フェンシクリン

フェンシクリン
臨床データ
商号セルニル、セルニラン（いずれも販売終了）
その他の名前CI-395; フェニルシクロヘキシルピペリジン; 「エンジェルダスト」[ 1 ]
AHFS / Drugs.comフェンサイクリジン
依存責任身体的：低 心理的：中程度[ 2 ]
中毒責任変動性があり、低いものから高いものまで報告されている[ 3 ] [ 2 ]
投与経路喫煙、注射、鼻から吸い込む、口から摂取する[ 4 ] [ 5 ]
薬物クラスNMDA受容体拮抗薬、全身麻酔薬、解離性幻覚剤[ 4 ]
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位
薬物動態データ
代謝肝臓におけるCYP450酵素による酸化的水酸化、グルクロン酸抱合
代謝物PCHP、PPC、PCAA
作用発現2～60分[ 6 ]
消失半減期7～46時間
作用持続時間6～48時間[ 6 ]
排泄尿
識別子
  • 1-(1-フェニルシクロヘキシル)ピペリジン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.150.427
化学および物理データ
式C 17 H 25 N
モル質量243.394  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点46.5℃（115.7℉）
沸点136℃（277℉）
  • c1ccccc1C2(CCCCC2)N3CCCCC3
  • InChI=1S/C17H25N/c1-4-10-16(11-5-1)17(12-6-2-7-13-17)18-14-8-3-9-15-18/h1,4-5,10-11H,2-3,6-9,12-15H2 チェックはい
  • キー:JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N チェックはい
データページ
フェンシクリジン（データページ）
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

フェンシクリジンまたはフェニルシクロヘキシルピペリジン（PCP）は、ストリートドラッグとしてエンジェルダストなどの別名でも知られ、主にその著しい精神変容作用のために娯楽目的で用いられる解離性麻酔薬である。 [ 1 ] [ 4 ] PCPは幻覚、歪んだ音知覚、精神病的行動を引き起こす可能性がある。[ 4 ] [ 7 ] [ 8 ]娯楽用薬物として、通常は喫煙されるが、経口摂取、鼻から吸い込む、または注射することもある。[ 4 ] [ 5 ] [ 7 ]大麻やタバコと混合されることもある。[ 1 ] [ 4 ]

副作用としては、妄想、依存症、自殺リスクの増加、過剰摂取による発作や昏睡などが挙げられる。[ 7 ]使用を中止してもフラッシュバックが起こることがある。 [ 8 ]化学的には、PCPはアリールシクロヘキシルアミン類に属する。[ 4 ] [ 9 ] [ 10 ] PCPは主にNMDA受容体拮抗薬として作用する。[ 9 ]

PCPは米国で最も一般的に使用されています。[ 11 ]米国での使用は1970年代にピークを迎えましたが、[ 12 ] 2005年から2011年の間に、この薬剤による救急外来の受診が増加しました。[ 7 ] 2022年現在、米国では12年生の約0.7％が前年にPCPを使用したと報告しており、25歳以上の米国人の1.7％が人生のある時点でPCPを使用したと報告しています。[ 13 ]

レクリエーション用途

DEAが押収したさまざまな形態の違法 PCP 。

フェンシクリジンは解離状態を誘発する能力のために使用される。[ 14 ]

効果

行動への影響は投与量によって異なります。低用量では、四肢の麻痺と酩酊状態を引き起こし、よろめき、歩行の不安定さ、ろれつが回らない、目の充血、平衡感覚の喪失などの症状が現れます。中用量（鼻腔内投与5～10 mg、または筋肉内または静脈内投与0.01～0.02 mg/kg）では鎮痛作用と麻酔作用が得られます。高用量では痙攣を引き起こす可能性があります。[ 15 ]この薬物は、しばしば管理が不十分な条件下で違法に製造されるため、使用者は実際に摂取している量に気付かない可能性があります。[ 16 ]

心理的影響としては、身体イメージの著しい変化、自我の境界の喪失、妄想、離人症などが挙げられます。精神病、興奮、不快感、幻覚、視力低下、多幸感、自殺衝動、そして時折の攻撃的行動も報告されています。[ 17 ] [ 18 ] : 48–49 [ 15 ] PCPは、強さ、力、無敵感といった感情を引き起こすだけでなく、精神を麻痺させる効果も引き起こす可能性があります。[ 5 ]

1970年代の薬物乱用警告ネットワークによる調査では、PCPによって引き起こされた暴力に関するメディアの報道は大きく誇張されており、暴力事件はまれで、薬物使用に関係なく攻撃的であると評判の個人に限られていることが示されています。 [ 18 ] : 48 まれではありますが、PCP中毒の個人が妄想や幻覚によって引き起こされた可能性のある予測できない行動をとる事件が公表されています。[ 19 ]よく挙げられるその他の事件の種類には、器物損壊や、歯を抜くなどの様々なタイプの自傷行為が含まれます。[ 18 ] : 48 [ 19 ]これらの影響は1950年代と1960年代の医療目的での使用では注目されていませんでしたが、PCPによる身体的暴力の報告は根拠がないことがしばしば示されています。[ 20 ] [ 21 ]

娯楽目的での薬物摂取は、統合失調症の発作に似た感情的・認知的障害を伴う精神病状態を引き起こすこともある。[ 22 ] [ 23 ]使用者は一般的に現実から切り離された感覚を報告している。[ 24 ]

症状は「RED DANES」という記憶法で要約される：激怒、紅斑（皮膚の発赤）、瞳孔散大、妄想、健忘、眼振（横に動くときの眼球の振動）、興奮、皮膚の乾燥。[ 25 ]

中毒

PCPは自己投与され、側坐核のD1型中型有棘ニューロンでΔFosBの発現を誘導し、[ 3 ] [ 26 ]、したがって、PCPの過剰使用は依存症を引き起こすことが知られています。[ 3 ] PCPの報酬効果と強化効果は、少なくとも部分的には、側坐核のD1型中型有棘ニューロンへのグルタミン酸入力におけるNMDA受容体を阻害することによって媒介されます。 [ 3 ] PCPは動物実験で条件付け場所嫌悪と条件付け場所嗜好を生み出すことが示されている。[ 27 ]

統合失調症

2019年のレビューによると、幻覚剤誘発性精神病（PCPを含む）の診断から統合失調症への移行率は26%でした。これは大麻誘発性精神病（34%）より低いものの、アンフェタミン誘発性精神病（22%）、オピオイド誘発性精神病（12%）、アルコール誘発性精神病（10%）、鎮静剤誘発性精神病（9%）よりは高い数値でした。一方、「短期、非定型、その他特定不能」精神病の統合失調症への移行率は36%でした。[ 28 ]

投与方法

PCPには複数の投与経路があります。最も一般的なのは、粉末状の薬物を鼻から吸入することです。また、PCPは経口摂取、皮下注射、静脈注射、あるいはマリファナやタバコに混ぜて喫煙することもあります。[ 29 ]

  • PCPは喫煙によって摂取される可能性があります。「フライ」や「シェルム」は、PCPに浸して乾燥させたマリファナやタバコを指す俗語です。[ 30 ]
  • PCP塩酸塩は、純度に応じて吸入（鼻から吸入）することができます。これは「エンジェルダスト」と呼ばれることがよくあります。[ 29 ]
  • 薬剤を配合した粉末を圧縮して経口錠剤にすることもできます。これは通常「ピースピル」と呼ばれます。[ 29 ]
  • 遊離塩基は疎水性であるため、皮膚や粘膜から吸収される可能性があります（多くの場合、意図せず吸収されます）。この形態の薬物は一般に「ワック」と呼ばれます。[ 29 ]

中毒の管理

PCP中毒の管理は、主に支持療法（呼吸、循環、体温のコントロール）と、初期段階での精神症状の治療から構成されます。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンは、興奮や発作（存在する場合）のコントロールに選択される薬剤です。フェノチアジンやハロペリドールなどの定型抗精神病薬は精神病症状のコントロールに使用されてきましたが、ジストニアなどの多くの望ましくない副作用を引き起こす可能性があるため、その使用はもはや好まれていません。 フェノチアジンは、発作閾値を下げ、高体温を悪化させ、PCPの抗コリン作用を増強する可能性があるため、特に危険です。 [ 31 ] [ 32 ]抗精神病薬を投与する場合は、ハロペリドールの筋肉内投与が推奨されています。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

強制利尿（塩化アンモニウム、またはより安全なアスコルビン酸を使用）は、体内からのPCPのクリアランスを増加させる可能性があり、過去には除染対策として多少物議を醸しながら推奨されていました。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]しかし、現在ではPCP投与量の約10％のみが腎臓で除去されることが分かっており、尿クリアランスの増加はほとんど影響がありません。さらに、尿の酸性化はアシドーシスを引き起こし、 PCP毒性の珍しい症状ではない横紋筋融解症（筋肉の破壊）を悪化させる可能性があるため、危険です。 [ 31 ] [ 32 ]

薬理学

薬力学

フェンシクリジン[ 36 ] [ 37 ]
サイトKi ( nM )​アクション種参照
NMDAツールチップ N-メチル-D-アスパラギン酸受容体59敵対者人間[ 38 ] [ 39 ]
モアツールチップ μ-オピオイド受容体10,000以上ND人間[ 38 ]
ドールツールチップ δ-オピオイド受容体10,000以上ND人間[ 38 ]
韓国語ツールチップ κ-オピオイド受容体10,000以上ND人間[ 38 ]
いいえツールチップ ノシセプチン受容体10,000以上ND人間[ 38 ]
σ 110,000以上アゴニストモルモット[ 38 ] [ 40 ]
σ 2136アゴニストねずみ[ 38 ]
D2​10,000以上ND人間[ 38 ]
  D 2ハイ2.7～4.3 144 ( EC 50 )部分作動薬ラット/ヒトヒト[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]
5-HT 2A10,000以上ND人間[ 38 ]
  5-HT 2A高≥5,000部分的

アゴニスト

ねずみ[ 42 ] [ 44 ]
サートツールチップ セロトニントランスポーター2,234阻害剤人間[ 38 ]
ネットツールチップ ノルエピネフリントランスポーター10,000以上阻害剤人間[ 38 ]
ダットツールチップ ドーパミントランスポーター10,000以上阻害剤人間[ 38 ]
PCP 2154アゴニスト人間[ 39 ]
[ 3 H] 5-HTの取り込み1,424 ( IC 50 )阻害剤ねずみ[ 45 ]
[ 3 H] NIS結合16,628 (IC 50 )阻害剤ねずみ[ 45 ]
[ 3 H] DAの取り込み347 (IC 50 )阻害剤ねずみ[ 45 ]
[ 3 H] CFT結合1,547 (IC 50 )阻害剤ねずみ[ 45 ]
値はK i (nM)で表されます。値が小さいほど、薬剤がその部位に強く結合します。

PCPは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体であるNMDA受容体への主な作用でよく知られています。[ 46 ] [ 43 ]そのため、PCPは非競合的NMDA受容体拮抗薬です。PCP、ケタミン、および関連解離剤の効果におけるNMDAR拮抗作用の役割は、1980年代初頭にDavid Lodge [ 47 ]と同僚によって初めて発表されました。[ 48 ]その他のNMDA受容体拮抗薬には、ケタミン、[ 49 ]チレタミン、[ 50 ]デキストロメトルファン、[ 51 ]亜酸化窒素、ジゾシルピン（MK-801）などがあります。

研究によると、PCPはニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）を阻害するなど、様々なメカニズムで作用することが示されています。PCP類似体は、nACh受容体[ 52 ]とNMDA受容体[ 53 ]に対して様々な効力を示します。シナプス前nAChRとNMDA受容体の相互作用は、グルタミン酸作動性シナプスのシナプス後成熟に影響を及ぼし、その結果、脳のシナプス発達と可塑性に影響を与えることが研究で示されています。[ 54 ]これらの影響は、海馬[ 55 ]や小脳[ 56 ]などの特定の脳領域における興奮性グルタミン酸活動の抑制につながる可能性があり、長期使用の影響の1つとして記憶喪失につながる可能性があります。小脳への急性影響は、中毒時の血圧、呼吸数、脈拍数の変化、および筋肉協調運動の喪失として現れます。[ 8 ]

PCPはケタミンと同様に、ラット脳ホモゲネート中で強力なドーパミンD2高受容体部分作動薬として作用し[ 43 ]、ヒトクローンD2高受容体にも親和性を示す[ 57 ]。この作用はPCP中毒の他の精神病的特徴と関連している可能性があり、これはPCP精神病の治療におけるD2受容体拮抗薬（ハロペリドールなど）の有効性によって証明されている。[ 58 ]

NMDA受容体との相互作用が十分に研究されていることに加えて、PCPはドーパミンの再取り込みを阻害することも示されており、それによって細胞外ドーパミン濃度が上昇し、ドーパミン作動性神経伝達が増加する。[ 59 ]しかし、PCPはドーパミントランスポーター（DAT）を含むヒトのモノアミントランスポーターに対する親和性がほとんどない。[ 38 ]代わりに、モノアミン再取り込みの阻害は、モノアミントランスポーターのアロステリック部位との相互作用によって媒介されている可能性がある。[ 38 ] PCPは、モノアミン再取り込み阻害に関連する十分に特徴付けられていない部位であるPCP部位2（Ki = 154 nM）の高親和性リガンドであることは注目に値する。[ 39 ]

ラットの研究では、PCPがオピオイド受容体（エンドルフィンとエンケファリン）と間接的に相互作用して鎮痛作用を発揮することが示されている。[ 60 ]

結合試験では、神経伝達物質受容体およびトランスポーターを含む 56 部位で PCP を評価し、NMDA 受容体のジゾシルピン(MK-801) 部位 (K i = 59 nM)、σ 2受容体( PC12 ) (K i = 136 nM)、およびセロトニントランスポーター(K i = 2,234 nM)を除くすべての部位でPCPの Ki 値が 10,000 nM を超えることが判明しました。[ 38 ]この研究では、特に D 2 受容体、オピオイド受容体、σ 1 受容体、およびドーパミンとノルエピネフリンのトランスポーターで Ki値が10,000 nMを超えることがわかりました。[ 38 ]これらの結果は、PCPが NMDAR および σ 2受容体の高度に選択的なリガンドであることを示唆しています。[ 38 ]しかし、PCPはモノアミントランスポーターのアロステリック部位と相互作用して、モノアミンの再取り込みを阻害する可能性がある。[ 38 ]

作用機序

フェンシクリジンは、NMDA受容体の活動を阻害して、心肺抑制を引き起こすことなく麻酔と鎮痛を引き起こす非競合的NMDA受容体拮抗薬である。[ 61 ] [ 17 ] NMDAは脳内の興奮性受容体で、正常に活性化されると受容体はイオンチャネルとして機能し、チャネルを通じて正イオンが流入して神経細胞の脱分極を引き起こす。フェンシクリジンは、イオンチャネル内にある特定のPCP結合部位に結合することにより、NMDA受容体を阻害する。[ 62 ] PCP結合部位はマグネシウム阻害部位の近くにあるため、同様の阻害効果を説明できる可能性がある。[ 63 ] PCP部位での結合は、受容体内の2つの非共有結合性相互作用、水素結合と疎水性相互作用によって媒介される。[ 64 ]結合はイオンチャネルのゲーティング機構によっても制御される。 PCP部位はイオンチャネル内に位置しているため、グリシンなどの共作動薬が結合してチャネルを開き、PCPが侵入してPCP部位に結合し、チャネルを遮断する必要がある。[ 65 ]

神経毒性

いくつかの研究では、PCPは他のNMDA受容体拮抗薬と同様に、ラットでオルニー病変と呼ばれる一種の脳障害を引き起こす可能性があることがわかっています。[ 66 ] [ 67 ]ラットで実施された研究では、NMDA受容体拮抗薬ジゾシルピンの高用量がラットの脳の特定の領域に可逆的な空胞形成を引き起こしました。オルニー病変の研究はすべて非ヒト動物でのみ実施されており、人間には当てはまらない可能性があります。フランク・シャープによる未発表の研究では、構造が類似した薬物であるNMDA拮抗薬ケタミンは、娯楽用量をはるかに超えても損傷を示さなかったと報告されていますが、[ 68 ]この研究は発表されていないため、その妥当性は議論の余地があります。

PCP はラットの脳内のN -アセチルアスパラギン酸およびN -アセチルアスパルチルグルタミン酸のレベルに統合失調症様の変化を引き起こすことも示されており、これは生きたラットおよび脳組織の剖検検査の両方で検出されます。 [ 69 ]また、ヒトでは統合失調症に似た症状を引き起こします。[ 70 ] PCP は統合失調症に似た症状を引き起こしただけでなく、視床皮質経路（デルタ波の増加、アルファ波の減少）および海馬（シータ波の増加）で統合失調症に似た脳波の変化も引き起こしました。[ 71 ] PCPによって誘発されるドーパミン放出の増加は、統合失調症の NMDA 仮説とドーパミン仮説を結び付ける可能性があります。[ 72 ]

薬物動態学

熱によりPCPがPCとピペリジンに変換されます。

PCPは水溶性と脂溶性の両方の性質を持つため、体内に速やかに分布する。[ 63 ] PCPはPCHP、PPC、PCAAに代謝される。この薬物は、肝臓における初回通過時に酸化的水酸化によって90%代謝される。代謝物はグルクロン酸抱合され、尿中に排泄される。摂取されたPCPの9%は未変化体として排泄される。[ 17 ]

喫煙すると、化合物の一部は熱によって1-フェニルシクロヘキセン(PC) とピペリジンに分解されます。

PCPの効果が現れるまでの時間は投与経路によって異なります。吸入した場合の作用発現は2～5分ですが、経口摂取した場合は15～60分かかる場合があります。[ 17 ]

化学

PCP はアリールシクロヘキシルアミンです。

類似品

PCPの類似物質

1970年代から1980年代にかけて、主にアメリカ合衆国で、30種類未満のPCP類似体がストリートドラッグとして使用されていたと報告されています。 [ 48 ]これらの化合物のうち、ロリシクリジン（PCPy）、エチシクリジン（PCE）、テノシクリジン（TCP）など、広く使用されていたのはごくわずかです。[ 48 ]あまり一般的ではない類似体には、3-HO-PCP、3-MeO-PCMo、3-MeO-PCPなどがあります。

PCP様活性に必要な一般化された構造モチーフは、PCP誘導体の構造活性相関研究から導き出された。これらの誘導体はすべて、PCP自体と精神活性作用の一部を共有している可能性が高いが、個々の薬物とその置換基に応じて、様々な効力と、麻酔作用、解離作用、および覚醒作用の様々な組み合わせが知られている。米国では、これらの化合物はすべて、連邦類似物質法に基づきPCPの規制物質類似体とみなされ、したがって人体への消費目的で販売された場合は違法薬物となる。[ 73 ] [ 74 ]

歴史

フェンシクリジンは、1926年にアーサー・ケッツと彼の弟子パウル・メルケルによって、1-ピペリジノシクロヘキサンカルボニトリルのグリニャール反応の生成物として最初に発見されました。 [ 75 ]

1956年に化学者H・ビクター・マドックスによって再び合成され、現在はファイザーの子会社である製薬会社パーク・デイビスによって麻酔薬として市場に投入された。[ 71 ] [ 10 ] [ 76 ] [ 75 ] [ 77 ] 1965年に米国では副作用率の高さから人間への使用が禁止され、1978年には動物への使用が禁止された。[ 1 ] [ 10 ] [ 78 ]さらに、ケタミンが発見され、麻酔薬としての忍容性が高まった。[ 78 ]

PCPは米国ではスケジュールII薬物に分類されています。 [ 1 ] PCPの誘導体は娯楽目的や非医療目的で販売されています。[ 48 ]

社会と文化

規制

PCPは米国ではスケジュールII物質です。PCPの行政規制物質コード番号（ACSCN）は7471です。[ 79 ] 2014年の製造割当量は19グラム（0.67オンス）でした。[ 80 ]カナダでは規制薬物・物質法でスケジュールI、オランダではアヘン法でリストI 、英国ではクラスA物質に指定されています。[ 81 ]

使用頻度

PCPは1960年代にアメリカの主要都市で娯楽用薬物として登場し始めました。 [ 7 ] 1978年、『ピープル』誌とテレビニュース番組「60 Minutes 」のマイク・ウォレスは、PCPを「アメリカ最大の薬物問題」と呼びました。娯楽目的でのPCPの使用は比較的少なかったものの、1980年代に入ると大幅に減少し始めました。調査によると、PCPを少なくとも一度は試したことがあると認めた高校生の数は、1979年の13%から1990年には3%未満に減少しました。[ 18 ] : 46–49

文化的な描写

ジャン＝ミシェル・バスキアは1982年の絵画『ダストヘッズ』で2人のエンジェルダスト使用者を描いた。[ 82 ]

北条司の1985年の漫画『シティーハンター』には、エンジェルダストという薬物が登場するが、これはおそらくPCPのストリートネームに由来すると思われる。2023年のアニメ映画『シティーハンター エンジェルダスト』では、エンジェルダストはより直接的にファンタジーの世界に足を踏み入れた。バイオテクノロジー企業が開発した、凶暴化させる性質を持つ超人兵士を生み出すためのSFナノマシン血清として描かれており、現実世界のPCPを回避している。[ 83 ]

1997年の映画『タイタニック』の撮影現場では、1日で80人以上のクルーが体調を崩しました。数時間にわたって多数の救急車が現場に到着し、映画業界のスタッフを次々と運び去りました。後に、誰かが残酷ないたずらをし、ロブスタービスクにPCPを混入したことが判明しました。犯人は特定されていません。

参考文献

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