逆転写酵素阻害剤

逆転写酵素阻害剤( RTI ) は、 HIV感染症やエイズ、場合によってはB 型肝炎の治療に使用される抗レトロウイルス薬の一種です。RTI は、 HIV やその他のレトロウイルスの複製に必要なウイルスDNA ポリメラーゼである逆転写酵素の活性を阻害します。

作用機序

HIVが細胞に感染すると、逆転写酵素がウイルスの一本鎖RNAゲノムを二本鎖ウイルスDNAに複製します。ウイルスDNAは宿主の染色体DNAに組み込まれ、宿主細胞における転写や翻訳といったプロセスによってウイルスが増殖します。RTIは逆転写酵素の酵素機能を阻害し、二本鎖ウイルスDNAの合成完了を阻害することで、HIVの増殖を阻害します。

同様のプロセスが他の種類のウイルスでも起こります。例えば、B型肝炎ウイルスは遺伝物質をDNAの形で持ち、RNA依存性DNAポリメラーゼを用いて複製します。RTIとして使用される化合物の中には、HBVの複製を阻害できるものもあり、このように使用される場合、ポリメラーゼ阻害剤と呼ばれます。

種類

RTI には次の 4 つの形式があります。

  • ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（NARTIまたはNRTI）
  • ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤（NtARTIまたはNtRTI）
  • 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
  • ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤（NRTTIs）。[ 1 ]

NRTIとNtRTIの抗ウイルス効果は本質的に同じです。これらは、ウイルスDNAの合成に必要な天然のデオキシヌクレオチドの類似体であり、成長中のウイルスDNA鎖への組み込みをめぐって天然のデオキシヌクレオチドと競合します。しかし、天然のデオキシヌクレオチドの基質とは異なり、NRTIとNtRTIはデオキシリボース部分に3'-ヒドロキシル基がありません。その結果、NRTIまたはNtRTIが組み込まれた後、次に入るデオキシヌクレオチドはDNA鎖を延長するために必要な次の5'–3'ホスホジエステル結合を形成できません。したがって、NRTIまたはNtRTIが組み込まれると、ウイルスDNA合成が停止し、連鎖終結と呼ばれるプロセスが発生します。すべてのNRTIとNtRTIは競合的基質阻害剤に分類されます。残念ながら、NRTI/NtRTIはウイルスだけでなく宿主DNA合成の基質としても競合し、両方に対して連鎖終結剤として作用します。前者は NRTI/NtRTI の抗ウイルス効果を説明し、後者は薬物の毒性/副作用を説明します。

対照的に、NNRTIは全く異なる作用機序を有します。NNRTIは逆転写酵素に直接結合することで逆転写酵素を阻害します。NNRTIはNRTIのようにウイルスDNAに組み込まれるのではなく、DNA合成プロセスに必要な逆転写酵素のタンパク質ドメインの移動を阻害します。したがって、NNRTIは逆転写酵素の非競合的阻害剤に分類されます。

ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（NARTIまたはNRTI）

ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（NARTIまたはNRTI）は、最初に開発された抗レトロウイルス薬のクラスを構成します。ウイルスDNAに組み込まれるためには、NRTIは細胞内で活性化され、デオキシリボース部分に3つのリン酸基が付加され、NRTI三リン酸が形成されます。このリン酸化段階は、細胞キナーゼ酵素によって行われます。NRTIはミトコンドリア機能障害を引き起こし、症候性乳酸アシドーシスを含む多くの有害事象を引き起こす可能性があります。[ 2 ]

  • ジドブジンは、AZT、ZDV、アジドチミジンとも呼ばれ、商品名はレトロビルです。ジドブジンは、HIV治療薬としてFDAに承認された最初の抗レトロウイルス薬です。
  • ジダノシン（ddIとも呼ばれ、商品名はVidexおよびVidex EC）は、FDAに承認された2番目の抗レトロウイルス薬です。アデノシンの類似体です。
  • ザルシタビン（別名ddC、ジデオキシシチジン）は、Hividという商品名で販売されています。この薬剤は製造元により販売が中止されています。
  • スタブジンはd4Tとも呼ばれ、商品名はZeritおよびZerit XRです。
  • ラミブジン（3TCとも呼ばれる）は、ゼフィックスおよびエピビルという商品名で販売されています。HIVとB型肝炎の両方の治療薬として承認されています。
  • アバカビルはABCとも呼ばれ、商品名はZiagenで、グアノシンの類似体です。
  • エムトリシタビン（FTCとも呼ばれる）は、商品名エムトリバ（旧称コビラシル）です。ラミブジンと構造が類似しており、HIV治療薬として承認されており、B型肝炎の治療薬として臨床試験が行われています。
  • エンテカビル（ETVとも呼ばれる）は、バラクルードという商品名でB型肝炎の治療薬として使用されるグアノシンアナログです。HIV治療薬としては承認されていません。
  • ツルバダは、エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を配合した薬で、HIVの治療と予防に使用されます。米国ではHIV予防薬として承認されており、ギリアド社が製造しています。
  • アズブジン（RO-0622とも呼ばれる）は、エイズ、C型肝炎、SARS-CoV-2の治療薬として研究されている。

ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤（NtARTIまたはNtRTI）

上述のように、宿主細胞はヌクレオシド類似体をリン酸化し、ヌクレオチド類似体を生成します。ヌクレオチド類似体は、ウイルスDNAと宿主DNAの両方にとって毒の構成要素（連鎖終結因子）として機能し、それぞれ抗ウイルス効果と薬剤毒性／副作用を引き起こします。ホスホネートヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤（NtARTIまたはNtRTI）を服用すると、最初のリン酸化段階は直接的に省略されますが、抗ウイルス活性を発揮するには、宿主酵素がホスホネートヌクレオチド類似体をホスホネート二リン酸状態にリン酸化する必要があります。これらの分子は、チェコ科学アカデミーのアントニン・ホーリーによって初めて合成され、ギリアドによって商品化されました。

  • テノホビル（TDF）は、いわゆる「プロドラッグ」であり、活性化合物が分子側鎖によって不活性化されています。この分子側鎖は体内で溶解するため、低用量のテノホビルでも目的の作用部位に到達できます。プロドラッグの一例としては、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（商品名：Viread、ギリアド・サイエンシズ社（米国））が挙げられます。米国では、HIVとB型肝炎の両方の治療薬として承認されています。
  • アデホビル（ADVまたはビス-POM-PMPAとも呼ばれる）は、PreveonおよびHepseraという商品名で販売されています。毒性の問題から、FDA（米国食品医薬品局）はHIV治療薬として承認していませんが、低用量の薬剤はB型肝炎治療薬として承認されています。

NRTI/NtRTI は、多くの場合、時系列順に記載されていますが、シチジン、グアノシン、チミジン、アデノシンのヌクレオシド/ヌクレオチド類似体です。

非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）

非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）は、3番目に開発された抗レトロウイルス薬です。いずれの場合も、特許は2007年以降も有効です。このクラスの薬剤は、ベルギーのレガ医学研究所で初めて報告されました。

ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤（NRTTI）

これは新しいクラスの抗ウイルス薬であり、MK-8591（イスラトラビル）はこのグループの最初の薬剤です。イスラトラビルはメルク社によって開発されました。経口投与可能な長時間作用型抗ウイルス薬であり、HIV-1に対するARTとして試験されています。[ 5 ]

ポートマントー阻害剤

研究者らは、逆転写酵素（RT）とインテグラーゼ（IN）の両方を阻害する分子を設計しました。これらの薬剤は「ポートマントー阻害剤」の一種です。

逆転写酵素阻害剤に対する耐性のメカニズム

NRTIとNNRTIはどちらもDNA合成とHIV複製を阻害する効果がありますが、HIVはこれらの薬剤に対するウイルス耐性を付与するメカニズムを最終的に発達させる可能性があります。HIV-1逆転写酵素（RT）には校正活性がありません。この活性と薬剤による選択圧が相まって、逆転写酵素の変異を引き起こし、ウイルスはNRTIとNNRTIに対する感受性を低下させます。逆転写酵素ポリメラーゼドメインのアスパラギン酸残基110、185、および186は、ヌクレオチドの結合と取り込みに重要です。残基K65、R72、およびQ151の側鎖は、次に来るヌクレオチドと相互作用します。また、鋳型鎖と相互作用してヌクレオチドとの塩基対合の位置を決めるL74も重要です。これらの重要なアミノ酸の変異は、類似体の取り込みを減少させます。

NRTI耐性

NRTI耐性には主に2つのメカニズムがある。1つ目は、通常のヌクレオチドよりもヌクレオチド類似体のDNAへの取り込みが減少することである。これは、逆転写酵素のN末端ポリメラーゼドメインの変異によって、酵素の薬剤への親和性または結合能力が低下することによって生じる。このメカニズムの代表的な例は、ラミブジン（3TC）とエムトリシタビン（FTC）に対する耐性を付与するM184V変異である。[ 6 ] [ 7 ]よく特徴付けられたもう1つの変異セットは、多剤耐性HIVで見られるQ151M複合体で、これは逆転写酵素のNRTI取り込み効率を低下させるが、天然のヌクレオチド取り込みには影響しない。この複合体には、Q151M変異に加えて、A62V、V75I、F77L、およびF116Yが含まれる。[ 8 ] [ 9 ] Q151Mのみを持つウイルスは、ジドブジン（AZT）、ジダノシン（ddI）、ザルシタビン（ddC）、スタブジン（d4T）に対して中程度の耐性を示し、アバカビル（ABC）に対しては軽度の耐性を示す。[ 10 ] [ 11 ] Q151Mが他の4つの変異と複合したウイルスは、上記の薬剤に対して高度な耐性を示し、さらにラミブジン（3TC）とエムトリシタビン（FTC）にも耐性を示す。[ 11 ] [ 12 ]

2つ目のメカニズムは、組み込まれた薬剤の切除または加水分解、あるいはピロリン酸分解である。これはポリメラーゼ反応の逆で、ヌクレオチドの取り込み時に放出されたピロリン酸/PPIが組み込まれた薬剤（一リン酸）と反応し、三リン酸薬剤が放出される。これによりDNA鎖の「ブロックが解除」され、DNA鎖が伸長し、複製が継続される。[ 13 ]切除促進変異、典型的にはM41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、およびK219E/Qは、チミジン類似体AZTおよびD4Tによって選択されるため、チミジン類似体変異（TAM）と呼ばれる。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]上記の変異の背景にある挿入や欠失などの他の変異も、切除促進を介して耐性を付与する。[ 11 ]

NNRTI耐性

NNRTIはポリメラーゼの活性部位に結合せず、p66サブドメインの活性部位付近のあまり保存されていないポケットに結合します。NNRTIの結合により逆転写酵素の構造変化が起こり、DNAに結合する残基の位置が歪み、重合が阻害されます。[ 16 ] NNRTIに対する変異により、このポケットへの薬剤の結合が減少します。エファビレンツ（EFV）とネビラピン（NVP）を含むレジメンによる治療では、通常、L100I、Y181C/I、K103N、V106A/M、V108I、Y188C/H/L、G190A/Sの変異が生じます。[ 17 ] NNRTI耐性には主に3つのメカニズムがあります。第1に、NRTIの変異により、阻害剤とNNRTI結合ポケット間の特定の接触が阻害されます。一例として、ポケットの入り口に位置するK103NとK101Eが挙げられます[ 18 ] [ 19 ]。これらは薬剤の進入/結合を阻害します。2つ目のメカニズムは、ポケット内部の重要な相互作用を阻害することです。例えば、Y181CとY188Lは、NNRTI結合に関与する重要な芳香族環の喪失をもたらします[ 20 ] [ 21 ] 。3つ目のタイプの変異は、NNRTI結合ポケットの全体的な構造またはサイズの変化をもたらします。一例として、G190Eが挙げられます。これはポケット内に立体的な嵩を作り、NNRTIがしっかりと結合する余地をほとんどまたは全く残しません[ 22 ] [ 23 ] 。

参照

参考文献

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