引き起こします。

メバロン酸キナーゼ欠損症は常染色体劣性遺伝形式をとる。

処理

MKDには治療法がありません。しかし、炎症やその他の症状をある程度軽減することは可能です。

  • IL-1を標的とした薬剤は、この疾患の影響を軽減するために使用できます。アナキンラはIL-1受容体拮抗薬です。アナキンラはIL-1受容体に結合し、IL-1αとIL-1βの両方の作用を阻害します。MKDにおける臨床的および生化学的炎症を軽減することが証明されています。毎日使用することで、炎症発作の頻度と重症度を効果的に軽減できます。この薬剤の使用における欠点は、痛みを伴う注射部位反応の発生と、薬剤の投与を中止するとすぐに発熱発作が始まることです。（12歳の患者で検討）。
  • カナキヌマブは、IL-1βを標的とした長時間作用型モノクローナル抗体であり、症例報告および観察研究シリーズにおいて、軽症および重症のMKD患者において、発症頻度と重症度の両方を軽減する効果があることが示されています。生理学的影響は軽減しますが、生化学的パラメータは依然として高いままです（Galeottiらは、MKD患者6名を対象に、カナキヌマブがアナキンラよりも有効であることを実証しました）。
  • 抗TNF療法はMKDに効果があるかもしれないが、その効果は大部分が部分的であり、インフリキシマブやエタネルセプトを服用している患者では治療失敗や臨床的悪化が頻繁に報告されている。[ 9 ]ヒトモノクローナル抗TNFα抗体アダリムマブの有益な効果が少数のMKD患者で確認されている。
  • MKD患者のほとんどは抗IL-1療法の恩恵を受けます。しかしながら、抗IL-1抵抗性疾患が発生することもあります。例えば、トシリズマブ（インターロイキン-6（IL-6）受容体に対するヒト化モノクローナル抗体）などが挙げられます。この薬剤は、アナキンラに反応しない患者に使用されます。（Shendiらは、アナキンラが無効であった若い女性をトシリズマブで治療しました。トシリズマブは生化学的および臨床的な炎症を軽減する効果があることが分かりました[30]。Stoffelsらは、炎症発作の頻度と重症度が減少したことを確認しましたが、数ヶ月の治療後も、この2人の患者のうち1人は生化学的炎症マーカーが認められないにもかかわらず、軽度の炎症症状が持続的に見られました。
  • 造血幹細胞移植の有益な効果は、重症メバロン酸キナーゼ欠損症において有用である（同種幹細胞移植後、MRIによる脳髄鞘形成の改善が1例の女児で観察された）。しかし、肝移植はこの患者の発熱発作に影響を与えなかった。[ 9 ]

HIDSの治療

カナキヌマブはHIDSの治療薬として承認されており、有効性が示されている。[ 13 ] [ 14 ]免疫抑制薬であるエタネルセプト[ 15 ]とアナキンラ[ 16 ]も有効性が示されている。スタチン系薬剤はメバロン酸濃度を低下させる可能性があり、現在研究が進められている。最近の症例報告では、ビスホスホネートが潜在的な治療選択肢として注目されている。[ 17 ]

疫学

世界では、HIDS患者は10万人に1人未満で、そのうちMKD患者は約200人です。[ 6 ]このことから、この疾患は希少遺伝性疾患に分類されます。

参考文献

  1. ^ a bオンラインメンデル遺伝学（OMIM）：メバロン酸キナーゼ；MVK - 251170
  2. ^ a b「メバロン酸キナーゼ欠損症」。
  3. ^ Mancini J, Philip N, Chabrol B, Divry P, Rolland MO, Pinsard N (1993年5～6月). 「3兄弟におけるメバロン酸尿症：新たに認識可能な代謝性脳症」. Pediatr. Neurol . 9 (3): 243–6 . doi : 10.1016/0887-8994(93)90095-T . PMID 8352861 . 
  4. ^ファン デル メール JW、ヴォッセン JM、ラドル J、他。 （1984年5月）。 「高免疫グロブリン血症 D と周期性発熱：新たな症候群」。ランセット。1 (8386): 1087–90。土井: 10.1016/S0140-6736(84)92505-4。PMID 6144826。S2CID 43579408。  
  5. ^ a b c d Drenth JP, van der Meer JW (2001年12月). 「遺伝性周期熱」. N. Engl. J. Med . 345 (24): 1748–57 . doi : 10.1056/NEJMra010200 . PMID 11742050 . 
  6. ^ a b c d「メバロン酸キナーゼ欠損症」。
  7. ^ Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. (1999年6月). 「メバロン酸キナーゼをコードする遺伝子の変異が高IgDおよび周期熱症候群を引き起こす。国際高IgD研究グループ」Nat . Genet . 22 (2): 178–81 . doi : 10.1038/9696 . PMID 10369262. S2CID 22522985 .  
  8. ^ Houten SM, Kuis W, Duran M, et al. (1999年6月). 「メバロン酸キナーゼをコードするMVK遺伝子の変異は、高免疫グロブリン血症Dおよび周期熱症候群を引き起こす」Nat . Genet . 22 (2): 175–7 . doi : 10.1038/969 . PMID 10369261. S2CID 19807247 .  
  9. ^ a b c d Mulders-Manders, CM; Simon, A (2015). 「高IgD症候群/メバロン酸キナーゼ欠損症：新たな知見とは？」 Semin Immunopathol . 37 (4): 371–6 . doi : 10.1007 / s00281-015-0492-6 . PMC 4491100. PMID 25990874 .  
  10. ^ Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (2016年8月). 「自己炎症性疾患FMFおよびHIDSにおけるピリンインフラマソーム活性化とRhoAシグナル伝達」 Nat Immunol . 17 ( 8): 914–21 . doi : 10.1038/ni.3457 . PMC 4955684. PMID 27270401 .  
  11. ^ブレトン・マルティネス JR、カノバス・マルティネス A、カサニャ・ペレス S、エスクリバ・アレプス J、ヒメネス・バスケス F (2007 年 10 月)。 「メバロン酸尿症：2 例の報告」。J.継承します。メタブ。ディス。30 (5): 829.土井: 10.1007/s10545-007-0618-7。PMID 17578678。S2CID 38318961。  
  12. ^ Berger R、Smit GP、Schierbeek H、Bijsterveld K、le Coultre R (1985 年 10 月)。 「メバロン酸尿症：コレステロール生合成の先天異常？」クリン。チム。アクタ。152 ( 1–2 ): 219–222 .土井: 10.1016/0009-8981(85)90195-0。PMID 4053401。 
  13. ^ Aróstegui, JI; Anton, J.; Calvo, I.; Robles, A.; Speziale, A.; Joubert, Y.; Junge, G.; Yagüe, J. (2015-01-01). 「活動性高IgD症候群（HIDS）におけるカナキヌマブの長期的有効性と安全性：オープンラベル試験の結果」 .小児リウマチ学. 13 (1): O58. doi : 10.1186/1546-0096-13-S1-O58 . ISSN 1546-0096 . PMC 4596954 .  
  14. ^ Kozlova, A.; Mamzerova, E.; Maschan, A.; Shcherbina, A. (2014-06-01). 「AB0918 IL1阻害薬（カナキヌマブ）によるトラフ症候群およびヒド症候群の小児治療の有効性と安全性」 Annals of the Rheumatic Diseases . 73 (Suppl 2 ): 1103–4 . doi : 10.1136/annrheumdis-2014-eular.3697 . ISSN 0003-4967 . S2CID 75513414 .  
  15. ^高田一樹; アクセンティジェビッチ・イヴォナ; マハデヴァン・ヴィジャヤバヌ; ディーン・ジェーン・A; ケリー・リチャード・I; カストナー・ダニエル・L (2003-09-01). 「高免疫グロブリン血症Dおよび周期熱症候群の患者2名におけるエタネルセプトの良好な予備的使用経験」.関節炎・リウマチ. 48 (9): 2645–51 . doi : 10.1002/art.11218 . ISSN 0004-3591 . PMID 13130485 .  
  16. ^ Rigante D, Ansuini V, Bertoni B, et al. (2006年11月). 「高免疫グロブリン血症D /周期熱症候群に対するアナキンラによる治療」. Rheumatol. Int . 27 (1): 97–100 . doi : 10.1007/s00296-006-0164-x . PMID 16871408. S2CID 20846202 .  
  17. ^カンタリーニ、L;ヴィターレ、A;マグノッティ、F;ルケリーニ、OM;カソ、F;フレディアーニ、B;ガレアッツィ、M;リガンテ、D (2013)。「メバロン酸キナーゼ欠損症におけるアレンドロン酸の毎週の経口投与」。オーファネット希少疾患ジャーナル。8 (1): 196.土井: 10.1186/1750-1172-8-196。PMC 3880037。PMID 24360083。  
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