参照ゲノム
人間のゲノムの最初のプリントアウトは、一連の書籍として発表され、ロンドンのウェルカムコレクションに展示されています。

参照ゲノムとは、生物の完全な遺伝子配列をヌクレオチド（A、T、C、G）の連続した文字列として表すゲノムアセンブリです。アセンブリを参照ゲノムとして使用するには、通常、DNAアノテーションまたはゲノムアノテーションと呼ばれるプロセスによって生成されるアノテーションが付与されます。アノテーションは、遺伝子、エクソン、イントロン、mRNAのゲノム座標（開始位置と終了位置）を指定し、多くの場合、対応する転写産物（mRNA）およびタンパク質配列（アルゴリズムによって予測または実験的に検証されたもの）とペアになっています。[ 1 ]

参照ゲノムは、ウイルス、細菌、真菌、植物、動物など、多種多様な種に存在し、それぞれ構築方法や表現方法が異なります。参照ゲノムは、単一の個体から得られる場合もあれば、複数の個体から得られる場合もあります。これらの個体の配列は、ハプロタイプと呼ばれる一つの代表的なアセンブリに集約されています。参照ゲノムのアセンブリ品質は、主に二つの要因によって決定されます。一つはシーケンス精度に影響を与えるシーケンシング技術、もう一つはゲノム表現の完全性を示すアセンブリレベルです。[ 2 ] [ 3 ]

理想的なのは染色体レベルのアセンブリ、つまり各染色体の完全なDNA配列であり、未配置のセグメントは存在しません。しかし、これを実現することは、特に大規模ゲノムや反復ゲノム（反復要素が密集しているゲノム）の場合、技術的に依然として困難です。以前のシーケンシング技術では、染色体のコンテキストが限定されたコンティグ（短い連続配列）またはスキャフォールド（コンティグの順序付けられたセット）レベルでアセンブリを生成することが多かったです。これらの断片の正確なサイズは、当時利用可能なシーケンシングプラットフォームとバイオインフォマティクス手法に依存します。[ 4 ]

完全に解決されていないアセンブリの場合、連続性とアセンブリの断片化を特徴付けるために、N50 や L50 などの概要統計がよく使用されます。これらのメトリックについては、「コンティグとスキャフォールド」セクションで説明されています。

参照ゲノムは、オミクス研究、特にゲノミクスにおいて中心的な役割を果たしています。参照ゲノムは、多数の個体のDNA配列データを「マッピング」するための参照情報を提供し、これらの配列のゲノム上の位置を効率的に特定し、バリアントコールと呼ばれるプロセスを通じて多型（個体間の配列の違い）を検出することを可能にします。[ 5 ]

この方法には、参照バイアスや集団多様性の過少表現などの限界があるため、集団レベルの参照セットとパンゲノムの開発につながった。[ 6 ]

参照ゲノムとその注釈は、 Ensembl、[ 7 ] EMBL-EBIの欧州ヌクレオチドアーカイブ（ENA）、UCSCゲノムブラウザ、NCBIなどのオンラインゲノムブラウザやアーカイブを通じて公開されています。

参照ゲノムの特性

長さの測定

ゲノムの長さはさまざまな方法で測定できます。

ゲノムの長さを測る簡単な方法は、アセンブリ内の塩基対の数を数えることです。[ 8 ]

ゴールデンパスとは、ハプロタイプや擬似常染色体領域などの冗長領域を除外した、代替的な長さの尺度である。[ 9 ] [ 10 ]これは通常、物理地図上に配列情報を重ねて足場情報を組み合わせることで構築される。これはゲノムがどのようになるかについての「最良の推定値」であり、通常はギャップを含むため、典型的な塩基対アセンブリよりも長くなる。[ 11 ]

コンティグとスキャフォールド

参照ゲノムのシーケンシングとアセンブリの全プロセスにおいて、リード配列、コンティグ形成、そしてこれらがスキャフォールドにアセンブルされる様子を示す図。コンティグ1と2の間のギャップはシーケンシング済みとして示され、スキャフォールドを形成している。一方、もう一方のギャップはシーケンシングされておらず、スキャフォールド1と2を隔てている。

リファレンスゲノムアセンブリでは、リードが重なり合ってコンティグが作成されます。コンティグは、コンセンサス配列の連続した DNA 領域です。[ 12 ]コンティグ間にギャップがある場合は、 PCR によるコンティグ増幅とシーケンシング、または細菌人工染色体 (BAC)クローニングによって、スキャフォールディングで埋めることができます。[ 13 ] [ 12 ]これらのギャップを埋めることは必ずしも可能ではなく、その場合はリファレンスアセンブリで複数のスキャフォールドが作成されます。[ 14 ]スキャフォールドは、3 つのタイプに分類されます。1) 配置型 (染色体、ゲノム座標、方向がわかっているもの)、2) 非局所型 (染色体のみがわかっていて、座標や方向がわからないもの)、3) 非配置型 (染色体がわからないもの)。[ 15 ]

コンティグとスキャフォールドの数、およびそれらの平均長は、他の多くのパラメータの中でも、参照ゲノムアセンブリの品質評価に関連するパラメータであり、それらは元のゲノムからの最終マッピングの連続性に関する情報を提供する。染色体あたりのスキャフォールドの数が少ないほど、つまり単一のスキャフォールドが染色体全体を占めるまで、ゲノムアセンブリの連続性は高くなる。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]その他の関連パラメータはN50とL50である。N50 は、アセンブリの 50% がこの長さ以上のフラグメントで見つかるコンティグ/スキャフォールドの長さであり、L50 は長さが N50 であるコンティグ/スキャフォールドの数である。N50 の値が高いほど L50 の値は低くなり、その逆もまた同様であり、アセンブリの連続性が高いことを示す。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

哺乳類ゲノム

ヒトおよびマウスの参照ゲノムは、欧州バイオインフォマティクス研究所、国立バイオテクノロジー情報センター、サンガー研究所、セントルイス・ワシントン大学マクドネルゲノム研究所など、多数のゲノム研究機関に所属する20名未満の科学者で構成されるゲノム参照コンソーシアム（GRC ）によって維持・改良されています。GRCは、ギャップの少ない新しいアラインメントを構築し、配列の誤りを修正することで、参照ゲノムの改良を続けています。

ヒト参照ゲノム

オリジナルのヒト参照ゲノムは、ニューヨーク州バッファローの匿名のボランティア13名から採取された。ドナーは、1997年3月23日（日）のバッファロー・ニュース紙の広告で募集された。最初の10名の男性ボランティアと10名の女性のボランティアは、プロジェクトの遺伝カウンセラーとの面談の予約を取り、DNAを抽出するための血液を提供するよう招待された。DNAサンプルの処理方法の結果、参照ゲノムの約80％が8人から得られ、RP11と命名された1人の男性が全体の66％を占めた。ABO式血液型システムはヒトによって異なるが、ヒト参照ゲノムにはO対立遺伝子のみが含まれており、その他は注釈が付けられている。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

2001年から2021年までのヒトゲノム配列解析コストの推移

DNAシーケンシングのコストが低下し、新たな全ゲノムシーケンシング技術が登場するにつれ、より多くのゲノム配列が生成され続けています。ジェームズ・D・ワトソン氏のような人物が、大規模並列DNAシーケンシングを用いてゲノムをアセンブルしたケースがいくつかあります。[ 27 ] [ 28 ] 参照ゲノム（アセンブリNCBI36/hg18）とワトソン氏のゲノムを比較したところ、330万箇所の一塩基多型の差異が明らかになりましたが、ワトソン氏のDNAの約1.4%は参照ゲノムと全く一致しませんでした。[ 26 ] [ 27 ]大規模な変異があることが知られている領域については、参照遺伝子座に加えて 代替遺伝子座のセットがアセンブルされます。

ヒト参照ゲノムアセンブリGRCh38/hg38の染色体イデオグラム。特徴的なバンドパターンは黒、灰色、白で表示され、ギャップと部分的にアセンブリされた領域はそれぞれ青とバラ色で表示されている。出典：NCBIゲノムデータビューア[ 29 ]

ゲノムリファレンスコンソーシアムによって公開された最新のヒトリファレンスゲノムアセンブリは、2017年のGRCh38でした。[ 30 ]これを更新するためにいくつかのパッチが追加され、最新のパッチは2022年2月3日に公開されたGRCh38.p14です。[ 31 ] [ 32 ]このビルドでは、アセンブリ全体で349のギャップしかなく、約150,000のギャップがあった最初のバージョンと比較して大幅に改善されています。[ 23 ]ギャップは主にテロメア、セントロメア、長い反復配列などの領域にあり、最大のギャップはY染色体の長腕に沿っており、長さが約30 Mb（Y染色体の長さの約52％）の領域です。[ 33 ]リファレンスゲノムに寄与するゲノムクローンライブラリの数は、長年にわたって着実に増加し、60を超えていますが、RP11個体は依然としてリファレンスゲノムの70%を占めています。[ 34 ]この匿名の男性のゲノム解析は、彼がアフリカ系ヨーロッパ人の祖先であることを示唆しています。[ 34 ] GRCのウェブサイトによると、ヒトゲノム（バージョンGRCh39）の次のアセンブリリリースは現在「無期限に延期」されています。[ 35 ]

2022年、オープンなコミュニティベースの取り組みであるテロメア・ツー・テロメア（T2T）コンソーシアム[ 36 ]は、アセンブリにギャップのない最初の完全にアセンブルされたリファレンスゲノム（バージョンT2T-CHM13）を公開しました。バージョン2.0までY染色体は含まれていませんでした。 [ 37 ] [ 38 ]このアセンブリにより、セントロメアおよびセントロメア周辺配列の進化を調べることができます。コンソーシアムは、特にシーケンスが困難な複雑な反復領域をアセンブル、クリーニング、検証するために厳密な手法を採用しました。[ 39 ]超ロングリード（> 100 kb）シーケンスを使用して、セグメント重複を正確にシーケンスしました。[ 40 ]

T2T-CHM13は、本質的に半数体の胞状奇胎由来の細胞株CHM13hTERTから配列決定された。「CHM」は「完全胞状奇胎（Complete Hydatidiform Mole）」の略で、「13」は細胞株番号である。「hTERT」は「ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（human Telomerase Reverse Transcriptase ）」の略である。この細胞株には、テロメア長の維持に関与し、細胞株の不死性に寄与するTERT遺伝子が導入されている。[ 41 ]胞状奇胎は同一の親ゲノムを2つ持つため、本質的に半数体である。これにより対立遺伝子変異が排除され、配列決定精度が向上する。[ 40 ]

最近のゲノムアセンブリは以下のとおりです。[ 42 ]

リリース名 発売日 同等のUCSCバージョン
GRCh39 無期限延期[ 35 ]-
T2T-CHM13 2022年1月 hs1
GRCh38 2013年12月 hg38
GRCh37 2009年2月 hg19
NCBIビルド36.1 2006年3月 hg18
NCBIビルド35 2004年5月 hg17
NCBIビルド34 2003年7月 hg16

制限事項

ゲノムの大部分において、リファレンスゲノムは個々の個体のDNAをほぼ正確に近似します。しかし、ヒトの主要組織適合遺伝子複合体やマウスの主要尿タンパク質など、対立遺伝子多様性の高い領域では、リファレンスゲノムが他の個体とは大きく異なる可能性があります。[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]リファレンスゲノムは「単一の」異なる配列であり、ゲノム特性のインデックスまたはロケーターとして有用であるため、ヒトゲノムとその変異性をどれだけ忠実に表現できるかという点では限界があります。リファレンスゲノムの配列決定に使用された初期のサンプルのほとんどは、ヨーロッパ系の人々から採取されました。 2010年には、アフリカとアジアの集団のゲノムをNCBI参照ゲノム（バージョンNCBI36）とデノボアセンブルすることで、これらのゲノムには参照ゲノムのどの領域とも一致しない約5Mbの配列があることがわかりました。[ 46 ]

ヒトゲノム計画に続くプロジェクトは、参照ゲノムが表すことができない、ヒトの遺伝的変異性のより深く多様な特徴付けに取り組むことを目指している。ハップマッププロジェクト は2002年から2010年まで実施され、異なるヒト集団におけるハプロタイプマップと最も一般的な変異の作成を目的としている。中国の漢民族、インドのグジャラート人、ナイジェリアのヨルバ人、日本人など、最大で11の異なる祖先を持つ集団が研究された。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] 1000ゲノムプロジェクトは2008年から2015年まで実施され、ヒトゲノムに存在する変異の95%以上を含むデータベースを作成し、その結果を糖尿病、心血管疾患、自己免疫疾患などの疾患との関連性の研究 ( GWAS )に使用できるようにすることを目的としている。このプロジェクトでは合計26の民族が研究され、ハップマッププロジェクトの範囲がシエラレオネのメンデ族、ベトナム人、ベンガル人などの新しい民族に拡大されました。[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]ヒトパンゲノムプロジェクトは、2019年にヒトパンゲノムリファレンスコンソーシアムの設立とともに初期段階を開始し、これまでの研究結果を出発点として、ヒトの遺伝的変異の最大規模のマップを作成することを目指しています。[ 55 ] [ 56 ]

マウス参照ゲノム

最近のマウスゲノムアセンブリは以下のとおりです。[ 42 ]

リリース名 発売日 同等のUCSCバージョン
GRCm39 2020年6月 mm39
GRCm38 2011年12月 mm10
NCBIビルド37 2007年7月 mm9
NCBIビルド36 2006年2月 ミリメートル8
NCBIビルド35 2005年8月 mm7
NCBIビルド34 2005年3月 mm6

その他のゲノム

ヒトゲノムプロジェクトの終了以降、多くの生物の参照ゲノムの構築に焦点を当てた複数の国際プロジェクトが開始されました。モデル生物（ゼブラフィッシュ（Danio rerio）、ニワトリ（Gallus gallus）、大腸菌など）は科学界にとって特に興味深いものであり、絶滅危惧種（アジアアロワナ（Scleropages formosus）やアメリカバイソン（Bison bison ）など）も同様です。2022年8月現在、NCBIデータベースは、676種の哺乳類、590種の鳥類、 865種の魚類など、様々な種から部分的または完全に配列決定および構築された71,886種のゲノムをサポートしています。また注目すべきは、昆虫ゲノムが1796、真菌が3747 、植物が1025、細菌が33724 、ウイルスが26004 、古細菌が2040という数である。[ 57 ]これらの種の多くは、参照ゲノムに関連付けられた注釈データを持っており、EnsemblやUCSC Genome Browserなどのゲノムブラウザで公開・視覚化できる。[ 58 ] [ 59 ]

これらの国際プロジェクトの例としては、2005年から2013年にかけてセントルイス・ワシントン大学のブロード研究所とマクドネル・ゲノム研究所が共同で実施したチンパンジーゲノムプロジェクト（チンパンジーの4亜種の最初の参照ゲノムを生成）、[ 60 ] [ 61 ]公衆衛生、アウトブレイク検出、農業、環境で使用するための10万病原微生物の参照ゲノムのデータベースを作成することを主な目標として2012年に開始された100K病原体ゲノムプロジェクト、 [ 62 ]地球バイオゲノムプロジェクト（生物多様性保全プロジェクトを促進するために地球上のすべての真核生物のゲノムを配列決定し、カタログ化することを目的としています）が2018年に開始されました。この大規模科学プロジェクトには、アフリカバイオゲノムプロジェクトや1000菌類ゲノムプロジェクトなど、最大50の小規模な関連プロジェクトが含まれています。[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]

参照

参考文献

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