膵臓前駆細胞
膵臓前駆細胞
マウスの膵島は膵臓前駆細胞が存在する可能性のある領域である
詳細
前駆前腸内胚葉
識別子
ラテンCellula pancreaticum praecursoria
THH2.00.01.0.00005
微細解剖学の解剖学用語

膵臓前駆細胞は、発達中の前腸内胚葉に由来する多能性幹細胞であり、膵臓の発達を担う系統特異的な前駆細胞に分化する能力を有する。[ 1 ] [ 2 ]

膵臓は内分泌細胞と外分泌細胞の両方を生み出します。外分泌細胞は腺房細胞と導管細胞を構成します。内分泌細胞は、インスリンを産生するβ細胞、グルカゴンを分泌するα細胞、ソマトスタチンを分泌するδ細胞、そして膵ポリペプチドを分泌するPP細胞を構成します。[ 3 ]

膵臓前駆細胞は、哺乳類の発生過程において、発達中の前腸に由来する細胞から発生することが示されている。[ 4 ] [ 5 ]胚発生段階E9.0からE9.5において、膵臓を分化する細胞群の存在が観察されている。これらの細胞群は多能性を示すことが特徴付けられている。[ 6 ]

膵臓前駆細胞の発生と分化。マーカーの発現パターンの変化に注目してください。

発達

膵臓は内胚葉起源の器官です。内胚葉は、発生中の胚を構成する3つの胚葉の一つです。膵臓組織の起源は、後前腸の背側と腹側にあります。これらは、胚発生中のE9.0からE9.5で観察できます。これらの芽の融合は、発生中の腸の回転中に起こります。融合して発達した膵臓は、膵酵素分泌細胞（外分泌細胞）、消化酵素輸送細胞（管細胞）、およびホルモン産生細胞（内分泌細胞）で構成されます。これらの内分泌細胞は、膵臓内の島と呼ばれる個別の領域で発達します。

膵臓が背芽と腹芽から発達する様子を示す模式図。成熟過程において、腹芽は消化管の反対側（矢印）に移動し、通常は背葉と融合する。発生過程において退縮するもう1つの腹葉は省略されている。

ヒトでは、受精後26日目に背芽が観察されます。しかし、膵島細胞は受精後52日目でしか観察されません。膵島では、β細胞の発達が他の内分泌細胞の発達に先行します。ヒトでは、妊娠初期にすべての膵島細胞が観察されます。膵島細胞のサブタイプの発達におけるこの差異は、前駆細胞の遺伝子発現と誘導経路の違いによるものです。[ 7 ]

場所

様々な研究グループによる遺伝子系統追跡実験により、発達中の前腸に由来する細胞クラスターがPDX1 （Pancreatic and duodenal homeobox 1）と呼ばれる転写因子を発現していることが示されました。この転写因子は、膵臓の内分泌細胞、外分泌細胞、および導管細胞に寄与する多能性幹細胞系統を生み出すことが示されています。これらの細胞は、空間的には膵臓の分岐樹の先端に位置することが示されています。その後、これらの細胞は発達中の膵臓の背芽に由来することが示されています。

Pdx1は膵臓分化の最も初期のマーカーとして認められています。Pdx1は、すべての膵臓および中腸前駆細胞のマーカーであることが示されている。Pdx1の発現は、未熟な膵臓の2つの芽（背側および側方）が形成される芽期を過ぎた後、発達中の膵臓を駆動することが経験的に証明されています。Notchシグナル伝達は膵臓の外分泌細胞と内分泌細胞の数を調節することが示されているが、Pdx1が存在しないと調節できない。[ 8 ] [ 9 ] Notchシグナル伝達は、側方抑制のプロセスによって膵臓前駆細胞の増殖を可能にする。[ 10 ]

これらの細胞は細胞周期を制御する28個の遺伝子がアップレギュレーションされていることが示されており、膵臓内で複数の細胞集団を置き換え、生成する能力を持つ増殖細胞であることが示されている。[ 11 ] [ 12 ]

内分泌分化のバランスをとる細胞周期依存ダイナミクスの役割を示すタイムラプスビデオ
マウスの膵臓系統。マウスで行われた研究は、祖先の系統の追跡に役立っています。

仕様の規制

膵臓前駆細胞は、 Mnx1 /Hlxb1遺伝子（Motor Neuron and pancreas homeobox 1）の初期発現から発生することが示されている。Mnx1の発現は背側Pdx1の発達に重要であり、前腸内胚葉をPdx1発現膵臓前駆細胞へと分化させるために必要な転写因子として機能することが示されている。同様に、Gata4（GATA結合タンパク質4）とHnf1b /Tcf2（HNFホモボックスB遺伝子）という別の遺伝子セットは、発生中の膵臓の腹側芽の発達に必要である。これらの遺伝子は腹側芽におけるMnx1の発現を制御し、Pdx1を発現する膵臓前駆細胞の発生分化につながる。Onecut1 /Hnf6遺伝子（Onecutドメインファミリーメンバー1転写因子）は、腹側芽と背側芽の両方でPdx1を適時に発現させる役割も担っています。したがって、このタンパク質の発現は、Pdx1を発現する膵臓前駆細胞の形成にも寄与します。ここで注目すべき重要な点は、発達中の背側芽と腹側芽は内胚葉として特徴付けられ、Pdx1の発現（内胚葉の多能性幹細胞状態への指定）が初めて内胚葉から膵臓前駆細胞への移行が起こるということです。

遺伝子の数が変動することは、発達中の内胚葉の誘導経路が複数あることを示し、内胚葉内部から誘導される場合（例えば、ノッチシグナル伝達）、または隣接する心臓中胚葉から誘導される場合（線維芽細胞増殖因子によるソニックヘッジホッグタンパク質阻害）がある。[ 13 ] [ 14 ]

膵臓前駆細胞と肝前駆細胞の分化もまた注目に値する。Hhex1（造血的に発現するホメオボックス遺伝子）は膵臓前駆細胞の起源を担っているからである。Hhexが欠損した（Hhexダブルネガティブマウス）場合、肝臓は発達するが膵臓は発達しない。これは、Hhexが肝前駆細胞の形成ではなく、膵臓前駆細胞の分化を可能としていることを示す。[ 15 ] [ 16 ]

系統の発展

膵臓前駆細胞は内分泌細胞と外分泌細胞の両方に分化する能力を持っています。[ 17 ]

内分泌系統

内分泌前駆細胞は、膵臓のすべての内分泌細胞に分化する前駆細胞のグループです。内分泌系統は、デルタ細胞、PP細胞、イプシロン細胞、ベータ細胞、アルファ細胞に分化します。アルファ細胞はグルカゴンを産生し、ベータ細胞はインスリンを産生します。インスリンとグルカゴンは、哺乳類の体内のブドウ糖恒常性を拮抗的に制御します。PP細胞は、膵臓と腸の内分泌および外分泌分泌の調節因子である膵ポリペプチドを産生します。デルタ細胞は、成長ホルモン阻害ホルモンであるソマトスタチンを産生し、下垂体前葉からのホルモン産生の調節に重要な機能を持っています。イプシロン細胞は、脳の視床下部中枢に作用する神経ペプチドであるグレリン（空腹ホルモン）を産生し、 GHSR （成長ホルモン分泌促進受容体）と結合して空腹感を媒介します。[ 18 ]

外分泌系統

外分泌前駆細胞はアミラーゼを発現する前駆細胞へと分化します。これらの細胞は組織中で分泌性であることが確認され、膵酵素の産生に寄与します。[ 19 ]

管状系統

膵管前駆細胞は、膵臓の膵管細胞へと分化する前駆細胞の集合体です。これらの細胞は膵管の内側を覆い、膵臓前駆細胞に由来します。[ 20 ] [ 21 ]

マーカー

内胚葉前駆細胞はHnf6とHnf1bを発現することが示されており、したがってHnf6+/Hnf1b+細胞である。ソニックヘッジホッグシグナルの抑制により、膵臓前駆細胞が発達し、複数の細胞系統が生じる。膵臓前駆細胞はNkx2.2+/Nkx6.1+/P48+細胞である。[ 22 ]

内分泌細胞

内分泌前駆細胞は、Ngn3（ニューロジェニン3）の影響下で膵臓前駆細胞から発生する。この細胞運命決定は、Sox9（Sry関連HMBボックス転写因子9）の発現とNotchシグナル抑制による。したがって、膵臓前駆細胞はNgn3+/NeuroD+/IA1+/Isl1+/ Pax6 +細胞である。これらの細胞は、Pax4の影響下でβ細胞前駆細胞に成長する。β細胞前駆細胞はMafB+/Pdx1+/Nkx2.2+細胞である。これらのβ細胞前駆細胞は、Pax1を発現するβ細胞前駆細胞を形成することが決定されている。[ 23 ]最終的に、β細胞前駆細胞は成熟した成人β細胞であり、これはPdx1+/Nkx2.2+/Nkx6.1+/Pax6+/NeuroD+/MafA+である。[ 24 ]

内分泌前駆細胞も、Pax4およびPax6を発現するデルタ細胞前駆細胞へと分化する。その後、Som+デルタ細胞前駆細胞が形成される。これらのデルタ細胞前駆細胞は成熟し、Brn+/Pax6+のデルタ細胞となる。[ 25 ]

さらに、内分泌前駆細胞はNkx2.2+ PP細胞前駆細胞も形成し、これがPP+（膵ポリペプチド）前駆細胞、そして後にPP-細胞を形成することが決定されます。内分泌前駆細胞はイプシロン細胞の形成にも関与しています。[ 26 ]

外分泌細胞

これらの前駆細胞は膵臓前駆細胞から発生し、P48陽性細胞です。これらの細胞はアミラーゼ陽性/P48陽性成熟外分泌細胞へと分化します。[ 27 ]

導管細胞

これらの細胞はHnf6を発現し、膵臓前駆細胞に由来します。形態と特徴が膵臓前駆細胞と類似しているという点で特異です。膵管前駆細胞は、成熟した膵管細胞に分化する前にHnf6を発現します。[ 28 ]

膵臓再生

成体膵臓の再生能力は、議論の重要なポイントとなっている。この分野の著名な研究者を含む多くの研究グループは、これらの細胞の真の存在または不在、および名前が示唆するように膵臓の再生におけるその機能を決定づけることができていない。これは、実験環境では再生能力が失われているという事実による。しかし、新しい研究では、TGF-βスーパーファミリーの成長因子が膵臓細胞の再生に関与している可能性があることが示されている。また、管消化物から分離された膵臓間葉系幹細胞も、特定の成長因子の影響下で再生能力を持つことが示されている。[ 29 ] [ 30 ]これらは、少なくとも2つの異なる胚葉の細胞を生成することも示されている。ただし、これは膵臓前駆細胞ではなく、内分泌前駆細胞として誤解される可能性がある。これは、ラットの膵管に神経幹細胞特異的マーカーの存在を示したズルウェスキと同僚による研究によるものである。しかし、これらの細胞は管状細胞マーカーであるCK19（サイトケラチン19）の染色を示さなかった。[ 31 ]

研究

前駆細胞のプログラミング

膵臓前駆細胞の誘導的生成に関するプロトコルの開発が、ヒトES細胞（hESC ）を用いて行われた。糖尿病などの膵臓代謝疾患の治療に大きな可能性を秘めたこれらの細胞は、機能的な膵臓組織を形成するために発達中の内胚葉に必要な発達シグナルを模倣した因子を用いて、膵臓前駆細胞へとプログラムされている。[ 32 ] hESCはマトリゲル上で培養され、その後、 bFGF、EGF、BMP4の影響下で内胚葉、そして後に定義された細胞へと分化させられる。[ 33 ]

参照

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