臨床研究の段階

国立がん研究所の臨床試験段階に関するビデオ

臨床研究の段階は、科学者が健康介入の実験を行い、医療治療として有効であると考えられるプロセスについて十分な証拠を得る段階です。[ 1 ] [ 2 ]医薬品開発の場合、臨床段階は少数の被験者で医薬品の安全性をテストすることから始まり、次に多くの研究参加者（場合によっては数万人）に拡大して治療が有効かどうかを判断します。[ 1 ]臨床研究は、医薬品候補、ワクチン候補、新しい医療機​​器、新しい診断アッセイについて実施されます。

説明

医薬品候補を試験する臨床試験は、一般的に4つのフェーズに分類されます。医薬品開発プロセスは通常、4つのフェーズすべてを何年もかけて進めていきます。[ 1 ]臨床試験のフェーズを具体的に表現する場合、「フェーズI」臨床試験のように、名称とローマ数字の両方が大文字で表記されます。[ 1 ]

薬が第I相、第II相、第III相試験を無事に通過した場合、通常は国の規制当局によって一般集団への使用が承認されます。[ 1 ]第IV相試験は、数年にわたって安全性を監視するために実施される「市販後」または「監視」研究です。[ 1 ]

臨床試験の各段階の概要
フェーズ 主要目標 投与量 患者モニター 典型的な参加者数 成功率[ 3 ]注記
前臨床有効性、毒性、および薬物動態情報 を収集するための、ヒト以外の被験者における薬物の試験制限なし 科学研究者 ヒト被験者は不可、in vitroおよびin vivoのみ モデル生物を用いた試験が含まれます。ヒト不死化細胞株やその他のヒト組織も使用される場合があります。
第0相薬物動態、特に薬物の経口バイオアベイラビリティと半減期 小規模、治療効果未満 臨床研究者 10人 フェーズIでは省略されることが多い
第I相安全性のため、健康なボランティアを対象に 用量範囲を検討多くの場合、治療効果未満ですが、用量を徐々に増加させます 臨床研究者 20～100人の健康なボランティア（または抗がん剤の場合はがん患者） 約52% 薬の有効性を確認するために、薬が安全かどうかを判断します。
第II相参加者に対する薬の有効性と副作用を評価するための試験 治療量 臨床研究者 特定の疾患を持つ100～300人の参加者 約28.9% 薬が効力を持つかどうかを判断します。この時点では、薬は治療効果がないと考えられます
第3相有効性、効果、安全性を評価するための参加者に対する薬剤の試験 治療量 臨床研究者および主治医 特定の病気に罹患している300～3,000人 57.8% 薬の治療効果を決定します。この時点で、薬は何らかの効果があると推定されます
第IV相公衆衛生における 市販後調査治療量 かかりつけ医 医師の治療を求める人 該当なし 長期的な影響をモニタリングする

前臨床試験

候補薬、ワクチン、医療機器、または診断検査の臨床試験を実施する前に、候補薬は前臨床試験で広範囲に試験されます。[ 1 ]このような試験には、試験薬の幅広い用量を用いたin vitro（試験管内または細胞培養）およびin vivo（動物モデル）実験が含まれ、予備的な有効性、毒性、および薬物動態情報が得られます。このような試験は、開発者が候補薬が治験薬としてさらなる開発を行う科学的価値があるかどうかを判断するのに役立ちます。[ 1 ]

第0相

第0相試験は、任意の探索的試験の名称であり、米国食品医薬品局（FDA）の2006年探索的新薬研究（IND）ガイダンスによって最初に導入されましたが、現在では一般的に標準的な方法として採用されています。[ 4 ] [ 5 ]第0相試験はヒトマイクロドージング試験とも呼ばれ、薬剤または造影剤が前臨床試験から予想された通りにヒト被験者で挙動するかどうかを非常に早い段階で確認することにより、有望な薬剤または造影剤の開発を加速するように設計されています。第0相試験の特徴は、薬剤の薬物動態（体が薬剤に対してどのように作用するか）に関する予備データを収集するために、少数の被験者（10～15人）に試験薬の単回治療量未満を投与することです 。[ 6 ]

フェーズ0試験では、定義上、治療効果を発揮するには投与量が低すぎるため、安全性や有効性に関するデータは得られません。医薬品開発企業は、フェーズ0試験を実施して候補薬をランク付けし、ヒトにおける薬物動態パラメータが最も良好なものから、開発を進める薬を決定します。フェーズ0試験により、一貫性のない動物データに頼るのではなく、適切なヒトモデルに基づいて開発の可否を判断することができます。[ 7 ]

第I相

第I相試験は以前は「ヒト初回投与試験」と呼ばれていましたが、1990年代にこの分野では一般的に「ヒト初回投与」という性差のない用語に移行しました。 [ 8 ]これらの試験は、ヒトを被験者とする試験の最初の段階です。[ 9 ]薬剤の安全性、副作用、最適な投与量、および製剤方法を試験するために設計されています。[ 10 ]第I相試験はランダム化されていないため、選択バイアスの影響を受けやすいです。[ 11 ]

通常、20～100名の健康なボランティアからなる小集団が募集されます。[ 12 ] [ 9 ]これらの試験は、被験者を専任のスタッフが観察できる臨床試験クリニックで実施されることが多く、これらの臨床試験クリニックは、製薬会社や他の研究者 を委託してこれらの試験を実施する受託研究機関（CRO）によって運営されることが多いです。

薬物を投与された被験者は通常、薬物の半減期の数倍が経過するまで観察されます。この段階は、薬物の安全性（薬物動態監視）、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価するために設計されています。第I相試験には通常、用量範囲設定試験（用量漸増試験とも呼ばれます）が含まれます。これにより、最適かつ最も安全な用量を見つけ、化合物が投与するには毒性が強すぎる用量を特定することができます。[ 13 ]試験される用量範囲は通常、動物実験で害を引き起こした用量の一部となります。

第I相試験には、ほとんどの場合、健康なボランティアが参加します。しかし、末期癌やHIV患者など、治療によって健康な人が健康状態を悪化させる可能性のある患者が参加する場合もあります。これらの試験は通常、中央薬理ユニットと呼ばれる厳重に管理された診療所で実施され、参加者は24時間体制の医療ケアと監督を受けます。前述の健康状態が不良な被験者に加えて、「既存の標準治療の改善を試みたが、通常は失敗した患者」[ 14 ]も第I相試験に参加する場合があります。ボランティアには、ボランティアセンターでの滞在時間に対して、変動的な不便料が支払われます。

第I相試験を開始する前に、スポンサーは細胞モデルと動物実験から収集された薬剤に関する予備データを詳述した治験薬申請書をFDAに提出する必要があります。[ 1 ]

フェーズ I 試験はさらに以下のように分類されます。

第Ia相

単回漸増投与（第Ia相）：単回漸増投与試験では、少人数の被験者グループに薬剤を単回投与し、一定期間観察および検査して安全性を確認します。[ 9 ] [ 15 ]通常、少人数（通常は3名）の被験者が特定の用量で順番に登録されます。[ 14 ]被験者に副作用が見られず、薬物動態データが予測される安全値とほぼ一致する場合、用量を増量し、新しい被験者グループにより高い用量を投与します

3人の被験者のうちの誰かに許容できない毒性が認められた場合、通常は3人である追加の被験者に同じ用量で治療が行われます。[ 14 ]これは、事前に計算された薬物動態学的安全レベルに達するか、耐えられない副作用が現れ始めるまで続けられます（この時点で薬剤は最大耐量（MTD）に達したとみなされます）。さらに許容できない毒性が認められた場合、用量漸増は終了し、その用量、あるいは以前の用量が最大耐量と宣言されます。この特定の設計では、約3分の1の被験者が許容できない毒性を経験した時点で最大耐量に達すると想定されています。この設計にはいくつかのバリエーションがありますが、ほとんどは類似しています。[ 14 ]

フェーズIb

反復漸増投与（第Ib相試験）：反復漸増投与試験は、薬剤の反復投与における薬物動態および薬力学を検証し、安全性と忍容性を検討します。この試験では、患者群に薬剤の低用量を複数回投与し、様々な時点でサンプル（血液やその他の体液）を採取して分析することで、薬剤が体内でどのように処理されるかに関する情報を取得します。その後、投与量は、他の群においても所定のレベルまで漸増されます。[ 9 ] [ 15 ]

食事の影響

薬を投与する前に食事を摂ることによって、体内での薬の吸収にどのような違いが生じるかを調べるために設計された短期試験。これらの研究は通常、クロスオーバー試験として実施され、被験者は空腹時と食後に 同じ量の薬を2回投与されます

第II相

投与量または投与量の範囲が決定されたら、次の目標は、薬剤が生物学的活性または効果を持つかどうかを評価することです。[ 14 ] 第II相試験は、より大規模なグループ（50～300人）を対象に実施され、薬剤の有効性を評価するとともに、より大規模なボランティアおよび患者のグループで第I相安全性評価を継続するように設計されています。 遺伝子検査は、特に代謝率の変動の証拠がある場合に一般的です。[ 14 ] 新薬の開発プロセスが失敗する場合は通常、第II相試験中に、薬剤が計画どおりに機能しない、または毒性作用があることが判明したときに発生します。[ 16 ]

第II相試験は、第IIa相試験と第IIb相試験に分けられることがあります。これら2つのサブカテゴリーには正式な定義はありませんが、一般的には以下のようになります。

  • 第IIa相試験は通常、最適な投与量を見つけ、安全性を評価するために設計されたパイロット試験（「投与量設定」試験）です。[ 17 ]
  • 第IIb相試験では、特定の投与量で被験者に薬剤がどの程度効果があるかを調べ、有効性を評価します（「概念実証」試験）。[ 17 ]

試験設計

一部の第II相試験は症例集積研究として設計され、選択された参加者群における薬剤の安全性と有効性を実証します。他の第II相試験はランダム化比較試験として設計され、一部の患者は薬剤／医療機器を投与され、他の患者はプラセボ／標準治療を受けます。ランダム化第II相試験では、ランダム化第III相試験よりもはるかに少ない患者数が対象となります。[ 1 ]

例: がんデザイン

第一段階では、研究者は生物学的活性が全くないか、あるいはほとんどない薬剤を除外しようとします。例えば、研究者は、ある薬剤が最低限の活性レベル、例えば参加者の20%に活性を示す必要があると指定するかもしれません。推定される活性レベルが20%未満の場合、研究者は、少なくともその最大耐用量では、その薬剤をそれ以上検討しないことを選択します。推定される活性レベルが20%を超える場合、研究者は反応率をより正確に推定するために、参加者を追加します。20%以下の反応率を除外するための典型的な研究では、14人の参加者が登録されます。最初の14人の参加者に反応が見られない場合、その薬剤は20%以上の活性レベルを持つ可能性が低いと判断されます。追加される参加者の数は、求められる精度の程度によって異なりますが、10人から20人の範囲です。したがって、典型的な癌の第II相研究では、反応率を推定するために30人未満が登録される可能性があります。[ 14 ]

有効性 vs 効果

研究で有効性を評価する場合、研究で説明されている特定の方法で投与された薬剤が、選択された集団（例：他の持病のない癌患者）において、関心のあるアウトカム（例：腫瘍の大きさ）に影響を与えることができるかどうかを調べます。研究で有効性を評価する場合、治療が疾患に影響を与えるかどうかを判断します。有効性研究では、参加者が実際の診療で治療が処方されたときと同じように扱われることが不可欠です。つまり、日常の臨床診療で行われるよりもコンプライアンスを高めるように設計された研究の側面があってはなりません。有効性研究の結果は、ほとんどの有効性研究よりも一般的に適用可能です（例：有効性研究では、患者の気分が良くなるか、入院回数が減るか、寿命が延びるかが評価されますが、有効性研究では、検査スコアの向上や細胞数の減少が評価されます）。研究者は、薬剤が疾患の患者集団に広範な影響を及ぼすかどうかに関心があるため、有効性研究に含める参加者の種類については、有効性研究よりも厳格な管理は通常行われません。[ 16 ]

失敗率

歴史的に見て、第I相試験は最も成功率が低く、主に副作用やその他の毒性への懸念により、約66%の失敗率となっています。[ 16 ] 2022年のレビューでは、治療効果の欠如、毒性、非特異的な薬物特性、不十分な戦略計画、そして化合物が商業的に成功しないという認識などにより、約90%の候補薬が第I相から第III相の過程で失敗していることがわかりました。[ 16 ]

第3相

このフェーズは、新しい介入の有効性、ひいては臨床現場での価値を評価するために設計されています。[ 14 ] 第III相試験は、大規模な患者グループ（研究対象の疾患/病状に応じて300～3,000人以上）を対象としたランダム化比較多施設試験であり、現在の「ゴールドスタンダード」治療と比較して薬剤の有効性を決定的に評価することを目的としています。その規模と比較的長い期間のため、第III相試験は、特に慢性疾患の治療において、設計と実施に最も費用と時間がかかり、困難な試験です。慢性疾患または疾患の第III相試験では、介入が実際に使用される期間に比べて、評価のための追跡期間が短いことがよくあります。[ 14 ]

特定の第III相試験は、適切な規制当局への申請が保留されている間も継続されるのが一般的です。これにより、患者は命を救う可能性のある薬剤を、購入できるようになるまで継続して投与を受けることができます。この段階で試験を実施するその他の理由としては、スポンサーによる「適応拡大」（薬剤が当初承認された用途に加えて、より多くの患者／疾患にも有効であることを示すこと）、追加の安全性データの取得、または薬剤の販売上の主張を裏付けることが挙げられます。一部の企業では、この段階の研究を「第IIIB相試験」に分類しています。[ 18 ]

すべてのケースで必須というわけではありませんが、FDA (米国) やEMA (欧州連合) などの適切な規制当局から承認を得るには、薬剤の安全性と有効性を実証するフェーズ III 試験が少なくとも 2 回成功することが通常求められます。

薬剤が第III相試験で良好な結果を示すと、通常、試験結果が1つの大きな文書にまとめられ、ヒトおよび動物試験の方法と結果、製造手順、製剤の詳細、有効期間などが包括的に記述されます。この情報集が「薬事申請」となり、各国の適切な規制当局[ 19 ]に提出されます。規制当局は申請内容を審査し、承認された場合、スポンサーに薬剤の販売を承認します。

第III相臨床試験中の医薬品のほとんどは、FDAの適切な推奨事項とガイドラインに基づき、製造、前臨床、臨床のあらゆるデータを含む新薬申請（NDA）を通じて販売することができます。何らかの副作用が報告された場合、当該医薬品は直ちに市場から回収する必要があります。ほとんどの製薬会社はこのような慣行を控えていますが、第III相臨床試験中の多くの医薬品が市場に出回っていることは珍しくありません。[ 20 ]

アダプティブデザイン

個々の試験のデザインは、治療の利益のために中間結果を考慮に入れたり、統計分析を調整したり、失敗したデザインを早期に終了したりするために、試験中（通常は第II相または第III相）に変更される場合があります。このプロセスは「アダプティブデザイン」と呼ばれます。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]例としては、2020年の世界保健機関（WHO ）のソリダリティー試験、欧州ディスカバリー試験、および重症COVID-19感染症で入院した患者を対象とした英国のRECOVERY試験が挙げられます。これらの試験ではいずれも、実験的な治療戦略の結果が得られると、試験パラメータを迅速に変更するためにアダプティブデザインを適用しています。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

候補治療薬に関する進行中の第II相～III相臨床試験における適応型デザインは、試験期間を短縮し、被験者数を減らすことで、早期終了または成功の決定を迅速化し、特定の試験の設計変更を国際的な場所で調整する可能性があります。[ 23 ]

失敗率

医薬品候補の約90%は、第I相試験に入ると失敗します。[ 16 ] 2005年から2015年にかけて、さまざまな段階と疾患における臨床試験の平均成功率を2019年にレビューしたところ、全体の成功率はわずか5～14%でした。[ 27 ]研究対象疾患別に見ると、抗がん剤試験の成功率は平均3%にとどまりましたが、眼科用薬と感染症ワクチンの成功率は33%でした。[ 27 ]特にがん研究において、疾患バイオマーカーを使用した試験は、バイオマーカーを使用しない試験よりも成功率が高くなりました。[ 27 ] 2010年のレビューによると、医薬品候補の約50%は第III相試験で失敗するか、国の規制当局によって却下されます。[ 28 ]

ワクチンの場合、全体的な成功確率は、業界が後援していない候補では7％、業界が後援している候補では40％の範囲です。[ 29 ]

段階ごとの試験費用

研究室で薬になる可能性のある分子が発見されてから、何年もかけて承認薬を確立するまでのプロセスを経て、前臨床研究と臨床研究のすべての段階を通じた開発の総費用は約20億ドルです。[ 16 ] [ 30 ]

21世紀初頭、米国の単一のクリニックで実施された典型的な第I相試験の費用は、疼痛または麻酔の研究で140万ドル、免疫調節研究で660万ドルに及んだ。[ 31 ]主な費用要因は、第I相試験実施施設の運営費と臨床モニタリング費用であった。[ 31 ]

第II相試験または第III相試験に費やされる金額は、研究対象となる治療領域や臨床手順の種類など、さまざまな要因によって異なります。[ 31 ]第II相試験の費用は、心血管プロジェクトの場合は700万ドル程度、血液学試験の場合は2000万ドル程度になる場合があります。[ 31 ]

皮膚科の第III相試験の費用は1100万ドル程度と低いのに対し、疼痛や麻酔の第III相試験の費用は5300万ドルにも及ぶことがある。[ 31 ] 2015年から2016年にかけて米国食品医薬品局（FDA）による59の医薬品承認につながった第III相試験の分析によると、平均費用は1900万ドルであったが、数千人の被験者が参加する試験では100倍の費用がかかることもある。[ 32 ]

すべての試験段階を通じて、臨床試験の主な費用は、管理スタッフ（全体の約20％）、臨床手順（約19％）、被験者の臨床モニタリング（約11％）であった。[ 31 ]

第IV相

第 IV 相試験は、医薬品、ワクチン、医療機器、診断検査の長期的な安全性と有効性を確保するための市販後調査試験または薬物モニタリング試験とも呼ばれます。 [ 1 ]第 IV 相試験には、医薬品の販売承認を取得した後の安全性調査 (薬物安全性監視) と継続的な技術サポートが含まれます。 [ 9 ]第 IV 相研究は、規制当局によって要求される場合や、競争上の理由 (医薬品の新規市場の発見) またはその他の理由 (たとえば、医薬品が他の医薬品との相互作用についてテストされていない、または妊婦など試験の対象となる可能性が低い特定の集団を対象にテストされていないなど) でスポンサー企業によって実施される場合があります。[ 12 ] [ 9 ]安全性調査は、第 I 相 - III 相臨床試験で可能であったよりもはるかに多くの患者集団と長い期間にわたって、まれな副作用または長期的な副作用を検出するように設計されています。[ 9 ]第 IV 相試験で有害な影響が発見されると、医薬品が市場から撤退したり、特定の用途に制限されたりする場合があります。例としては、セリバスタチン（商品名：バイコール、リポベイ）、トログリタゾン（レズリン）、ロフェコキシブ（バイオックス）などが挙げられます。

総費用

前臨床研究から販売までの医薬品開発プロセス全体には約12～18年かかり、約20億ドルの費用がかかる可能性があります。[ 16 ] [ 30 ] [ 33 ] [ 34 ]

参照

参考文献

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