Hox遺伝子

ホメオボックス遺伝子のサブセットであるHox 遺伝子は、動物の頭尾軸に沿った胚の体制の領域を指定する関連遺伝子のグループです。 Hoxタンパク質は「位置」の特性をコード化して指定し、体の正しい場所に正しい構造が形成されるようにします。たとえば、昆虫の Hox 遺伝子は、体節にどの付属肢が形成されるか (たとえば、ショウジョウバエの脚、触角、羽) を指定し、脊椎動物の Hox 遺伝子は、形成される椎骨の種類と形状を指定します。したがって、体節動物では、Hox タンパク質は体節または位置のアイデンティティーを付与しますが、体節自体を形成するわけではありません。

繊毛虫幼虫におけるHox遺伝子に関する研究では、これらの遺伝子は将来の成虫組織でのみ発現することが示されている。漸進的変態を行う幼虫では、Hox遺伝子は幼虫体組織、特に体幹領域で活性化され、変態後も維持される。完全変態を行う幼虫では、Hox遺伝子は主に幼若期の原基で発現し、過渡期幼虫組織では発現しない。半索動物であるSchizocardium californicumの幼虫と、糸状体（Nemertea）のpilidium幼虫はHox遺伝子を発現しない。[ 1 ] [ 2 ]

Hox遺伝子は、俳優が次にどのシーンを演じるべきかを指示する劇監督の役割に例えることができます。劇監督がシーンの順番を間違えると、劇全体の順番も間違えてしまいます。同様に、Hox遺伝子の変異によって、体の各部位や手足が間違った位置に配置されてしまうことがあります。劇監督と同様に、Hox遺伝子は劇中で作用したり、手足の形成そのものに関与したりすることはありません。

各Hox遺伝子のタンパク質産物は転写因子である。各Hox遺伝子はホメオボックスと呼ばれるよく保存されたDNA配列を含み、「Hox」という用語はもともとホメオボックスの短縮形であった。しかし、現在ではHoxという用語はもはやホメオボックスと同義ではない。なぜなら、ホメオボックス配列を持つ遺伝子はHox遺伝子だけではないからである。例えば、ヒトには200以上のホメオボックス遺伝子があり、そのうち39がHox遺伝子である。[ 3 ] [ 4 ]したがって、Hox遺伝子はホメオボックス転写因子遺伝子のサブセットである。多くの動物において、染色体上のHox遺伝子の配置は、発生中の動物の前後軸に沿った発現の順序と同じであり、したがって共線性を示すと言われている。[ 5 ] [ 6 ]体内の誤った場所でのHox遺伝子産物の産生は化生と関連しており、腫瘍性疾患の素因となる。例えば、バレット食道はHoxコーディングの変化の結果であり、食道癌の前駆症状である。[ 7 ]

Hoxタンパク質の生産

Hox遺伝子の産物はHoxタンパク質です。Hoxタンパク質は転写因子のサブセットであり、DNA上の特定のヌクレオチド配列（エンハンサーと呼ばれる）に結合して、数百もの他の遺伝子を活性化または抑制するタンパク質です。同じHoxタンパク質が、ある遺伝子ではリプレッサーとして、別の遺伝子ではアクチベーターとして作用することがあります。Hoxタンパク質のDNA結合能は、ホメオドメインと呼ばれるタンパク質の一部によって付与されます。ホメオドメインは、60アミノ酸長のDNA結合ドメインであり、対応する180塩基対のDNA配列であるホメオボックスによってコードされています。このアミノ酸配列は、「ヘリックス・ターン・ヘリックス」（すなわちホメオドメインフォールド）モチーフに折り畳まれ、3つ目のヘリックスによって安定化されます。コンセンサスポリペプチド鎖を以下に示します。[ 8 ] Hoxタンパク質は、PBCやMeisタンパク質など、非常に異なる種類のホメオボックス遺伝子によってコードされる補因子と連携して作用することがよくあります。[ 9 ]

 ヘリックス1 ヘリックス2 ヘリックス3/4 ______________ __________ _________________ RRRKRTAYTRYQLLELEKEFLFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN ....|....|....|....|....|....|....|....|....|....| 10 20 30 40 50 60

進化

節足動物の異なるグループの体節におけるHox遺伝子の発現。これらのグループではHox遺伝子7、8、9が対応しているが、異時性により最大3節分ずれている。顎脚類を含む体節にはHox遺伝子7が存在する。化石三葉虫はおそらく3つの体部位を持ち、それぞれにHox遺伝子の独自の組み合わせがあったと考えられる。

ホメオボックス遺伝子、およびホメオドメインタンパク質モチーフは、ほとんどの真核生物に見られます。ホメオボックス遺伝子のサブセットである Hox 遺伝子は、動物界または後生動物内での進化のより最近に出現しました。動物界では、 Hox 遺伝子は左右相称動物[ 10 ] (頭尾が明確な動物)全体に存在し、イソギンチャクなどの刺胞動物にも見つかっています。[ 11 ]これは、 Hox 遺伝子が 5 億 5 千万年以上前に出現したことを意味します。左右相称動物では、 Hox 遺伝子は遺伝子クラスターに配置されていることがよくありますが、染色体再編成によって遺伝子が分離された例外も多数あります。[ 12 ] Hox タンパク質間のホメオドメイン配列を比較すると、種内よりも種間での類似性が高いことがよくあります。この観察から、動物の進化の初期段階でHox遺伝子クラスターが単一のHox遺伝子から縦列重複とそれに続く分岐を経て進化し、少なくとも7つの異なるHox遺伝子を含むプロトタイプのHox遺伝子クラスターがすべての左右相称動物の共通祖先に存在していたという結論が導かれた。[ 10 ] [ 13 ]

ほとんどの左右相称動物では、 Hox 遺伝子は胚の頭尾軸に沿って交互に発現しており、位置を指定する役割は共有された古代の特徴であることを示唆している。[ 14 ] Hox タンパク質の機能的保存性は、ハエが自身の Hox タンパク質の代わりにニワトリの Hox タンパク質を使用してかなりの程度機能できることで実証できる。[ 15 ]そのため、5億5000万年以上前に生息していた最後の共通祖先を持つにもかかわらず、 [ 16 ]同じ Hox 遺伝子のニワトリ版とハエ版は、ハエの同じ下流遺伝子を標的とするほど類似している。

ショウジョウバエでは

ショウジョウバエにおけるホメオボックス（Hox）遺伝子の発現

キイロショウジョウバエは、体制の発生と進化を理解するための重要なモデル生物です。ハエで解明された Hox 遺伝子の機能とロジックの一般原理は、ヒトを含むすべての左右相称動物に当てはまります。ショウジョウバエは、すべての昆虫と同様に 8 つの Hox 遺伝子を持っています。これらは 2 つの複合体にクラスター化されており、どちらも 3 番染色体上にあります。 Antennapedia 複合体 ( Antp遺伝子と混同しないでください) は、labial ( lab )、proboscipedia ( pb )、deformed ( Dfd )、sex combs reduce ( Scr )、および Antennapedia ( Antp ) の 5 つの遺伝子で構成されています。 Ultrabithorax 遺伝子にちなんで名付けられた Bithorax 複合体は、残りの 3 つの遺伝子 Ultrabithorax ( Ubx )、abdominal-A ( abd-A )、および abdominal-B ( abd-B ) で構成されています

唇

lab遺伝子は最も前方に発現する遺伝子である。この遺伝子は頭部、主に介在節（触角と下顎の間の付属器のない節）で発現し、中腸でも発現する。lab遺伝子の機能喪失は、ショウジョウバエの胚が体外で最初に発達する口と頭部の構造を内部化できないことにつながる（この過程は頭部退縮と呼ばれる）。頭部退縮の失敗は、唾液腺と咽頭を破壊または消失させる。lab遺伝子は当初、唇付属器を破壊することからそのように命名されたが、lab遺伝子は唇節では発現せず、唇付属器の表現型は頭部退縮の失敗に起因する広範な組織崩壊の結果であると考えられる。[ 17 ]

プロボスキペディ​​ア

pb遺伝子は唇鬚と上顎鬚の形成に関与する。いくつかの証拠はpbがScrと相互作用することを示唆している。[ 18 ]

変形した

Dfd遺伝子は、幼虫の頭部の上顎節と下顎節の形成に関与する。[ 19 ] Dfd遺伝子の変異表現型はlabial遺伝子のものと類似している。胚におけるDfd機能の喪失は、頭部退縮の失敗（labial遺伝子参照）につながり、幼虫の頭部構造の喪失につながる。成虫における変異は、頭部の一部の欠失、または頭部から胸部への形態変化を引き起こす。[ 17 ]

性器の櫛の減少

Scr遺伝子はショウジョウバエの胚と成虫の頭部と胸部の発達に関与している。[ 20 ]

アンテナペディア

第2胸節（T2）は、一対の脚と一対の羽を形成します。Antp遺伝子は、脚の形成を促進し、羽の形成を可能にする（ただし直接活性化するわけではない）ことで、この形態を規定します。染色体逆位によって引き起こされるAntpの優性変異は、触角の成虫原基でAntpの発現を引き起こし、その結果、原基は触角を形成する代わりに脚を形成し、結果としてハエの頭部から脚が生え出ることになります。

野生型（左）、アンテナペディア変異体（右）

ウルトラビソラックス

第三胸節（T3）は、一対の脚と一対の托半身（飛行中のバランスを保つための、高度に縮小した翼）を有する。Ubxは、主に翼形成に関与する遺伝子を抑制することでT3の形態を形成する。翼板は互いに密着した2層の細胞で構成され、複数の翼脈から栄養が供給される。Ubxが抑制する多くの遺伝子の一つは、細胞間接着に関与するタンパク質を活性化するblistered遺伝子と、翼脈の配置をパターン化するspalt遺伝子である。Ubxの機能喪失変異体では、Ubxは翼遺伝子の抑制を行なわなくなり、托半身が第二の翼として発達し、有名な4枚羽のハエが誕生する。Ubxが第2胸節で誤って発現すると、例えば「Cbx」エンハンサー変異を持つハエで発生し、羽の遺伝子が抑制され、羽が托半身として発達し、結果として4つの托半身を持つハエとなる。[ 21 ]

腹部A

ショウジョウバエでは、abd-Aは腹部の大部分、すなわち第1腹部節（A1）からA8まで発現している。abd -Aの発現は、ほとんどの腹部節のアイデンティティを指定するために必要である。昆虫におけるabd-Aの主な機能は、四肢形成を抑制することである。abd -A機能喪失変異体では、腹部節A2からA8がA1に似たアイデンティティに変化する。abd -Aが胚全体で異所的に発現すると、A4より前方のすべての腹部節がA4に似たアイデンティティに変化する。[ 17 ] abd -A遺伝子は、外胚葉におけるクチクラ生成のパターンや中胚葉における筋肉生成のパターンにも影響を与える。[ 18 ]

腹部B

abd-B遺伝子は、調節タンパク質と形態形成タンパク質という2つの異なる形態で転写される。調節型abd-Bは、ショウジョウバエの腹部の第8節と第9節における胚の腹側表皮構造の形成を抑制する。調節タンパク質と形態形成タンパク質はともに尾節の発達に関与する。[ 18 ]

Hoxタンパク質の分類

配列類似性が高いタンパク質は、一般に機能類似性も高いと想定されています。つまり、同一のホメオドメインを持つ Hox タンパク質は、同一の DNA 結合特性を持つと想定されています (追加の配列が DNA 結合に影響を与えることがわかっている場合を除く)。 機能的に最も類似している可能性の高い 2 つの異なる種の間でタンパク質セットを識別するために、分類スキームが使用されます。 Hox タンパク質には、系統推定ベース、シンテニー ベース、および配列類似性ベースの 3 つの異なる分類スキームが存在します。[ 22 ] 3 つの分類スキームは、体軸の中央で発現する Hox タンパク質 ( Hox6-8とAntp、Ubxとabd-A ) に関して矛盾する情報を提供します。これを組み合わせたアプローチでは、異なる種の系統推定ベースの情報を使用し、タンパク質配列タイプを種の系統樹上にプロットしました。このアプローチにより、祖先の形態を最もよく表すタンパク質（Hox7とAntp）と、新しい派生バージョン（または祖先で失われ、現在多くの種で失われている）を表すタンパク質が特定されました。[ 23 ]

制御された遺伝子

Hox遺伝子は、発生遺伝子階層の多くのレベルで作用する。「実行」レベ​​ルでは、Hox遺伝子は他の遺伝子の大規模なネットワーク（付属器を形成する遺伝子経路など）を制御する遺伝子を制御する。また、Hox遺伝子は、階層の最下層で作用し、最終的に各体節の組織、構造、器官を形成する、いわゆるリアライザー遺伝子またはエフェクター遺伝子を直接制御する。体節形成には、形態形成（前駆細胞から最終分化細胞への分化）、同様の運命を持つ細胞群の緊密な結合、プログラム細胞死による構造と体節境界の形成、そして細胞が最初に誕生した場所から最終的に機能する場所への移動といったプロセスが含まれる。したがって、Hox遺伝子の標的遺伝子が細胞分裂、細胞接着、アポトーシス、細胞移動を促進することは驚くべきことではない。[ 5 ]

標的遺伝子の例
生物 標的遺伝子 標的遺伝子の正常な機能 規制対象
ショウジョウバエ遠位なし 四肢形成のための遺伝子経路を活性化する ウルトラバイソラックス[ 24 ]

（遠位非抑制）

遠位なし 四肢形成のための遺伝子経路を活性化する 腹部A [ 24 ]

（遠位非抑制）

十頭麻痺 腸内の細胞形態の変化を引き起こし、

正常な内臓形態に必要

ウルトラバイソラックス[ 25 ]

（デカペンタプレジックを活性化）

死神 アポトーシス：局所的な細胞死が分節構造を形成する

頭部の上顎と下顎の境界

変形[ 26 ]

（死神を起動）

十頭麻痺 より後方の細胞の変化を防ぐ

ポジション

腹部B [ 25 ]

（デカペンタプレジックを抑制する）

ねずみエフェA7 細胞接着：細胞同士が密接に結合する

指骨、手根骨、足根骨を形成する末端肢

HOX-A13 [ 5 ]

（EphA7を活性化する）

Cdkn1a 細胞周期：骨髄単球細胞の分化

単球（白血球）、細胞周期停止

ホックスA10 [ 27 ]

（Cdkn1aを活性化する）

ホメオドメインに結合したエンハンサー配列

ホメオドメインタンパク質が結合するDNA配列には、ヌクレオチド配列TAATが含まれており、5'末端のTが結合に最も重要である。[ 28 ]この配列は、ホメオドメインによって認識されるほぼすべての部位で保存されており、DNA結合部位などの場所を区別すると考えられる。この最初の配列に続く塩基対は、同様の認識部位を持つホメオドメインタンパク質を区別するために使用される。例えば、TAAT配列に続くヌクレオチドは、ホメオドメインタンパク質の9番目のアミノ酸によって認識される。母体タンパク質であるビコイドでは、この位置はリジンで占められており、リジンはヌクレオチドグアニンを認識して結合する。アンテナペディアでは、この位置はグルタミンで占められており、グルタミンはアデニンを認識して結合する。ビコイドのリジンをグルタミンに置換すると、結果として得られるタンパク質はアンテナペディア結合エンハンサー部位を認識する。[ 29 ] [ 30 ]

しかし、ホメオドメインを含む転写因子はすべて、本質的に同じDNA配列に結合する。Hoxタンパク質のホメオドメインが結合する配列はわずか6ヌクレオチド長であり、このような短い配列はゲノム全体にわたってランダムに多数存在し、実際の機能部位の数をはるかに上回る。特に、誤発現すると形態に劇的な変化をもたらすHoxタンパク質の場合、各転写因子がすべて同じ配列に結合するにもかかわらず、どのようにしてこのように特異的で異なる結果を生み出すことができるのかという疑問が生じる。Hoxタンパク質のDNA配列特異性を高めるメカニズムの一つは、タンパク質補因子に結合することである。そのようなHox補因子には、Extradenticle（Exd）とHomothorax（Hth）がある。ExdとHthはHoxタンパク質に結合し、Hoxタンパク質の構造変化を引き起こし、その特異性を高めると考えられる。[ 31 ]

Hox遺伝子の制御

Hox遺伝子がリアリゼーター遺伝子を制御するのと同様に、Hox遺伝子自身も他の遺伝子によって制御される。ショウジョウバエや一部の昆虫（ほとんどの動物は除く）では、Hox遺伝子はギャップ遺伝子とペアルール遺伝子によって制御され、ギャップ遺伝子とペアルール遺伝子は母体から供給されるmRNAによって制御される。この結果、転写因子カスケードが形成される。母体因子はギャップ遺伝子またはペアルール遺伝子を活性化し、ギャップ遺伝子とペアルール遺伝子はHox遺伝子を活性化し、最終的にHox遺伝子は発生中の胚の体節を分化させるリアリゼーター遺伝子を活性化する。

制御は、形態形成場と呼ばれるタンパク質濃度勾配によって達成される。例えば、ある母性タンパク質の濃度が高く、他のタンパク質の濃度が低い場合、特定のギャップ遺伝子またはペアルール遺伝子群が活性化される。ハエでは、胚のストライプ2は母性タンパク質であるBicoidとHunchbackによって活性化されるが、ギャップタンパク質であるGiantとKruppelによって抑制される。したがって、ストライプ2はBicoidとHunchbackが存在する場所にのみ形成され、GiantとKruppelが存在する場所には形成されない。 [ 32 ]

Hoxクラスターに位置するマイクロRNA鎖は、より前方のHox遺伝子を阻害することが示されており（「後方優勢現象」）、おそらくその発現パターンをより微調整するためであると考えられる。[ 33 ]

非コードRNA（ncRNA）はHoxクラスターに豊富に存在することが示されている。ヒトでは231個のncRNAが存在する可能性がある。そのうちの1つであるHOTAIRは、ポリコーム群タンパク質（PRC2）に結合してトランスサイレンシング（HOXCクラスターから転写され、後期HOXD遺伝子を阻害する）を行う。[ 34 ]

クロマチン構造は転写に必須であるが、染色体領域から外れるためにはクラスターも必要である。[ 35 ]

ヒトを含む高等動物では、レチノイン酸がHox遺伝子の前後軸に沿った差次的発現を制御している。[ 36 ] Hoxクラスターの3'末端の遺伝子はレチノイン酸によって誘導され、その結果、発現ドメインが体内でより前方に広がる。一方、レチノイン酸によって誘導されない5' Hox遺伝子は、発現ドメインがより後方に留まる。

定量PCRは共線性に関していくつかの傾向を示しています。システムは平衡状態にあり、転写産物の総数は存在する遺伝子の数に線形関係に従って依存します。[ 37 ]

共線性

一部の生物、特に脊椎動物では、様々なHox遺伝子が染色体上でグループまたはクラスターを形成し、互いに非常に近接して配置されています。染色体上の遺伝子の順序は、発生中の胚における遺伝子の発現順序と一致しており、最初の遺伝子は発生中の生物の前端で発現します。この共線性の理由はまだ完全には解明されていませんが、遺伝子クラスターに沿ってクロマチンが徐々に解けることで、Hox遺伝子が時間的に連続して活性化されることに関係している可能性があります。

命名法

Hox遺伝子は、その機能が破壊された際に生じるホメオティック表現型にちなんで命名されています。ホメオティック表現型とは、ある体節が別の体節のアイデンティティを持って発達する（例えば、触角があるべき脚が発達する）現象です。異なる門のHox遺伝子には異なる名称が与えられており、命名法に関する混乱が生じています。ショウジョウバエのHox遺伝子群は、アンテナペディア複合体とビソラックス複合体という2つのクラスターで構成されており、歴史的にはこれらを合わせてHOM-C（Homeotic Complexの略）と呼ばれていました。歴史的にはHOM-C遺伝子はショウジョウバエのホモログを指し、Hox遺伝子は脊椎動物のホモログを指していましたが、現在ではこの区別はなくなり、HOM-C遺伝子とHox遺伝子の両方がHox遺伝子と呼ばれています。

他の種では

様々な種のHox遺伝子

脊椎動物

マウスとヒトは4つのクラスターに39個のHox遺伝子を持っています: [ 38 ] [ 39 ]

クラスタヒト染色体遺伝子
ホクサ@7番染色体HOXA1、HOXA2、HOXA3、HOXA4、HOXA5、HOXA6、HOXA7、HOXA9、HOXA10、HOXA11、HOXA13
HOXB@17番染色体HOXB1、HOXB2、HOXB3、HOXB4、HOXB5、HOXB6、HOXB7、HOXB8、HOXB9、HOXB13
HOXC@12番染色体HOXC4、HOXC5、HOXC6、HOXC8、HOXC9、HOXC10、HOXC11、HOXC12、HOXC13
HOXD@2番染色体HOXD1、HOXD3、HOXD4、HOXD8、HOXD9、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13

脊椎動物の祖先は単一の Hox 遺伝子クラスターを持っていたが[ 40 ] 、脊椎動物の進化の初期に全ゲノム重複によって（2回）複製され、4つの Hox 遺伝子クラスター（Hoxa、Hoxb、Hoxc、Hoxd）となった。これらの重複がヤツメウナギとヌタウナギが他の脊椎動物から分岐する前か後かは現在のところ不明である。[ 41 ]ほとんどの四肢動物は4つの HOX クラスターを持っているが、ゼブラフィッシュやメダカを含むほとんどの硬骨魚類は、進化の歴史の中で起こった追加のゲノム重複により、7つまたは8つの Hox 遺伝子クラスターを持っている。 [ 42 ] [ 38 ]ゼブラフィッシュでは、8つの Hox 遺伝子クラスターの1つ（Hoxdクラスター）がすべてのタンパク質コード遺伝子を失っており、単一のマイクロRNA遺伝子だけが元のクラスターの位置を示している。[ 43 ]サケなどの一部の硬骨魚類では、さらに最近になってゲノム重複が起こり、7つまたは8つのHOX遺伝子クラスターが倍増して少なくとも13のクラスターになった。[ 44 ]別の硬骨魚類である淡水チョウチョウウオでは、HOX遺伝子クラスターが大幅に減少し、5つのクラスターしか残っていない。[ 45 ]

脊椎動物の体は昆虫のようには体節に分かれていない。平均してはるかに複雑で、昆虫に比べて体制の基盤がより多く備わっている。HOX遺伝子は、椎骨や肋骨を形成する体節、背部の皮膚の真皮、背部の骨格筋、体壁や四肢の骨格筋など、体内の多くの重要な構造の調節と発達を制御している。HOX遺伝子は体節細胞をより具体的なアイデンティティに分化させ、体の中での位置に応じて異なる発達をするように指示する。[ 46 ]脊椎動物と無脊椎動物の大きな違いは、HOX遺伝子の位置と階層化である。発生の基本的なメカニズムは、魚類から哺乳類まで脊椎動物間で強く保存されている。

HOX遺伝子は非常に保存性が高いため、ほとんどの研究はマウスなどのはるかに単純なモデル生物で行われてきました。特にマウスとショウジョウバエを比較したときに気づいた大きな違いの1つは、ゲノム内でのHOX遺伝子の位置と階層化に関係しています。脊椎動物には、ハエのHOX遺伝子と相同性のあるHOX遺伝子があり、これは最も保存性の高い遺伝子の1つですが、位置が異なります。たとえば、マウスの体節の5'側には、無脊椎動物に比べて多くのHOX遺伝子があります。[ 47 ]これらの遺伝子は尾での発現に対応しており、ハエはすべての脊椎動物が持っている尾に似たものを持たないため、これは理にかなっています。さらに、ほとんどの脊椎動物では、 4本の別々の染色体上に4つの別々の密集した遺伝子アレイ（A～D）に分かれた39のメンバーがあるのに対し、ショウジョウバエのHOX遺伝子は合計8つである。[ 48 ]クラスターははるかに冗長性が高く、突然変異を生成する可能性が低い。ハエでは、1つの遺伝子が変異し、飛ぶために不可欠なものである棍棒が翼に、または触角が脚に変化する可能性がある。マウスでは、同様の完全な形質転換を得るには、2～4個の遺伝子を同時に除去する必要がある。一部の研究者は、脊椎動物のHOXクラスタープランの冗長性と無脊椎動物のHOXクラスターに比べて制約が多いため、脊椎動物のHOXクラスターの進化可能性は、何らかの構造的または機能的な理由により、無脊椎動物の対応するものよりもはるかに低いと考えている。[ 49 ]この急速な進化は、無脊椎動物がはるかに劇的な適応放散と突然変異を経験したことに一因がある。無脊椎動物の20以上の主要な系統群は、突然変異率の高さもあって体組織が根本的に異なり、正式に異なる門として分類されるようになった。[ 50 ]表現型の変化をほとんど起こすには、 すべてのパラログ遺伝子をノックアウトする必要がある。これは、脊椎動物におけるホメオティック突然変異がほとんど見られない理由の一つでもある。

マウスの胚では、尾部に存在する遺伝子の一つであるHOX10遺伝子が活性化されると、「肋骨形成」システムが停止する。この遺伝子は、肋骨が成長しない腰椎では活性化し、肋骨が形成される中背部では不活性化する。HOX10のパラログを実験的に不活性化すると、腰椎に肋骨が成長する。[ 51 ]この研究は、あらゆる動物におけるこれらの変異の進化的探索を促した。その一例がトカゲとヘビである。ヘビでは、HOX10遺伝子はこのように肋骨をブロックする能力を失っている。[ 52 ]

ナメクジウオ

Branchiostoma floridaeなどのナメクジウオは、 AmphiHox1からAmphiHox15として知られる15個の遺伝子を持つ単一のHoxクラスターを持っています。[ 53 ]

その他の無脊椎動物

回虫であるCaenorhabditis elegansのゲノムには 6 つの Hox 遺伝子が分散しています。[ 10 ] : 図。 3 刺胞動物門に属するHydraとNematostella vectensis は、いくつかの Hox/ParaHox 様のホメオボックス遺伝子を持っています。[ 54 ] [ 11 ]

Hox遺伝子の発現は腕足動物[ 55 ] 、環形動物[ 56 ]、および軟体動物群[ 57 ]でも研究されている。

歴史

Hox遺伝子は、その変異がホメオティック形質転換を引き起こすことから、その名が付けられました。ホメオティック形質転換は、1894年にウィリアム・ベイトソンによって初めて特定・研究され、「ホメオシス」という用語を考案しました。メンデルの遺伝原理が再発見された後、ベイトソンらは、花器官や動物の骨格におけるホメオシスのいくつかの事例が、遺伝子の変異に起因する可能性があることに気づきました。

いくつかのホメオティック変換の遺伝学的根拠に関する決定的な証拠は、ホメオティック突然変異体の単離によって得られた。最初のホメオティック突然変異体は、 1915年にトーマス・ハント・モーガンの研究室でカルビン・ブリッジズによって発見された。この突然変異体は胸郭の部分的な重複を示し、ビソラックス（bx）と名付けられた。この突然変異体は胸郭の第3節（T3）を第2節（T2）へと変換する。ビソラックスは実験室で自然発生的に出現し、それ以来、実験用ストックとして継続的に維持されてきた。[ 58 ]

モーガンらによる遺伝子研究は、エドワード・B・ルイスとトーマス・カウフマンによる体系的な分析の基礎となり、ビソラックス複合体とアンテナペディア複合体の多くのホメオティック遺伝子の予備的な定義が提供され、また、これらの遺伝子のほとんどの変異表現型は、胚の体制におけるパターン形成の欠陥にまで遡ることができることが示されました。

エド・ルイス、クリスティアーネ・ニュスライン＝フォルハルト、エリック・F・ヴィーシャウスは、 1980年にショウジョウバエ（D. melanogaster）の体構造と体節の形成を決定する上で重要な15の遺伝子を特定し、分類しました。 [ 59 ]この研究により、ルイス、ニュスライン＝フォルハルト、ヴィーシャウスは1995年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [ 60 ]

1983 年、ホメオボックスは 2 つの研究室の研究者によって独立して発見されました。その 3 人は、スイス、バーゼル大学のウォルター・ゲーリング研究室に所属するエルンスト・ハーフェン、マイケル・レヴァイン、ウィリアム・マクギニス、もう1 人はインディアナ大学ブルーミントン校のトーマス・カウフマン研究室に所属するマシュー・P・スコットとエイミー・ワイナーでした。

研究

Hox遺伝子は、四肢、肺、神経系、眼などの構造の発達において重要な役割を果たします。TR・ラピンらは2006年に、「進化的保全は、Hox遺伝子ネットワークの機能制御に関する実験的研究に無限の可能性をもたらし、ヒト疾患に関する重要な知見をもたらしています」と述べています。今後、白血病や癌（EOCなど）におけるHox遺伝子の役割を解明する研究がさらに進むことが期待されます。[ 38 ]

参照

参考文献

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