ルマテペロン

ルマテペロン
臨床データ
発音/ ˌ l uː m ə ˈ t ɛ p ə r oʊ n / LOO -mə- TE -pər -ohn
商号カプリタ
その他の名前ITI-007; ITI-722
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa620014
ライセンスデータ
投与経路経口摂取
薬物クラス非定型抗精神病薬
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ4.4% [ 1 ]
タンパク質結合97.4% [ 1 ]
代謝複数のUGT、CYP450、AKR酵素[ 1 ]
排泄尿中に未変化体として排泄される割合は1%未満[ 1 ]
識別子
  • 1-(4-フルオロフェニル)-4-((6b R ,10a S )-3-メチル-2,3,6b,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1 H -ピリド[3',4':4,5]ピロロ[1,2,3-デ]キノキサリン-8(7 H )-イル)-1-ブタノン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
化学および物理データ
式C 24 H 28 F N 3 O
モル質量393.506  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CN1CCN2c3c(cccc31)[C@@H]1CN(CCCC(=O)c3ccc(F)cc3)CC[C@@H]12
  • InChI=1S/C24H28FN3O/c1-26-14-15-28-21-11-13-27(16-20(21)19-4-2-5-22(26)24(19)28)12-3-6-23(29)17-7-9-18(25)10-8-17/h2,4-5,7-10,20-21H,3,6,11-16H2,1H3/t20-,21-/m0/s1
  • キー:HOIIHACBCFLJET-SFTDATJTSA-N

ルマテペロンは、カプリタというブランド名で販売されており、ピリドピロロキノキサリンおよびブチロフェノン系の非定型抗精神病薬です。統合失調症および双極性うつ病の治療薬として、単剤療法または補助療法（リチウムまたはバルプロ酸との併用）として承認されています。[ 1 ]また、大うつ病性障害の治療薬として、補助療法のみ（経口抗うつ薬との併用）として承認されています。[ 2 ]ブリストル・マイヤーズ スクイブからライセンス供与を受け、イントラセルラー・セラピーズ社によって開発されました。[ 3 ]ルマテペロンは、統合失調症を最初の適応症として、2019年12月に米国で医療用として承認されました。[ 4 ] [ 5 ] 2020年2月に発売されました。[ 1 ]

医療用途

ルマテペロンは、成人の統合失調症の治療薬として適応があります。 [ 1 ]成人の双極性I型またはII型障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソードの治療薬として、単剤療法およびリチウムまたはバルプロ酸との併用療法として適応があります。[ 1 ]

統合失調症

2019年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、成人の統合失調症の治療薬としてルマテペロンを承認した。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

双極性うつ病

2021年12月、FDAはルマテペロンを成人の双極性うつ病の治療薬として、単剤療法およびリチウムまたはバルプロ酸との補助療法として承認しました。[ 1 ] [ 7 ]

大うつ病性障害

2025年11月、FDAは経口抗うつ薬の補助療法として、成人の大うつ病性障害の治療薬としてルマテペロンを承認した。[ 2 ]

副作用

最もよくみられた副作用（5％以上）は、傾眠と口渇であった。[ 1 ]

ルマテペロンは治療中に血清アミノトランスフェラーゼの上昇率が低いことが知られていますが、臨床的に明らかな急性肝障害の症例とは関連付けられていません。[ 8 ]

薬理学

受容体親和性[ 1 ]
サイト アクションK i (nM) 参照
サート敵対者62 [ 9 ] [ 10 ]
ダット敵対者 ? [ 9 ]
5-HT 2A敵対者0.54 [ 9 ]
α 1AND100- [ 10 ]
α 1BND100- [ 10 ]
D1​アゴニスト52 [ 9 ] [ 10 ]
D 2Sアゴニスト（部分）32歳？ [ 10 ]
D 2L敵対者 32歳？ [ 10 ]
D4​ND100- [ 10 ]

作用機序

ルマテペロンは5-HT 2A受容体拮抗薬として作用し、いくつかのドーパミン受容体（D 1、D 2、およびD 4）に中程度の親和性で結合する。中程度のセロトニントランスポーター再取り込み阻害作用を有し、これが双極性障害における抗うつ効果や統合失調症の陰性症状の軽減に部分的に寄与している。[ 1 ] [ 11 ]ドーパミントランスポーター再取り込みも阻害する可能性があるが、これを確認するにはさらなるエビデンスが必要である。[ 9 ] α1受容体に対するオフターゲット拮抗作用も有するが、顕著な抗ムスカリン作用や抗ヒスタミン作用は示さず、他の非定型抗精神病薬に伴う副作用、特にメタボリックシンドロームや高プロラクチン血症を軽減する。[ 1 ] [ 9 ]

アリピプラゾールと同様に、ルマテペロンは抑制性D2自己受容体の部分作動薬として、またシナプス後D2受容体の拮抗薬として作用し、ドーパミンの放出とシナプス後受容体への結合を同時に減少させる。しかし、ルマテペロンはD2受容体の約39%しか占有しない（精神病に効果を発揮するにはほとんどの抗精神病薬が少なくとも60～80%のD2受容体占有率を必要とするのに対し）上、統合失調症の陽性症状の原因となる中脳辺縁系経路に対して位置選択性を示す。これにより、黒質線条体経路におけるドーパミン伝達の低下に起因する錐体外路症状（EPS）のリスクが低減する。[ 11 ] [ 10 ]

他のすべての非定型抗精神病薬に共通するメカニズムは5HT2A受容体の拮抗作用ですが、ルマテペロンのこれらの受容体に対する親和性はD2受容体に対する親和性の60倍と独特です。[ 11 ]このことから、5HT2A拮抗作用は統合失調症患者で低下している中皮質経路でのドーパミン放出を増加させるため、ルマテペロンは統合失調症の陰性症状および認知症状に対する非常に効果的な治療薬となります。[ 11 ] [ 9 ]

興味深いことに、ルマテペロンはD1受容体への作用を介してグルタミン酸神経伝達を間接的に増強し、中脳辺縁系経路におけるNMDA受容体のGluN2Bサブユニットのリン酸化を引き起こします。これは、NMDA受容体の機能低下、D1受容体への結合低下、およびグルタミン酸作動性異常が統合失調症の認知症状および陰性症状の一因となることが示唆されているため、重要な知見です。[ 11 ] [ 12 ]

また、強力な小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）阻害剤（IC 50ツールチップの半最大阻害濃度= 62  nM）。[ 13 ]

薬物動態学

ルマテペロンは経口摂取後1～2時間以内に血漿中濃度が最大となり、消失半減期は18時間です。[ 1 ]ルマテペロンは、グルクロン酸転移酵素（UGT）の各種アイソフォーム（UGT1A1、1A4、2B15）、アルドケト還元酵素（AKR）のアイソフォーム（AKR1C1、1B10、1C4 ）、シトクロムP450 （ CYP）酵素（CYP3A4、2C8、1A2 ）など、数多くの代謝酵素の基質です。[ 1 ]

ルマテペロンは、一般的なCYP450酵素に対して顕著な阻害作用を示さない。また、P糖タンパク質の基質でもない。[ 1 ]

化学

化学構造的には、ルマテペロンはピリドピロロキノキサリンとブチロフェノンである。[ 14 ]

類似品

幻覚作用のあるIHCH-7113や非幻覚作用のあるIHCH-7086、IHCH-7079、ITI-1549などのピリドピロロキノキサリンセロトニン5-HT 2A受容体作動薬は、ルマテペロンの構造改変によって誘導されている。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

歴史

FDAは、統合失調症の成人患者818名を対象とした3つの臨床試験（試験1/NCT01499563、試験2/NCT02282761、試験3/NCT02469155）のエビデンスに基づいて、2019年にルマテペロンを承認した。[ 4 ]これらの試験は、米国の33か所で実施された。[ 4 ]試験1と2では、ルマテペロンの利点と副作用に関するデータが提供され、試験3では副作用に関するデータのみが提供された。[ 4 ]

ルマテペロンの承認には3つの試験からデータが得られました。[ 4 ]各試験では、統合失調症の入院患者がランダムにルマテペロンまたは比較治療薬（プラセボまたは実薬）を1日1回4週間（試験1および2）または6週間（試験3）投与されました。[ 4 ]試験が完了するまで、参加者も医療提供者もどちらの治療が行われているかを知りませんでした。[ 4 ]

試験1と2では、4週間の治療を通して、効果と副作用を評価するためのデータが得られました。[ 4 ]効果は、統合失調症の症状の全体的な改善を測定することによって評価されました。[ 4 ]試験3では、6週間の治療期間中のみ、副作用を評価するためのデータが得られました。[ 4 ]

双極性うつ病の治療を目的としたルマテペロン単独療法の第III相試験が2件実施され、完了しました。試験401と試験404です。[ 19 ] 3番目の試験である試験402は、リチウムまたはバルプロ酸に加えてルマテペロンを試験することを目的としており、[ 20 ] [ 21 ]この試験に関するデータは2020年に発表される予定です。 [ 22 ] [ 21 ]

試験401は米国のみで実施されたが、試験404は国際共同研究で、米国の患者が参加した。[ 22 ] [ 23 ]試験404の全対象者（患者381名）のうち、3分の2はロシアとコロンビア出身であった。2つの単剤療法第III相試験の完了時点で、試験404のみが主要評価項目と副次評価項目の1つを達成した。[ 22 ] [ 23 ]試験404では、患者は6週間、1日1回42mgのルマテペロンまたはプラセボを投与された。試験404の患者はプラセボと比較して、 MADRS合計スコアが4.6に変化したことでうつ病症状の改善が認められた。 [ 24 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q「カプリタルマテペロンカプセル」 DailyMed.nlm.nih.gov .米国国立医学図書館、国立衛生研究所。2019年12月27日。 2020年7月3日閲覧。
  2. ^ a b「FDAによるCAPLYTA®（ルマテペロン）の承認は、治療への期待を再設定し、大うつ病性障害の成人における寛解への希望をもたらす可能性がある」。jnj.com 。ジョンソン・エンド・ジョンソン。2025年11月6日。 2025年11月28日閲覧。
  3. ^ Celanire S, Poli S編 (2014年10月13日).統合失調症に対する小分子治療薬. Springer. pp. 31–. ISBN 978-3-319-11502-3。
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  7. ^ 「Intra-Cellular Therapies社、成人の双極性うつ病治療薬Caplyta（ルマテペロン）の米国FDA承認を発表」（プレスリリース）。Intra-Cellular Therapies、2021年12月20日。 2025年10月13日閲覧– GlobeNewswire経由。
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