筋弛緩剤

筋弛緩薬は、骨格筋の機能に作用し、筋緊張を低下させる薬剤です。筋痙攣、疼痛、反射亢進などの症状を緩和するために用いられます。「筋弛緩薬」という用語は、神経筋遮断薬と鎮痙薬という2つの主要な治療薬群を指します。神経筋遮断薬は、神経筋終板における伝達を阻害することで作用し、中枢神経系（CNS）には作用しません。外科手術や集中治療、救急医療において、一時的な麻痺を引き起こすためによく用いられます。鎮痙薬は「中枢作用型」筋弛緩薬とも呼ばれ、筋骨格系の痛みや痙攣を緩和し、様々な神経疾患における痙縮を軽減するために使用されます。神経筋遮断薬と鎮痙薬はどちらも筋弛緩薬としてまとめられることが多いですが、[ 1 ] [ 2 ]、この用語は通常、鎮痙薬のみを指すために使用されます。[ 3 ] [ 4 ]

歴史

筋弛緩薬の使用は、南米アマゾン川流域の原住民が毒矢を用いて骨格筋麻痺による死をもたらしたことが知られています。これは16世紀にヨーロッパの探検家が遭遇した際に初めて記録されました。今日クラーレとして知られるこの毒は、薬理学における初期の科学的研究のいくつかにつながりました。その有効成分であるツボクラリンと多くの合成誘導体は、神経筋伝達におけるアセチルコリンの機能を明らかにするための科学的実験において重要な役割を果たしました。[ 5 ] 1943年までに、神経筋遮断薬は麻酔と外科手術の現場で筋弛緩薬として定着しました。[ 6 ]

米国食品医薬品局（FDA）は、1959年にカリソプロドール、 1962年8月にメタキサロン、1977年8月にシクロベンザプリンの使用を承認した。[ 7 ]

世界中で使用されているこのタイプの他の骨格筋弛緩薬は、多くの薬物カテゴリーに属し、この適応症に主として使用される他の薬物には、オルフェナドリン（抗コリン薬）、クロルゾキサゾン、チザニジン（クロニジン関連薬）、ジアゼパム、テトラゼパムおよびその他のベンゾジアゼピン、メフェノキサロン、メトカルバモール、ダントロレン、バクロフェンなどがある。[ 7 ]骨格筋を弛緩させるためにかつては使用されたが、現在は使用されていない、または非常にまれにしか使用されていない薬物には、メプロバメート、バルビツール酸塩、メタクアロン、グルテチミドなどがある。オピオイドのいくつかのサブカテゴリーには筋弛緩特性があり、アヘン全製品、一部のケトベミドン、ピリトラミドおよびフェンタニル製剤、エクアゲシックなど、骨格筋および/または平滑筋弛緩薬との配合薬として販売されているものもある。

神経筋遮断薬

神経筋接合部の詳細図：

筋弛緩および麻痺は、理論的には、中枢神経系、髄鞘形成体性神経、無髄運動神経終末、ニコチン性アセチルコリン受容体、運動終板、および筋膜または収縮装置を含むいくつかの部位での機能を遮断することによって起こり得る。ほとんどの神経筋遮断薬は、神経筋接合部の終板での伝達を遮断することによって作用する。通常、神経インパルスが運動神経終末に到達し、カルシウムイオンの流入を開始し、アセチルコリンを含むシナプス小胞のエキソサイトーシスを引き起こす。次に、アセチルコリンはシナプス間隙を越えて拡散する。アセチルコリンは、アセチルコリンエステラーゼ（AchE）によって加水分解されるか、または運動終板にあるニコチン性受容体に結合する可能性がある。2つのアセチルコリン分子が結合すると、受容体の構造変化が起こり、ニコチン性受容体のナトリウム-カリウムチャネルが開く。これにより、Na +とCa 2+イオンが細胞内に入り、K +イオンが細胞外に出て、終板の脱分極を引き起こし、筋収縮が生じる。[ 8 ]脱分極後、アセチルコリン分子は終板領域から除去され、アセチルコリンエステラーゼによって酵素加水分解される。[ 5 ]

正常な終板機能は、2つのメカニズムによって阻害される可能性がある。ツボクラリンなどの非脱分極性薬は、作動薬であるアセチルコリンがニコチン性受容体に結合して活性化するのを阻害し、脱分極性を防ぐ。一方、スクシニルコリンなどの脱分極性薬は、アセチルコリンを模倣したニコチン性受容体作動薬であり、受容体を脱感作させ、活動電位を開始して筋収縮を引き起こせなくなるまで脱分極させることで筋収縮を阻害する。[ 5 ]これらの2つの神経筋遮断薬は、内因性リガンドであるアセチルコリンと構造的に類似しており、多くの場合、パンクロニウム（非脱分極性薬）のように、2つのアセチルコリン分子が強固な炭素環系で端から端まで結合している。[ 5 ]

パンクロニウムの化学図。赤い線は構造中の2つのアセチルコリン「分子」を示しています。

鎮痙薬

脊髄と骨格筋の図。さまざまな筋弛緩剤の作用を示しています。矢印で終わる黒い線は、線の標的を強化する化学物質または作用を表し、四角で終わる青い線は、線の標的を阻害する化学物質または作用を表します。

運動ニューロンにおける筋収縮を引き起こす神経信号の生成は、運動ニューロンが受けるシナプス興奮と抑制のバランスに依存します。鎮痙薬は一般的に、抑制レベルを高めるか、興奮レベルを低下させることで作用します。抑制は、 GABAなどの内因性抑制物質の作用を模倣または増強することで増強されます。

用語

これらの薬剤は、皮質、脳幹、脊髄、あるいはこれら3つの領域すべてに作用するため、従来は「中枢作用型」筋弛緩薬と呼ばれてきました。しかし、現在では、このクラスのすべての薬剤が中枢神経系に作用するわけではないことが分かっており（例：ダントロレン）、この名称は不正確です。[ 5 ]

ほとんどの情報源では依然として「中枢性筋弛緩薬」という用語が使用されています。MeSHによると、ダントロレンは通常、中枢性筋弛緩薬に分類されます。[ 9 ]世界保健機関（WHO ）は、 ATCにおいて「中枢性作用薬」という用語を使用していますが、[ 10 ]ダントロレンについては「直接作用薬」という明確なカテゴリーを追加しています。[ 11 ]この用語の使用は少なくとも1973年にまで遡ります。[ 12 ]

「鎮痙薬」という用語は、抗痙攣薬の同義語とも考えられている。[ 13 ]

臨床使用

カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモールなどの鎮痙薬は、腰痛や首の痛み、線維筋痛症、緊張性頭痛、筋筋膜痛症候群によく処方されます。[ 14 ]しかし、これらは第一選択薬としては推奨されていません。急性腰痛では、パラセタモールや非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）よりも効果的ではなく、[ 15 ] [ 16 ]線維筋痛症では、抗うつ薬よりも効果的ではありません。[ 14 ]ただし、一部の（低品質の）エビデンスでは、筋弛緩薬がNSAIDsによる治療に利益をもたらす可能性があることが示唆されています。[ 17 ]一般に、それらの使用を支持する高品質のエビデンスはありません。 [ 14 ]どの薬剤も他の薬剤より優れていることは示されておらず、すべての薬剤に副作用、特にめまいや眠気があります。[ 14 ] [ 16 ]乱用や他の薬剤との相互作用、特に鎮静作用の増強がリスクとなる場合の懸念から、その使用はさらに制限される。 [ 14 ]筋弛緩薬は、副作用プロファイル、忍容性、および費用に基づいて選択される。[ 18 ]

ある研究によると、筋弛緩薬は整形外科的症状には推奨されておらず、むしろ脳性麻痺や多発性硬化症の痙縮などの神経学的症状に推奨されている。[ 14 ]ダントロレンは主に末梢作用薬と考えられているが、中枢神経系への影響と関連しており、一方バクロフェンの作用は厳密に中枢神経系と関連している。

筋弛緩薬は、痛みが痙攣を誘発し、痙攣が痛みを引き起こすという理論に基づき、疼痛性疾患に有効であると考えられています。しかし、この理論を否定する多くの証拠があります。[ 17 ]

一般的に、筋弛緩薬はFDA（米国食品医薬品局）の長期使用承認を受けていません。しかし、リウマチ専門医は、睡眠ステージ4を増やすためにシクロベンザプリンを毎晩処方することがよくあります。この睡眠ステージを増やすことで、患者は朝の爽快感を高めることができます。睡眠の改善は、線維筋痛症の患者にも有益です。 [ 19 ]

チザニジンなどの筋弛緩薬は緊張性頭痛の治療に処方される。[ 20 ]

ジアゼパムとカリソプロドールは、高齢者、妊婦、うつ病の人、薬物やアルコール依存症の履歴のある人には推奨されません。[ 21 ]

機構

鎮痙薬の多くは中枢神経系の抑制を増強するため、鎮静作用や眠気といった副作用があり、長期使用により依存性が生じる可能性があります。また、これらの薬剤の中には乱用の可能性もあるものもあり、処方は厳しく管理されています。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤は、中枢神経系のGABA A受容体と相互作用します。ほぼあらゆる原因による筋痙攣の患者に使用できますが、筋緊張を低下させるのに必要な用量では、ほとんどの患者に鎮静作用をもたらします。[ 5 ]

バクロフェンは、痙縮の軽減においてジアゼパムと同等以上の効果があり、鎮静作用ははるかに少ないと考えられています。脳と脊髄のGABA B受容体においてGABA作動薬として作用し、この受容体を発現するニューロンの過分極を引き起こします。これはおそらくカリウムイオン伝導の増加によるものと考えられます。バクロフェンはまた、カルシウムイオンの流入を減少させることでシナプス前神経機能を抑制し、脳と脊髄の両方で興奮性神経伝達物質の放出を減少させます。また、脊髄におけるサブスタンスPの放出を阻害することで、患者の疼痛を軽減する可能性もあります。 [ 5 ] [ 25 ]

クロニジンおよび他のイミダゾリン化合物も、中枢神経系への作用によって筋痙攣を軽減することが示されている。チザニジンはおそらく最も徹底的に研究されたクロニジン類似体であり、α2アドレナリン受容体作動薬であるが、クロニジンよりも有意に低血圧が少ない用量で痙縮を軽減する。 [ 26 ]神経生理学的研究では、チザニジンは筋緊張を高めるはずの筋肉からの興奮性フィードバックを抑制し、痙縮を最小限に抑えることが示されている。[ 27 ] [ 28 ]さらに、いくつかの臨床試験では、チザニジンはジアゼパムやバクロフェンなどの他の鎮痙剤と同様の有効性を有するが、副作用の範囲が異なることが示されている。[ 29 ]

ヒダントイン誘導体ダントロレンは、中枢神経系外での独特な作用機序を持つ鎮痙薬である。筋線維の興奮収縮連関を阻害することで骨格筋の筋力を低下させる。正常な筋収縮では、筋小胞体からリアノジン受容体チャネルを介してカルシウムが放出され、アクチンとミオシンの張力相互作用を引き起こす。ダントロレンはリアノジン受容体に結合し、競合阻害によって内因性リガンドであるリアノジンを阻害することで、カルシウムの放出を阻害する。収縮の速い筋肉は収縮の遅い筋肉よりもダントロレンに対する感受性が高いが、心筋と平滑筋はわずかに抑制されるのみである。これは、筋小胞体からのカルシウム放出が若干異なる過程を経るためと考えられる。ダントロレンの主な副作用としては、全身の筋力低下、鎮静、そしてまれに肝炎などがある。[ 5 ]

その他の一般的な鎮痙剤には、メトカルバモール、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ガバペンチン、メタキサロン、オルフェナドリンなどがあります。

チオコルチコシドは抗炎症作用と鎮痛作用を持つ筋弛緩剤ですが、その作用機序は不明です。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] GABA A受容体とグリシン受容体に対しては同様の効力で競合的に拮抗し、ニコチン性アセチルコリン受容体に対しても、その作用ははるかに弱いものの競合的に拮抗します。[ 34 ] [ 35 ]強力なけいれん誘発作用があるため、けいれんを起こしやすい人には使用しないでください。[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

副作用

筋弛緩薬の主な副作用として、患者が最も多く報告するのは鎮静作用です。通常、これらの薬剤の作用下においては、注意力が低下します。筋弛緩薬の作用下においては、通常、車両の運転や重機の操作は避けるよう指示されます。

シクロベンザプリンは、錯乱や無気力、抗コリン作用の副作用を引き起こす。過剰に摂取したり、他の物質と併用したりすると毒性を示すこともある。体がこの薬に慣れるまでの間、口渇、疲労、ふらつき、便秘、かすみ目などの症状が現れることがある。精神状態や気分の変化、錯乱や幻覚、排尿困難など、重篤だが起こる可能性は低いが副作用が起こることもある。極めて稀に、不整脈、眼や皮膚の黄変、失神、腹痛（胃痛を含む）、吐き気や嘔吐、食欲不振、発作、黒色尿、協調運動障害など、非常に重篤だがまれな副作用が起こることがある。 [ 39 ]

カリソプロドールを長期服用した患者からは、依存、離脱症状、乱用が報告されているが、そのほとんどは依存症歴のある患者から報告されている。これらの影響は、乱用される可能性のある他の薬剤と併用した患者からも報告されており、少数ではあるが、乱用される可能性のある他の薬剤と併用せずにカリソプロドールを服用した患者からも乱用が報告されている。[ 40 ]

メタキサロンによって最終的に引き起こされる一般的な副作用には、めまい、頭痛、眠気、吐き気、易刺激性、神経過敏、胃のむかつき、嘔吐などがあります。メタキサロンを摂取すると、重度のアレルギー反応（発疹、じんましん、かゆみ、呼吸困難、胸の圧迫感、口、顔、唇、または舌の腫れ）、悪寒、発熱、喉の痛みなどの重篤な副作用が起こる可能性があり、医師の診察が必要になる場合があります。その他の重篤な副作用には、異常または重度の疲労感や脱力感、皮膚や目の黄変などがあります。[ 41 ]バクロフェンを脊髄内に投与すると、心血管虚脱や呼吸不全を伴う中枢神経抑制を引き起こす可能性があります。チザニジンは血圧を下げる可能性があります。この影響は、最初は低用量を投与し、徐々に増やすことで制御できます。[ 42 ]

参照

参考文献

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