ニトロキソリン
ニトロキソリン
臨床データ
AHFS / Drugs.com国際的な医薬品名
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
  • 5-ニトロ-キノリン-8-オール
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.021.513
化学および物理データ
式C 9 H 6 N 2 O 3
モル質量190.158  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • [O-][N+](=O)c1ccc(O)c2ncccc12
  • InChI=1S/C9H6N2O3/c12-8-4-3-7(11(13)14)6-2-1-5-10-9(6)8/h1-5,12H チェックはい
  • キー:RJIWZDNTCBHXAL-UHFFFAOYSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ニトロキソリンは、ヨーロッパで約50年間使用されている抗生物質[ 1 ]であり、バイオフィルム感染症の治療に非常に効果的であることが証明されています。ニトロキソリンは、緑膿菌感染症のバイオフィルム密度を低下させることが示されており、これにより、生体内での免疫系による感染経路が促進されます。[ 2 ]ニトロキソリンは、バイオフィルムマトリックスからFe 2+およびZn 2+イオンをキレートすることで機能することが示されており、Fe 2+およびZn 2+がシステム内に再導入されると、バイオフィルム形成活性が回復しました。バイオフィルム分解能力はEDTA誘導体に匹敵しますが、この薬剤は臨床現場でヒトに使用された歴史があり、「ぬるぬるした」バイオフィルム感染症に使用できる前例があります。

抗癌作用

ニトロキソリンのキレート活性は抗癌剤としても利用されている。ニトロキソリンは、 HL60、DHL-4、PANC-1、A2780細胞株に対して、クリオキノールや他の8-ヒドロキシキノリン誘導体よりも細胞毒性が強いことが示されている[ 3 ] 。また、特にCu 2+を添加した場合、対照群と比較して活性酸素種（ROS）産生 が増加することも示された。CuCl 2添加により、ROSレベルは対照群の350%以上に達した。細胞毒性産生はZnCl 2添加により著しく減少したため、このモデルに基づくと、ニトロキソリンは亜鉛キレート剤ではないことが示唆される。クリオキノールの亜鉛キレート作用は亜急性脊髄視神経症と関連していることから、ニトロキソリンを細胞毒性薬として癌治療に使用してもヒトに神経毒性効果は現れないはずであり、マウスの腫瘍異種移植における生体内試験では神経変性に対する悪影響は認められなかった。

ニトロキソリンはカテプシンBの酵素活性を阻害することが示されている。[ 4 ] カテプシンBは腫瘍細胞の細胞外膜タンパク質を分解し、それらがより自由に増殖し、体中に転移することを可能にする。ニトロキソリンはMCF-10A neoT細胞においてこれらの作用の非競合的、可逆的阻害剤であることが示された。ニトロキソリンが示すKi（解離定数）値は、カテプシンBの他の可逆的阻害剤と同等である。これは、抗菌剤としてのその歴史とそのよく知られた薬物動態プロファイルを考えると、抗癌剤としてのさらなる試験の候補となる可能性があることを示している。ニトロキソリンがカテプシンBを阻害する作用機序はまた、カテプシンBの非共有結合的、非競合的阻害剤のさらなる研究が必要であることを示唆するかもしれない。実際、分子の効力と動態の間には分子量に反映されるバランスが存在し、標的酵素を阻害するための最良の薬剤を作るためにはこれを最適化する必要があることが最近示されました。[ 5 ] 例えば、特定の阻害剤は酵素に対して高い親和性を示すかもしれませんが、そのサイズのために臨床現場での治療に使用するのは実用的ではない可能性があります。

ニトロキソリンとその類似体には、抗血管新生作用があることも示されています。[ 6 ]例えば、ニトロキソリンは血管新生およびHUVECの増殖に関連する酵素であるMetAP2の活性を阻害します。 [ 7 ] これは、ニトロキソリンが効果的な抗がん剤となる可能性をさらに裏付けています。ニトロキソリンの様々な誘導体が様々なレベルの阻害作用を示していることから、ニトロキソリンは将来のがん治療研究の新たな出発点となる可能性があります。

バラムシア感染症

2018年、ニトロキソリンは臨床メタゲノム次世代シークエンシング解析により、致死的な疾患である肉芽腫性アメーバ脳炎（GAE）を引き起こすバラムティア・マンドリラリスに対するアメーバ殺傷剤として再利用できる化合物として特定されました。 [ 8 ]

2021年、バラムチア・マンドリラリス感染症の患者がニトロキソリンによる治療で回復しました。[ 9 ] [ 10 ]この男性は、ペンタミジン、スルファジアジン、アジスロマイシン、フルコナゾール、フルシトシン、ミルテホシンという推奨薬物療法を受けていましたが、病状の進行は不良でした。そのため、ニトロキソリンが補充されましたが、この薬剤は米国では承認されていないため、 FDAの許可が必要でした。脳病変は新薬追加からわずか1週間後に縮小し、男性はその後回復しました。[ 11 ]

参考文献

  1. ^ Pelletier C, Prognon P, Bourlioux P (1995年3月). 「ニトロキソリンの大腸菌株に対する作用機序における二価カチオンとpHの役割」.抗菌剤と化学療法. 39 (3): 707– 713. doi : 10.1128/aac.39.3.707 . PMC  162609. PMID 7793877  .
  2. ^ Sobke A, Klinger M, Hermann B, Sachse S, Nietzsche S, Makarewicz O, et al. (2012年11月). 「尿中抗生物質5-ニトロ-8-ヒドロキシキノリン（ニトロキソリン）は、鉄と亜鉛のキレート化により、緑膿菌バイオフィルムの形成を抑制し、その分散を促進する」.『抗菌剤と化学療法』. 56 (11): 6021– 6025. doi : 10.1128/aac.01484-12 . PMC 3486607. PMID 22926564 .  
  3. ^ Jiang H, Taggart JE, Zhang X, Benbrook DM, Lind SE, Ding WQ (2011年12月). 「ニトロキソリン（8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン）はクリオキノール（5-クロロ-7-ヨード-8-キノリン）よりも強力な抗がん剤である」 . Cancer Letters . 312 (1): 11– 17. doi : 10.1016/j.canlet.2011.06.032 . PMC 3395224. PMID 21899946 .  
  4. ^ミルコヴィッチ B、レンコ M、ターク S、ソシッチ I、イェヴニカー Z、オーバーマイヤー N、他。 (2011 年 8 月)。 「抗生物質ニトロキソリンおよび関連化合物によるカテプシン B 阻害の新規メカニズム」。ケムメドケム。6 (8): 1351–1356。土井: 10.1002/cmdc.201100098。PMID 21598397。S2CID 2963633。  
  5. ^ Sosič I, Mirković B, Arenz K, Stefane B, Kos J, Gobec S (2013年1月). 「新規カテプシンB阻害剤の開発：バイオアイソスター置換と構造ベースデザインの組み合わせによるニトロキソリン誘導体の構造活性相関の探究」. Journal of Medicinal Chemistry . 56 (2): 521– 533. doi : 10.1021/jm301544x . PMID 23252745 . 
  6. ^ Shim JS, Matsui Y, Bhat S, Nacev BA, Xu J, Bhang HE, 他 (2010年12月). 「ニトロキソリンの血管新生およびヒト膀胱癌の増殖に対する影響」 . Journal of the National Cancer Institute . 102 (24): 1855– 1873. doi : 10.1093/jnci/ djq457 . PMC 3001967. PMID 21088277 .  
  7. ^ Bhat S, Shim JS, Zhang F, Chong CR, Liu JO (2012年4月). 「置換オキシンは内皮細胞の増殖と血管新生を阻害する」. Organic & Biomolecular Chemistry . 10 (15): 2979– 2992. doi : 10.1039/C2OB06978D . PMC 3767132. PMID 22391578 .  
  8. ^ Laurie MT, White CV, Retallack H, Wu W, Moser MS, Sakanari JA, et al. (2018年10月). 「米国および国際医薬品2,177品目の機能評価により、キノリンニトロキソリンが病原体Balamuthia mandrillarisに対する強力なアメーバ殺虫剤として同定された」 . mBio . 9 (5) e02051-18. doi : 10.1128 / mBio.02051-18 . PMC 6212833. PMID 30377287 .  
  9. ^ Kornei K (2023). 「再利用薬が『脳食い』アメーバと戦う」. Science. doi : 10.1126/science.adh0048 .
  10. ^ Spottiswoode N, Pet D, Kim A, Gruenberg K, Shah M, Ramachandran A, et al. (2023年1月). 「ニトロキソリンによるバラムチア・マンドリラリス肉芽腫性アメーバ脳炎の治療成功」. Emerging Infectious Diseases . 29 (1): 197– 201. doi : 10.3201/eid2901.221531 . PMC 9796214. PMID 36573629 .  
  11. ^ 「TWiP 222: 脳内のバラムシアとナターシャ・スポティスウッド」 2023年10月31日。
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