KMT2A

KMT2A
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスKMT2A、ALL-1、CXXC7、HRX、HTRX1、MLL、MLL/GAS7、MLL1、MLL1A、TET1-MLL、TRX1、WDSTS、MLL-AF9、リジンメチルトランスフェラーゼ2A、ヒストンリジンNメチルトランスフェラーゼHRX、ALL1、HTRX
外部IDMGI : 96995 ; HomoloGene : 4338 ; GeneCards : KMT2A ; OMA : KMT2A - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4297

214162

アンサンブル

ENSG00000118058

ENSMUSG00000002028

ユニプロット

Q03164

P55200

RefSeq (mRNA)

NM_001197104 NM_005933 NM_024891

NM_001081049 NM_001357549

RefSeq（タンパク質）

NP_001184033 NP_005924

NP_001344478

場所（UCSC）11章: 118.44 – 118.53 MB9章: 44.71 – 44.79 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ヒストンリジンNメチルトランスフェラーゼ2Aは、急性リンパ芽球性白血病1（ALL-1）、骨髄性/リンパ性または混合系白血病1（MLL1）、またはジンクフィンガータンパク質HRX（HRX ）としても知られ、ヒトではKMT2A遺伝子によってコードされている酵素です。[ 5 ]

MLL1は、遺伝子転写の正の包括的制御因子と考えられているヒストンメチルトランスフェラーゼです。このタンパク質は、転写活性化ドメイン9aaTAD [ 6 ]を含むヒストン修飾酵素群に属し、転写記憶のエピジェネティックな維持に関与しています。神経機能のエピジェネティックな制御因子としての役割は、現在も研究が進められています。

関数

転写制御

KMT2A遺伝子は、初期発生および造血における遺伝子発現の制御に重要な役割を果たす転写共役因子をコードしている。コードされているタンパク質には、複数の保存された機能ドメインが含まれている。これらのドメインの1つであるSETドメインは、ヒストンH3リジン4（H3K4）メチルトランスフェラーゼ活性に関与し、エピジェネティックな転写活性化に関連するクロマチン修飾を媒介する。核内に豊富に存在するMLL1酵素は、H3K4（H3K4me3）をトリメチル化する。また、H3K4のモノメチル化およびジメチル化をアップレギュレーションする。[ 7 ]このタンパク質は、酵素Taspase 1によって2つのフラグメント、MLL-C（約180 kDa）とMLL-N（約320 kDa）に処理される。[ 8 ] [ 9 ]これらのフラグメントは、その後、多くのHOX遺伝子を含む特定の標的遺伝子の転写を制御するさまざまなマルチタンパク質複合体に組み立てられる。

皮質ニューロンにおけるMLL1の欠失後のトランスクリプトームプロファイリングにより、318個の遺伝子でプロモーター結合H3K4me3ピークの減少が明らかになり、そのうち31個では発現とプロモーター結合が著しく減少していた。[ 10 ]その中には、前脳ニューロンの発達に重要なホメオボックス転写因子であるMeis2 [ 11 ] [ 12 ]と、神経分化に関与するタンパク質であるSatb2が含まれていた。 [ 13 ]

この遺伝子に関連する多重染色体転座は、特定の急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病の原因となる。選択的スプライシングにより、複数の転写産物バリアントが生じる。[ 14 ]

認知と感情

MLL1は複雑な行動の重要なエピジェネティック制御因子であることが示されています。前脳ニューロンにおけるMLL1機能不全の齧歯類モデルでは、条件付き欠失が不安の増大と認知機能障害を引き起こすことが示されました。前頭前皮質特異的なMLL1ノックアウトは、同様の表現型に加え、ワーキングメモリ障害も引き起こします。[ 10 ]

幹細胞

MLL1は、着床後に胚盤葉上層から得られる幹細胞であるエピブラスト由来幹細胞の重要な制御因子であることが判明している。この幹細胞は多能性を示すが、着床前の内細胞塊から得られる従来の胚性幹細胞とは多くの違いが認められる。MLL1発現の抑制は、処理後72時間以内にES細胞様の形態と行動を誘導するのに十分であることが示された。MLL1を阻害するために使用される低分子阻害剤MM-401は、多能性コアマーカーの直接的な制御ではなく、ヒストンH3リジン4の単一メチル化であるH3K4me1の分布をMLL1標的で大幅にダウンレギュレーションするように変化させ、その結果、MLL1標的の発現を減少させるのではないかと提案されている。[ 15 ]

構造

遺伝子

KMT2A遺伝子は37のエクソンを持ち、11番染色体のq23に位置する。[ 14 ]

タンパク質

KMT2Aは12種類以上の結合パートナーを持ち、遺伝子抑制に関与するN末端側の大きな断片と、転写活性化因子であるC末端側の小さな断片の2つの断片に切断される。 [ 16 ]この切断とそれに続く2つの断片の結合は、KMT2Aが完全に活性化するために必要である。他の多くのメチルトランスフェラーゼと同様に、KMT2ファミリーのメンバーは多サブユニット核複合体（ヒトCOMPASS）として存在し、他のサブユニットも酵素活性を媒介する。[ 17 ]

Eタンパク質ファミリーの9aaTADE2AとMLLがCBPのKIXドメインに結合する

臨床的意義

異常なH3K4トリメチル化は、自閉症などのいくつかの神経疾患に関与していることが示唆されている。[ 18 ]認知障害や神経発達障害のある人は、前頭前皮質（PFC）ニューロンのH3K4メチル化の調節異常がしばしば見られる。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]また、統合失調症におけるGAD67のダウンレギュレーションのプロセスにも関与している可能性がある。[ 19 ]

MLL1は老化関連分泌表現型（SASP）関連遺伝子の発現に必要であり、炎症の増加を促進する。[ 21 ]

MLL1遺伝子の再構成は、リンパ芽球性白血病と骨髄性白血病の両方の攻撃的な急性白血病と関連している。[ 22 ]攻撃的な白血病であるにもかかわらず、MLL1再構成サブタイプは、報告されたあらゆる癌の中で最も低い変異率を示した。[ 23 ]

MLL1の変異は、ヴィーデマン・シュタイナー症候群および急性リンパ芽球性白血病を引き起こします。[ 24 ] ALL-1を患う乳児の最大80%の白血病細胞には、MLL1遺伝子が別の染色体上の遺伝子と融合する染色体再編成が見られます。[ 23 ]

相互作用

MLL (遺伝子) は以下と相互作用することが示されています:

参考文献

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