チアジド

チアジド
薬物クラス
最初のチアジド系薬剤であるクロロチアジド
クラス識別子
使用高血圧、浮腫
ATCコードC03A
生物学的標的塩化ナトリウム共輸送体
外部リンク
メッシュD049971
法的地位
ウィキデータ
このクラスの分子の親構造であるベンゾチアジアジン

チアジド（/ ˈ θ aɪ ə z aɪ d /）は、硫黄含有有機分子のクラス[ 1 ]と、ベンゾチアジアジンの化学構造に基づく利尿薬のクラスの両方を指します。[ 2 ]チアジド系薬剤は、1950年代にメルク社で発見・開発されました。 [ 3 ]このクラスの最初の承認薬であるクロロチアジドは、 1958年からDiurilという商標で販売されています。[ 3 ]ほとんどの国では、チアジドは入手可能な最も安価な降圧薬です。[ 4 ]

チアジド系有機分子は、隣接する硫黄原子と窒素原子を一つの環に含む二環式構造です。[ 5 ]インダパミドなどのチアジド系利尿薬は、チアジドの化学構造を持たないにもかかわらず、チアジド系利尿薬と呼ばれるため、混乱が生じることがあります。 [ 6 ]このように使用される場合、「チアジド」はチアジド受容体に作用する薬剤を指します。[ 7 ]チアジド受容体は、遠位尿細管の管腔から塩化ナトリウム（NaCl）を引き出すナトリウム-塩素輸送体です。チアジド系利尿薬はこの受容体を阻害し、体から管腔内に塩化ナトリウム（NaCl）と水分を放出させ、それによって1日の尿量を増加させます。[ 6 ]化学的にはチアジド系ですが利尿薬として用いられない分子の例として、化粧品の抗菌剤としてよく見られるメチルクロロイソチアゾリノンが挙げられます。[ 8 ]

医療用途

チアジド系利尿薬は主に、水分過剰によって引き起こされる高血圧や浮腫、およびカルシウム代謝の不均衡に関連する特定の症状の 治療に使用されます。

水分バランス

高血圧

高血圧（高血圧症）の原因は、加齢、喫煙、肥満など、多岐にわたります。[ 9 ]高血圧症の根本的な原因が特定できない場合、特発性高血圧症と診断されることがあります。原因に関わらず、初期症状が現れないまま非常に高い高血圧症になる人もいます。高血圧をコントロールしないと、最終的には心臓、腎臓、目に損傷を与えます。食塩摂取量の制限、運動量の増加、体重の減量などの生活習慣の改善は、血圧を下げるのに役立ちます。[ 9 ]

チアジド系利尿薬およびチアジド様利尿薬は、1958年の導入以来、継続的に使用されています。高血圧治療の基礎として数十年にわたって使用されてきたことから、これらの薬剤がほとんどの患者に効果を発揮することが分かっています。[ 10 ]低用量のチアジド系利尿薬は、 ACE阻害薬、ベータ遮断薬、 カルシウムチャネル遮断薬などの他の高血圧治療薬と同様に耐容性があります。[ 9 ]一般的に、チアジド系利尿薬およびチアジド様利尿薬は、高血圧による死亡、脳卒中、心臓発作、心不全のリスクを軽減します。[ 11 ]

チアジド系薬剤の使用に関する臨床診療ガイドラインは、地域によって異なります。米国のガイドラインでは、高血圧の第一選択治療薬としてチアジド系薬剤が推奨されています（JNC VIII）。[ 12 ]コクラン共同体のシステマティックレビューでは、高血圧の初期薬物療法として低用量チアジド系薬剤を使用することが特に推奨されています。 [ 9 ]低用量チアジド系薬剤は、ベータ遮断薬よりも高血圧治療に効果的であり、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬に類似しています。[ 9 ] チアジド系薬剤は、欧州（ESC/ESH）で高血圧の推奨治療薬です。[ 13 ]心不全を発症するリスクが高い患者では、チアジド系薬剤を初期治療として検討する必要があります。[ 14 ]オーストラリアでも、チアジド系薬剤の使用と2型糖尿病の発症リスク増加との関連性から、チアジド系薬剤はACE阻害薬に置き換えられました。[ 15 ]

薬剤の種類 一般医薬品名 低用量

しきい値

（mg/日）[ 9 ]

チアジド系利尿薬 クロロチアジド<{\displaystyle <}500
ヒドロクロロチアジド<{\displaystyle <}50
ベンドロフルメチアジド<{\displaystyle <}5
メチクロチアジド<{\displaystyle <}5
トリクロルメチアジド<{\displaystyle <}2
チアジド系利尿薬 クロルタリドン<{\displaystyle <}50
インダパミド<{\displaystyle <}5

尿崩症

チアジド系薬剤は、逆説的に腎性尿崩症の患者の尿流を減少させるために使用されることがある。[ 16 ]チアジド系薬剤は、中枢性尿崩症の乳児の低ナトリウム血症（血中ナトリウム濃度の低下）の治療にも有効である可能性がある。[ 17 ]

カルシウムバランス

尿路結石

チアジド系薬剤は、高カルシウム尿症（尿中カルシウム濃度が高い状態）に起因する腎結石および膀胱結石の治療に有用です。チアジド系薬剤は遠位尿細管におけるカルシウムの吸収を促進し、尿中カルシウム濃度を適度に低下させます。チアジド系薬剤をクエン酸カリウム、水分摂取量の増加、食事中のシュウ酸塩およびナトリウムの摂取量の減少と併用することで、カルシウム含有腎結石の形成を遅らせ、場合によっては改善させることが可能です。[ 18 ]チアジド系利尿薬であるインダパミドの高用量療法は、特発性高カルシウム尿症（原因不明の尿中カルシウム濃度が高い状態）の治療に用いられます。[ 19 ]

骨粗鬆症

低カルシウム血症（血中カルシウム濃度の低下）は、食事からのカルシウム吸収を減少させる、カルシウム排泄を増加させる、あるいはその両方を引き起こす様々な状態によって引き起こされる可能性があります。カルシウム排泄が減少し、摂取量が一定に保たれることで、カルシウムバランスがプラスになり、カルシウムが体内に保持されます。[ 20 ]体内に保持されるカルシウム量が多いほど、骨密度が増加し、骨粗鬆症患者の骨折リスクが低下します。[ 20 ]チアジド系薬剤は、そのメカニズムは十分に解明されていませんが、骨芽細胞の分化と骨ミネラルの形成を直接刺激し、骨粗鬆症の進行をさらに遅らせます。[ 21 ]

デント病

デント病は電解質の不均衡により繰り返し腎結石が生じるX連鎖遺伝性疾患であるが、その症状を治療するためにチアジドが使用されることがある。この疾患を患う兄弟2人を対象とした症例研究では、ヒドロクロロチアジドを2年間投与したところ、腎結石の発生率が低下し、腎機能が改善した。[ 22 ]チアジド様利尿薬クロルタリドンは、研究に参加したCLCN5遺伝子が不活性化されている男性8人のうち7人の尿中シュウ酸カルシウムを減少させた。 [ 23 ] CLCN5遺伝子の不活性化は、デント病1型を引き起こす。[ 24 ]デント病はまれな病気であるため、大規模な対照研究を調整することが難しく、チアジド使用に関するエビデンスのほとんどは、幅広い推奨を行うには患者数が少なすぎる。[ 24 ]チアジドの長期使用は、重大な副作用のリスクがあるため、推奨されない場合がある。

その他の用途

臭素中毒は、チアジド系利尿薬またはループ利尿薬を併用した静脈内生理食塩水を投与することで治療できる。[ 25 ]

禁忌

禁忌は次のとおりです:

チアジド系薬剤は、同じトランスポーターと競合するため尿酸のクリアランスを低下させ、血中尿酸値を上昇させます。そのため、痛風または高尿酸血症の患者には慎重に処方されます。[ 26 ] [ 27 ]

チアジドの慢性投与はインスリン抵抗性の増加と関連しており、高血糖につながる可能性がある。[ 28 ]

チアジド系薬剤は、血液中のカルシウムを維持しながら、血液中のカリウムを減少させます。

チアジド系薬剤は胎盤灌流を減少させ胎児に悪影響を与える可能性があるため、妊娠中は使用を避けるべきである。[ 27 ] [ 29 ]

副作用

作用機序

ネフロンの遠位曲尿細管におけるチアジド系利尿薬の作用機序の図。

チアジド系利尿薬は、腎臓の遠位尿細管におけるナトリウム（Na +）と塩素（Cl −）イオンの再吸収をチアジド感受性Na + -Cl −共輸送体を阻害することで阻害し、高血圧を部分的に抑制します。[ 33 ] 「チアジド」という用語は、クロルタリドン、メトラゾン、インダパミド など、チアジドの化学構造を持たないが同様の作用を示す薬剤にもしばしば用いられます。これらの薬剤は、より正確にはチアジド様利尿薬と呼ばれます。[ 34 ]

エンドカンナビノイドシステムの膜結合型ホスホリパーゼNAPE-PLD（N-アシルホスファチジルエタノールアミン特異的ホスホリパーゼD ）は、「チアジド型」（例：ヒドロクロロチアジド）および「チアジド様」利尿薬（例：クロルタリドン、インダパミド）の腎臓および腎臓外における標的である。NAPE-PLDは、これらの薬剤の急性（利尿作用とそれに伴う血漿量減少）および慢性（血管拡張による血圧低下）の両方の治療効果を担っている。[ 35 ]

胆汁酸とチアジド系利尿薬は膜NAPE-PLDに結合して安定化する
NAPE-PLDを介したチアジド系利尿薬の全身作用機序

チアジド系利尿薬は遠位尿細管におけるカルシウム再吸収も促進する。チアジド系利尿薬は尿細管上皮細胞内のナトリウム濃度を低下させることで、間接的に基底外側Na + /Ca 2+対向輸送体の活性を高め、細胞内Na +濃度を維持することで、Ca 2+ が上皮細胞から腎間質へ排出されるのを促進する。こうして細胞内Ca 2+濃度が低下し、より多くのCa 2+ が尿細管腔から頂端Ca 2+選択性チャネル（TRPV5）を介して上皮細胞へ流入する。言い換えれば、細胞内のCa 2+濃度が低下すると、腔内からの再吸収の駆動力が増加する。[ 36 ]

チアジド系薬剤は、ナトリウム欠乏に対する反応として近位尿細管におけるナトリウムとカルシウムの再吸収に関与するメカニズムによって、 Ca 2+の再吸収を増加させると考えられています。この反応の一部は、副甲状腺ホルモンの作用増強によるものです。[ 37 ]

母乳育児

チアジド系薬剤は母乳に移行し、母乳の出を減少させる可能性がある。[ 38 ]チアジド系薬剤は一部の授乳中の乳児に重大な副作用を引き起こすことが報告されており、授乳中の母親には注意して投与する必要がある。[ 39 ]

歴史

チアジド系利尿薬は、 1950年代にメルク社の科学者カール・H・ベイヤー、ジェームズ・M・スプレーグ、ジョン・E・ベア、フレデリック・C・ノヴェロによって開発され、 [ 40 ] 1958年にこのクラスの最初の薬剤であるクロロチアジドがDiurilという商標で販売されました。 [ 41 ] クロロチアジドの発見につながった研究は、「数え切れないほどの何千人もの命を救い、何百万人もの高血圧患者の苦しみを軽減した」として、1975年にラスカー財団から特別公衆衛生賞を受賞しました。[ 42 ]

参考文献

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