クリオグロブリン血症

クリオグロブリン血症
その他の名前クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症性疾患
クリオグロブリン血症の患者にみられる紫斑性皮膚病変
専門血液学

クリオグロブリン血症は、血液中にクリオグロブリンが存在することを特徴とするまれな疾患です。 [ 1 ]クリオグロブリンは、免疫グロブリンと、場合によっては補体成分から構成される異常なタンパク質です。クリオグロブリンは、37℃以下の温度で凝集して不溶性となり、ゲル状の固体を形成します。 [ 2 ] [ 3 ]

人体では、これらのクリオグロブリンが小中型の血管に沈着し、血管閉塞や炎症反応を引き起こします。その結果、関節痛、皮膚の発疹、腎臓障害など、様々な症状が現れます。

クリオグロブリン血症は3つのグループに分類されます。I型クリオグロブリン血症はモノクローナルタンパク質のみを含有し、リンパ増殖性疾患で発症します。II型クリオグロブリン血症は最も一般的で、モノクローナルタンパク質とポリクローナルタンパク質の両方が血流中に存在する場合に発症し、通常は慢性C型肝炎感染に関連しています。III型クリオグロブリン血症はポリクローナルタンパク質のみを含有し、多くの場合自己免疫疾患に関連しています。これらのクリオグロブリンは、赤血球の凝集を引き起こす寒冷凝集素と混同しないでください。クリオグロブリンは通常、正常な人体温度（37℃（99°F））未満で沈殿し、血液が加熱されると再び溶解します。沈殿した塊は血管を塞ぎ、四肢に壊疽を引き起こす可能性があります。

1型クリオグロブリン血症と2型および3型クリオグロブリン血症は、病態生理学的メカニズムが異なる2つの異なる疾患群と考えられています。1型クリオグロブリン血症は、小中型血管に微小血栓（微小血栓）を形成することで、臓器障害や皮膚症状を引き起こします。免疫グロブリンは、連銭形成として知られる大きな高分子構造を形成し、これが血球を捕捉することで血栓を形成します。[ 4 ] 2型および3型クリオグロブリン血症では、免疫グロブリンが補体を活性化することで、補体介在性血管炎を引き起こします。[ 4 ]

クリオグロブリン血症の主な原因は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、臨床的に意義のある単クローン性ガンマグロブリン血症、狼瘡、シェーグレン症候群、関節リウマチ、 C型肝炎（最も一般的には2型）、B型肝炎、HIVなどの慢性ウイルス感染症である。[ 4 ]

この疾患は医学文献では一般的にクリオグロブリン血症と呼ばれていますが、Retamozoらは、2つの理由からクリオグロブリン血症疾患と呼ぶ方が適切であると主張しています。クリオグロブリン血症は、症状や疾患がない状態でも（通常は低レベルの）クリオグロブリンが循環していることを示すためにも使用され、健康な個人でも特定の感染症に続いて一過性の無症候性クリオグロブリン血症を発症する可能性があるためです。[ 5 ]

循環するクリオグロブリンのこれらの良性の症例とは対照的に、クリオグロブリン血症性疾患は、沈殿するクリオグロブリンの徴候と症状を伴い、一般的には、クリオグロブリン産生の根本的な原因である様々な前癌性、悪性、感染症、または自己免疫疾患に関連しています。[ 5 ] [ 6 ]

分類

1966年にメルツァーらが紫斑、関節痛、筋力低下の臨床的三徴と関連するクリオグロブリン血症を初めて記述して以来、 [ 2 ] [ 5 ]本態性クリオグロブリン血症または特発性クリオグロブリン血症（基礎疾患に関連しないクリオグロブリン血症）として記述されるクリオグロブリン血症疾患の割合は減少している。[ 6 ]現在、この疾患のほとんどの症例は、クリオグロブリン産生の既知または推定原因である前癌性、悪性、感染性、または自己免疫性疾患と関連していることがわかっている。[ 7 ]この形態の非本態性または非特発性クリオグロブリン血症疾患は、典型的にはブルエ分類に従って3つのタイプに分類される。[ 8 ]この分類では、クリオグロブリン血症性疾患のサブタイプを、クリオグロブリンを構成する免疫グロブリンのクラスと、クリオグロブリン血症性疾患と他の疾患との関連性という2つの要素に基づいて区別しています。以下の表は、これら3つのタイプのクリオグロブリン血症性疾患を、関与するクリオグロブリンを構成するモノクローナル免疫グロブリン、クリオグロブリン血症性疾患症例全体の割合、および各タイプに関連する疾患クラス別に示しています。[ 9 ]

タイプ 構成 パーセンテージ

症例数

他の疾患との関連
タイプI モノクローナルIgG、IgM、IgA、またはそれらのκまたはλ軽鎖10～15％ 血液疾患、特にMGUS、くすぶり型多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病[ 10 ] [ 11 ]
タイプII モノクローナルIgMとポリクローナルIgG、またはまれにIgA 50～60% 感染症、特にC型肝炎感染症、HIV感染症、C型肝炎とHIVの重複感染、血液疾患、特にB細胞疾患、自己免疫疾患[ 10 ] [ 11 ]
タイプIII ポリクローナルIgMとポリクローナルIgGまたはIgA 25～30% 自己免疫疾患、特にシェーグレン症候群、まれに全身性エリテマトーデスや関節リウマチ、感染症、特にHCV感染症[ 10 ] [ 11 ]

II 型および III 型クリオグロブリン血症疾患に関与するモノクローナルまたはポリクローナル IgM タンパク質にはリウマトイド因子活性があり、ポリクローナル免疫グロブリンに結合して血液補体系を活性化します。そのため、 IgM、IgG、またはまれにIgA、および特に補体成分 4を含む補体系の成分を含む組織沈着物を形成します。[ 7 ]これらのタイプのクリオグロブリン含有免疫複合体および補体が血管に沈着すると、全身性血管炎および炎症を特徴とする皮膚小血管血管炎の臨床症候群を引き起こし、クリオグロブリン血症性血管炎と呼ばれます。[ 12 ]したがって、II 型および III 型クリオグロブリン血症疾患はしばしばまとめて、混合型クリオグロブリン血症または混合型クリオグロブリン血症疾患と呼ばれます。[ 11 ] I 型クリオグロブリン血症疾患に関与するモノクローナル IgM には、リウマトイド因子活性がありません。[ 12 ]

最近の高解像度タンパク質電気泳動法では、II型およびIII型疾患症例の約10%のクライオグロブリン中に、III型クリオグロブリン中に小さなモノクローナル免疫グロブリン成分、オリゴクローナル（すなわち、複数のモノクローナル）免疫グロブリン成分の微小不均一な構成、およびいずれの分類にも当てはまらない構造を持つ免疫グロブリンが検出されています。[ 13 ]これらの症例は、クリオグロブリン血症の中間型II-III型変異体と呼ばれることが提案されています。さらに、循環モノクローナル免疫グロブリンの1つまたは複数のアイソタイプの低レベルの発現に関連するIII型症例の一部は、II型疾患への移行期にあるとも提案されています。[ 10 ] [ 14 ]

兆候と症状

クリオグロブリン血症の臨床症状は、クリオグロブリンの循環によって現れることがあります。また、クリオグロブリン血症の原因となる基礎にある血液疾患、感染症、または自己免疫症候群によっても臨床症状が現れることがあります。[ 15 ]クリオグロブリン血症はあらゆる臓器系に影響を及ぼす可能性があるため、臨床症状は多岐にわたります。[ 4 ]

1型では、血液粘度の上昇（過粘稠度症候群）によ​​り組織への血流が減少し、頭痛、錯乱、視力低下または視力低下、難聴、昏睡、協調運動障害（運動失調）、脳卒中などの症状が現れることがあります。鼻、口、膣などの粘膜からの出血も考えられます。[ 4 ]

タイプ2または3の疾患では、小動脈と毛細血管における免疫グロブリンと補体の沈着が血管炎を引き起こし、それによってクリオグロブリン血症性血管炎と呼ばれる全身血管炎症反応が開始されます。[ 16 ] [ 12 ]

クリオグロブリン血症にみられる紫斑は、クリオグロブリン血症性紫斑とも呼ばれる。[ 17 ] 1型クリオグロブリン血症は通常、外気温の低さに関連した皮膚所見を呈するが、2型および3型では、身体活動や長時間の立位に関連した皮膚所見がみられる。1型では四肢の低灌流により、レイノー現象や手指、足指などの四肢の損傷が生じることがある。[ 4 ]

クリオグロブリン血症による腎疾患は、ネフローゼレベルのタンパク尿、血尿、腎不全、高血圧として現れます。腎疾患による症状は、1型と2型または3型で類似しています。[ 4 ] 2型または3型クリオグロブリン血症性腎疾患は、通常、糸球体基底膜への免疫グロブリンおよび補体の沈着を伴う膜性増殖性糸球体腎炎として現れます。[ 4 ]

本態性クリオグロブリン血症

クリオグロブリン血症は稀な疾患ですが、その症状は基礎疾患に起因しないことが多く、一般的にII型およびIII型（混合型）クリオグロブリン血症の患者の症状と徴候に類似しています。[ 18 ]

I型クリオグロブリン血症

I型疾患のクリオグロブリンによる徴候と症状は、血管内でのクリオグロブリンの過粘稠化と沈着を反映しており、血栓を形成し、組織への血液灌流を減少または停止させます。神経組織への血流が阻害されると、錯乱、頭痛、難聴、末梢神経障害などの症状が引き起こされます。I型疾患における他の組織への血流阻害は、紫斑、腕や脚の青色変色（肢端チアノーゼ）、壊死、潰瘍、網状皮斑などの皮膚症状、自発的な鼻血、関節痛、膜性増殖性糸球体腎炎、および息切れ、血液中の酸素レベル不足（低酸素血症）、うっ血性心不全などの心血管障害を引き起こします。[ 16 ] [ 12 ]

II型およびIII型クリオグロブリン血症

II型およびIII型クリオグロブリン血症では、血管内にクリオグロブリンが沈着し、補体炎症を含む炎症カスケードが活性化してクリオグロブリン血症性血管炎を発症します。[ 4 ]触知可能な紫斑、関節痛、全身倦怠感からなる「メルツァー三徴」は、 II型またはIII型疾患患者の約33%に認められます。これらの混合疾患症例の69～89%には、触知可能な紫斑、潰瘍、指壊疽、壊死領域などの1つ以上の皮膚病変が認められます。あまり一般的ではない所見としては、痛みを伴う末梢神経障害（19～44％の症例で多発性単神経炎として現れることが多い）、腎臓病（主に膜性増殖性糸球体腎炎（30％））、関節痛（28％）、およびそれほど一般的ではないが、ドライアイ症候群およびレイノー現象（すなわち、手指および足指への血流の断続的な痛みを伴う減少）が挙げられる。[ 12 ] [ 19 ]混合型疾患で発生する糸球体腎炎は炎症性血管炎によるものと思われるが、I型疾患で発生する糸球体腎炎は血流の遮断によるものと思われる。[ 19 ]

機構

クリオグロブリン

クリオグロブリンは、以下の成分のうち1つ以上から構成されます：モノクローナルまたはポリクローナルIgM、IgG、IgA抗体、これらの抗体のモノクローナルκまたはλ遊離軽鎖部分、および血液補体系タンパク質、特に補体成分4（C4）です。これらの成分は、クリオグロブリン血症に関連する、あるいはその原因と考えられる疾患を反映しています。クリオグロブリン血症におけるクリオグロブリンの組成と疾患との関連性は以下のとおりです。

診断

血清検査での寒冷誘発性沈着物、高ガンマグロブリン血症（1型疾患ではモノクローナル免疫グロブリンによる血清タンパク質電気泳動でモノクローナルスパイクが出現、2型疾患ではモノクローナル成分が出現）、2型および3型疾患では補体消費（C4およびCH50レベルの低下）、および臨床徴候および症状と併せてリウマチ因子活性（2型または3型疾患）が認められることから、クリオグロブリン血症の診断が示唆される。[ 4 ]

クリオグロブリン血症およびクリオグロブリン血症性疾患は、寒冷によって循環血中の天然フィブリノゲンが血管内に沈着する疾患であるクリオフィブリノゲン血症またはクリオフィブリノゲン血症性疾患と区別する必要がある。 [ 21 ] [ 22 ]これらの分子は低温（例：4℃）で沈殿する。クリオフィブリノゲンは血漿中に存在するが血清中では著しく減少するため、沈降試験は血漿中では陽性であるが血清中では陰性となる。[ 22 ]クリオフィブリノゲン血症は、クリオグロブリン血症性疾患において時折認められる。[ 23 ]クリオグロブリン血症は凍傷だけでなく、クリオグロブリン血症と臨床的（特に皮膚症状）に類似しているものの、低温によって悪化しない他の多くの疾患、例えば、異常フィブリノゲン血症および異常フィブリノゲン血症（遺伝的に異常な循環フィブリノゲンが血管内に沈着する疾患）、電撃性紫斑病、コレステロール塞栓症、ワルファリン壊死、壊疽性膿痂疹、およびさまざまな凝固亢進状態とも区別する必要がある。[ 23 ]

リウマトイド因子はクリオグロブリン血症の感度の高い検査です。沈殿したクリオグロブリンを免疫電気泳動法と免疫固定法で検査し、モノクローナルIgG、IgM、IgA、κ軽鎖、またはλ軽鎖免疫グロブリンの存在を検出・定量します。その他の日常的な検査には、血中リウマトイド因子活性、補体C4、その他の補体成分、およびC型肝炎抗原の測定が含まれます。皮膚病変、および必要に応じて腎臓やその他の組織の生検は、血管疾患の性質（免疫グロブリン沈着、クリオグロブリン血症性血管炎、またはクリオフィブリノゲン血症の存在を示す症例ではフィブリノゲン沈着）を判断するのに役立ちます。いずれの場合も、これらの所見と各症例の臨床所見に基づいて、血液疾患、感染症、および自己免疫疾患の存在を判断するためのさらなる検査が行われます。[ 16 ] [ 19 ] [ 23 ]

タイプ2または3（混合）の組織生検では、通常、多形核白血球、マクロファージ、血管壁の破壊を伴わずに小血管にリンパ球浸潤が見られ、他の血管炎の原因と区別されます。[ 4 ]

処理

症状のあるクリオグロブリン血症の患者は全員、四肢を低温、特に冷蔵庫、冷凍庫、エアコンなどの低温への曝露から保護することが推奨されます。このような曝露は非常に危険です。[ 19 ] [ 21 ]

無症候性クリオグロブリン血症

血中クリオグロブリンが認められるが、クリオグロブリン血症の兆候や症状が見られない患者は、そのクリオグロブリン血症が最近の感染症または治癒過程にある感染症に対する一時的な反応である可能性について評価を受ける必要があります。最近の感染症の既往歴があり、かつクリオグロブリン血症が自然に完全に治癒した患者は、それ以上の治療は必要ありません。感染症の既往歴がなく、クリオグロブリン血症の治癒が見られない患者は、更なる評価を受ける必要があります。これらの患者のクリオグロブリンを分析し、免疫グロブリンの型と補体成分を特定し、I型疾患に関連する前癌状態および悪性疾患、ならびにII型およびIII型疾患に関連する感染症および自己免疫疾患の有無を評価する必要があります。[ 19 ]イタリアで140人以上の無症候性患者を対象に実施された研究では、C型肝炎関連のクリオグロブリン血症が5例、 B型肝炎関連のクリオグロブリン血症が1例見つかりました。これは、無症候性のクリオグロブリン血症患者を徹底的に臨床検査することで、重篤ではあるが治療や治癒の可能性がある疾患の患者を見つける手段となることを示しています。[ 24 ]クリオグロブリン血症の基礎にある疾患の証拠が見られず、無症候性のままである患者は、クリオグロブリン血症を発症する兆候がないか注意深く監視されるべきです。[ 24 ]

重篤な症状を示すクリオグロブリン血症

クリオグロブリン血症性疾患の最も重篤で、しばしば生命を脅かす合併症に罹患している患者には、血中クリオグロブリン濃度を急速に低下させるために、緊急の血漿交換および/または血漿交換が必要である。この介入が一般的に必要な合併症には、神経障害(例、脳卒中、精神障害および脊髄炎)および/または心血管障害 (例、うっ血性心不全、心筋梗塞)の重篤な症状を伴う過粘稠度疾患、急性腹痛、全身倦怠感、発熱および/または血便を引き起こす血管炎誘発性の腸虚血、腸穿孔、胆嚢炎または膵炎、血管炎誘発性の肺障害 (例、喀血、急性呼吸不全、びまん性肺胞出血によるびまん性肺浸潤の X 線所見) などがある。免疫グロブリンの血管内沈着または血管炎による重度の腎機能障害。これらの緊急治療に加えて、重症患者では基礎疾患の治療が開始されるのが一般的で、この治療にはコルチコステロイド（例：デキサメタゾン）などの抗炎症薬や免疫抑制薬が併用されることが多い。基礎疾患が不明な症例でも、コルチコステロイドと免疫抑制薬が併用されることが多い。[ 16 ] [ 10 ] [ 21 ]

I型クリオグロブリン血症

I型疾患の治療は、一般的に、基礎にある前悪性疾患または悪性疾患（形質細胞疾患、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病など）の治療に向けられる。これには適切な化学療法レジメンが含まれ、モノクローナル免疫グロブリン腎不全の患者にはボルテゾミブ（免疫グロブリンを蓄積する細胞のアポトーシスによる細胞死を促進する）が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の患者にはリツキシマブ（ CD20表面抗原保有リンパ球に対する抗体）が使用される場合がある。[ 19 ] [ 21 ]血漿交換も使用される場合がある。ボルテゾミブ、ダラツムマブやイサツキシマブなどの抗CD38薬、またはレナリドミドやサリドマイドによる免疫抑制剤がIgAまたはIgG疾患に使用されることがあるが、治療戦略は十分に確立されておらず、限られたデータや専門家の意見に基づいている。[ 4 ]

1型疾患における基礎にある悪性腫瘍の治療は、症状の改善とクリオグロブリンの消失率50％と関連している。[ 4 ]

1型疾患の5年生存率は1983年から2018年まで77～83％の範囲で比較的変化していない。[ 4 ]

II型およびIII型クリオグロブリン血症

混合型クリオグロブリン血症の治療は、I 型と同様に、基礎疾患の治療に向けられます。これには、II 型では悪性疾患 (特にワルデンシュトレーム マクログロブリン血症)、II 型および III 型では感染症または自己免疫疾患が含まれます。C 型肝炎関連クリオグロブリン血症に最も効果的な治療法は、C 型肝炎に対する抗ウイルス薬の併用であり、重症または難治性疾患ではB 細胞を減少させるためにリツキシマブを追加できます。[ 4 ] [ 16 ] [ 19 ]混合型疾患に対する C 型肝炎以外の感染症の治療に関するデータは限られています。現在推奨されている治療法では、可能であれば適切な抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬で基礎疾患を治療します。適切な薬剤が効かない場合は、治療計画に免疫抑制薬を追加すると結果が改善する可能性があります。[ 19 ]自己免疫疾患に関連する混合型クリオグロブリン血症は免疫抑制剤で治療されます。コルチコステロイドとシクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸のいずれかの併用、またはコルチコステロイドとリツキシマブの併用が、自己免疫疾患に関連する混合型クリオグロブリン血症の治療に効果的に使用されています。[ 16 ] [ 19 ]

参照

参考文献

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