レティキュロン

レティキュロン（脊椎動物ではRTN、他の真核生物ではレティキュロン様タンパク質またはRNTl ）は、主に小胞体に常在する進化的に保存されたタンパク質群であり、主に膜の湾曲を促進する役割を果たしている。[ 1 ]さらに、レティキュロンは核膜孔複合体の形成、小胞形成、その他未解明のプロセスにも関与している可能性がある。[ 2 ]また、レティキュロンはオリゴデンドロサイトが神経突起の伸長を阻害する役割にも関連していることが示唆されている。いくつかの研究では、RTNがアルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症と関連していることが示唆されている。[ 2 ]

これまで研究されてきたすべての真核生物は、ゲノム中にRTN遺伝子を持っています。レティキュロンは古細菌と細菌にのみ存在します。哺乳類はRTN1、RTN2、RTN3、RTN4の4つのレティキュロン遺伝子を持っています。植物はより多くのレティキュロンアイソフォームを持っており、一般的に用いられるモデル生物であるシロイヌナズナでは21のアイソフォームが同定されています。[ 3 ]

遺伝子は多数のエクソンとイントロンを有し、それに応じて多くのアイソフォームにスプライシングされます。RTNのC末端領域には高度に保存的なレチキュロン相同ドメイン（RHD）が含まれますが、タンパク質の他の部分は同一生物内においても変化する可能性があります。[ 2 ]

RTN4のアイソフォームであるRTN4A（Nogo-A）の特異な特徴は、軸索の成長を阻害する能力である。この網状体サブフォームは、損傷後の中枢神経系の再生 能力が高いことで知られる魚類[ 4 ]には存在しない。

膜貫通型33（TMEM33）は外因的にレチキュロン4Cの機能を抑制し、そのためレチキュロン機能の阻害を通じて膜の曲率を決定する役割を果たしている可能性がある。[ 5 ]

構造

進化の歴史

200～1,200個のアミノ酸からなるレティキュロンタンパク質は、調査されたすべての真核生物で追跡されている。脊椎動物のタンパク質ファミリーはレティキュロンと呼ばれ、その他の真核生物はすべてレティキュロン様タンパク質と呼ばれる。調査された真核生物のレティキュロンゲノムの例としては、ホモ・サピエンス、ハツカネズミ、ゼブラフィッシュ、キイロショウジョウバエ、シロイヌナズナ、サッカロミセス・セレビシエなどがある。[ 2 ]これらのゲノムは古細菌にも細菌にも見られない。原核生物には存在せず、小胞体（ER）と密接に関連していることから、レティキュロンは真核生物の細胞膜系と共に進化したのではないかと提案されている。哺乳類には4つのレティキュロン遺伝子、RTN 1-4がある。RTN 3と4の配列同一性は73%で、RTN 2と4の52%の配列同一性よりも密接に関連している。[ 2 ]レティキュロン間の配列には相違があり、スプライスアイソフォームは同じ生物であっても変化する可能性がある。これは種の進化とレティキュロンの細胞特異的な役割と一致している。最も長いアイソフォームであるNogo-Aは、神経突起の伸展と再生を阻害できることが研究で示されている。[ 2 ]しかし、このアイソフォームは中枢神経系の再生が広範囲に及ぶ魚類には存在しない。レティキュロンの機能は種によって異なる可能性がある。[ 2 ]

レチキュロンタンパク質構造

レティキュロンファミリーには、28～36アミノ酸からなる疎水性領域を2つ持つカルボキシ末端レティキュロン相同ドメイン（RHD）が含まれる。これらの領域は膜に埋め込まれていると考えられている。これらの領域は、60～70アミノ酸からなる親水性ループによって隔てられている。[ 2 ]ループに続いてカルボキシ末端テールが続き、長さは約50アミノ酸である。アミノ末端ドメインは、このファミリー内のレティキュロンとは類似していない。[ 2 ]しかし、その3次元構造は酵母から植物、そしてヒトに至るまで保存されている。この構造の疎水性領域は、他の膜貫通ドメインと比較して異常に長い。レティキュロンの構造は、このタンパク質の機能に関連している可能性がある。[ 2 ]

ER、N末端、C末端に局在

レティキュロンは典型的には細胞のERに存在しますが、哺乳類の細胞表面やオリゴデンドロサイトの表面にも存在し、軸索の成長を阻害することが分かっています。[ 2 ] N末端、ループ領域、C末端はすべてER膜の細胞質側にあり、他の細胞質タンパク質と相互作用することができます。[ 6 ]レティキュロンタンパク質のN末端領域は、他の基質と相互作用する点で多様です。[ 7 ]

全体として、RHDトポロジーには3つのモデルが同定されている。[ 2 ] 1つの発見は、アミノ酸末端と66ループが細胞外空間に伸びていることを示唆している。これは、疎水性領域が膜内で折り返されていることを示唆している。他のデータは、アミノ末端が細胞内にあることを示唆している。最後に、3番目のモデルは、66ループとアミノ末端ドメインが細胞質内にあることを説明している。これらのモデルはすべて、レティキュロンがERや細胞膜などの異なる領域で異なるトポロジーを持つ可能性があることを示唆している。[ 2 ]これにより、レティキュロンは各場所で異なって見えるだけでなく、細胞内および異なる細胞タイプで異なる役割を果たすことができる。[ 2 ]

最初のレティキュロンタンパク質RTN 1は、神経組織のcDNAから神経内分泌細胞の抗原として特徴付けられました。 [ 2 ]その後、いくつかの異なる方法からERとの関連性が証明され、名称が変更されました。レティキュロンにはER局在配列はありませんが、RHD疎水性領域は緑色蛍光によってタンパク質RTNをERに誘導することができます。RHDがなければ、 ERとの関連性はありません。レティキュロンは、酵母、シロイヌナズナ、アフリカツメガエル、ショウジョウバエ、哺乳類などの生物においてERに局在しています。[ 2 ]

関数

メカニズム

レティキュロンは細胞膜関連タンパク質を介してERとゴルジ体の細胞内外への輸送に影響することを証拠が示している。 [ 7 ]レティキュロンはさらに、小胞の形成と膜形態形成を助ける。[ 2 ]哺乳類細胞でRTN 4 Aを阻害すると、膜小管が適切に形成されない。C. elegansでは、 RTNL RET −1および関連タンパク質を除去すると、有糸分裂中のERの形成が妨げられる。また、核膜の再構成も妨げられる。レティキュロンは、 ERの小胞形成と形態形成に関与するタンパク質と相互作用することがわかっている。さらに、それらは細胞内輸送にも関与している。一例では、 RTN 3の発現を増加させると、ゴルジ体からERへのタンパク質の逆行輸送が抑制されることが示された。[ 2 ]さらに、レティキュロンは、アダプタータンパク質複合体（小胞 の被覆を維持する）の構成要素と相互作用することで、被覆タンパク質小胞を形成するのに利用される可能性がある。[ 8 ]レティキュロンはアポトーシスにも関与している可能性がある。RTN 1 Cは、アポトーシス阻害因子であるBcl-X Lを阻害する。また、RTN 1 CはERにおいてストレス因子に対する感受性を上昇させることが示されており、アポトーシスを調節することができる。[ 2 ]

レティキュロンは、オリゴデンドロサイトにおける神経突起伸展阻害にも関与していることが示唆されている。 [ 2 ] RTN4の最長アイソフォームは広範囲に研究され、このタンパク質（Nogo-A）が神経突起伸展阻害因子であることが明らかにされている。より具体的には、66ループ領域（Nogo66）が神経突起伸展の強力な阻害因子である。[ 2 ]動物実験では、NogoAとの相互作用を阻害することで、脊髄損傷後の軸索伸展と回復が促進されることが数多く報告されている。[ 2 ]その後、この現象をヒトにも応用できるかどうかを調べるため、抗Nogo抗体の臨床試験が開始された。[ 2 ]

レティキュロンがアルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症など数種類の神経変性疾患に関与しているという証拠が増えている。 [ 2 ]アルツハイマー病では、特定の酵素が病原体を生成する。レティキュロンはAβレベルを低下させることでそれらの酵素を阻害することができる。アルツハイマー病患者ではヒトの側頭葉においてRTN3が枯渇していることが明らかになっている。[ 2 ]しかし、アルツハイマー病とレティキュロンの正確な関係は不明である。レティキュロンと多発性硬化症や遺伝性痙性対麻痺との関連もあるかもしれない。多発性硬化症患者の血清には、 RTN4のアイソフォームA特異的領域に対する自己抗体が含まれている。遺伝性痙性対麻痺で最もよく見られる変異タンパク質であるスパスチンは、ツーハイブリッドスクリーニングにおいてRTN1とRTN3の両方と相互作用することが確認された。 [ 2 ]最後に、網状タンパク質は筋萎縮性側索硬化症（ALS）と関連している可能性がある。マウスモデルでは、RTN4Aの多様な調節が認められた。ラットの筋生検では、 RTN4のレベルが疾患の重症度と関連していた。[ 2 ]さらに、下位運動ニューロン症候群におけるRTN4Aの発現増加はALSの発症を予測する可能性がある。[ 2 ]

植物の網状組織

レティキュロンに関する知識は、植物よりも酵母や動物において進んでいる。植物について知られていることのほとんどは後者の研究から得られたものであり、植物のみの研究はほとんどない。一部のRTNは、ERを形成する植物細胞の細管に局在することが認識されている。[ 8 ]しかし、研究によると、レティキュロンはER嚢の縁に限定されていることが示されている。[ 6 ]科学者たちは、レティキュロンが細胞分裂中に核膜を組み立てる役割を果たしていると推測している。現在の研究には、植物におけるNogo-66タンパク質相同体の探索が含まれる。植物のRHDドメイン受容体を解明できることも期待されている。[ 8 ]

レチキュロン様タンパク質：シロイヌナズナ

レティキュロンに関する情報が不足しているため、科学者はレティキュロン様タンパク質を研究することが多い。シロイヌナズナのゲノムには少なくとも19のレティキュロン様タンパク質があり、そのうち15は明確に同定されている。[ 9 ]シロイヌナズナに関する研究の1つでは、細胞小器官と特定の受容体との間の輸送が調べられている。病原体の認識には、受容体の細胞膜への輸送の制御が重要である。[ 7 ]膜結合タンパク質はERからゴルジ体へ、そして最終的には細胞膜へ移動する。細胞膜に関連する免疫受容体は、パターン認識受容体（PRR）と呼ばれる。[ 7 ]シロイヌナズナのタンパク質マイクロアレイ によって、 PRRであるFLAGELIN-SENSITIVE2（FLS2）受容体がタグ付けされ、レティキュロン様タンパク質RTNLB1とそのホモログRTNLB2が同定された。 RTNLB1およびRTNLB2の発現レベルを操作すると、FLS2受容体のシグナル伝達が阻害された。タンパク質のN末端にあるセリンクラスターは、FLS2との相互作用に重要である。 [ 7 ]直接的な干渉はないが、RTNLB1およびRTNLB2は新しく生成されたFLS2と相互作用し、細胞膜への輸送を促進する。RTNLB1およびRTNLB2のレティキュロンドメインを介して、それらの機能は、FLS2分泌を調節するより大きなタンパク質システムの一部となっている。受容体の輸送は、植物研究において受容体活性の重要なプロセスとして注目されている。細胞内タンパク質輸送に関与するヒトのレティキュロンの役割は、レティキュロンと植物のRTNLBとの関係を示している。[ 7 ]

これらのタンパク質をレティキュロンと比較する方法の一つは、レティキュロンを欠損させた酵母細胞を観察することです。これらの酵母細胞では、 ER構造が変化した部位で蛍光が検出され、FLS2の局在が異常であることが分かりました。[ 7 ]

別の研究では、シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana ）のRTNファミリーのメンバー（RTNLB13）がクローン化されました。これらのメンバーは、黄色蛍光タンパク質（YFP）を付加した状態でタバコの葉の表皮細胞で発現しました。[ 9 ] RTNLB13はこれらの細胞のERに局在していました。さらに、ER内腔マーカーがタグ付けされ、RTNLB13を追加するとER内腔に形態学的変化が生じることが示されました。光退色後蛍光回復（FRAP）分析では、RTNLB13の発現増加がER内腔でのタンパク質の可溶性の可能性を低下させることが示されました。[ 9 ] RTNSがERに局在することをさらに調べるために、RTNLB13の発現増加はゴルジ体の形状とレポータータンパク質の分泌に影響を与えませんでした。[ 9 ]

参考文献

  1. ^ Voeltz, GK; Prinz WA; Shibata Y; Rist JM; Rapoport TA (2006). 「管状小胞体を形成する膜タンパク質群」 . Cell . 124 (3): 573– 586. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.047 . PMID  16469703. S2CID  12760025 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab Yang YS, Strittmatter SM (2007). 「レティキュロン：多様な機能を持つタンパク質ファミリー」 . Genome Biol. 8 (12): 234. doi : 10.1186 / gb-2007-8-12-234 . PMC 2246256. PMID 18177508 .  
  3. ^ Hawes C, Kiviniemi P, Keichbaumer, V (2015). 「小胞体：動的かつ密接に連結された細胞小器官」 . Journal of Integrative Plant Biology . 57 (1): 50– 62. Bibcode : 2015JIPB...57...50H . doi : 10.1111/jipb.12297 . PMID 25319240 . 
  4. ^ Diekmann H, Klinger M, Oertle T, Heinz D, Pogoda HM, Schwab ME, Stuermer CA (2005年8月). 「reticulon遺伝子ファミリーの解析により、魚類には神経突起成長阻害因子Nogo-Aが存在しないことが明らかになった」 . Mol. Biol. Evol. 22 (8): 1635–48 . doi : 10.1093/molbev/msi158 . PMID 15858203 . 
  5. ^ 「TMEM33のレティキュロン結合タンパク質としての同定と特性評価」（PDF） 。 2015年2月22日閲覧。
  6. ^ a b Sparkes, Imogen; Tolley, Nicholas; Aller, Isabel; Svozil, Julia; Osterrieder, Anne; Botchway, Stanley; Mueller, Christopher; Frigerio, Lorenzo; Hawes, Chris (2010-04-01). 「アラビドプシスの5つのレティキュロンアイソフォームは、小胞体の位置、トポロジー、膜形成特性を共有する」 . The Plant Cell Online . 22 (4): 1333–43 . Bibcode : 2010PlanC..22.1333S . doi : 10.1105/tpc.110.074385 . ISSN 1040-4651 . PMC 2879755. PMID 20424177 .   
  7. ^ a b c d e f g Lee, Hyoung Yool; Bowen, Christopher Hyde; Popescu, George Viorel; Kang, Hong-Gu; Kato, Naohiro; Ma, Shisong; Dinesh-Kumar, Savithramma; Snyder, Michael; Popescu, Sorina Claudia (2011-09-01). 「シロイヌナズナのRTNLB1およびRTNLB2レティキュロン様タンパク質は、FLS2免疫受容体の細胞内輸送と活性を制御する」 . The Plant Cell Online . 23 (9): 3374– 3391. Bibcode : 2011PlanC..23.3374L . doi : 10.1105/tpc.111.089656 . ISSN 1040-4651 . PMC 3203430 . PMID 21949153 .   
  8. ^ a b c Nziengui, H.; Schoefs, B. (2009-02-01). 「植物におけるレティキュロンの機能：動物と酵母から学べること」 .細胞・分子生命科学. 66 (4): 584–95 . doi : 10.1007/s00018-008-8373- y . ISSN 1420-682X . PMC 11131481. PMID 18989623. S2CID 30563495 .    
  9. ^ a b c d Tolley, Nicholas; Sparkes, Imogen A.; Hunter, Paul R.; Craddock, Christian P.; Nuttall, James; Roberts, Lynne M.; Hawes, Chris; Pedrazzini, Emanuela; Frigerio, Lorenzo (2008-01-01). 「植物レティキュロンの過剰発現は皮質小胞体の内腔を再構築するが、タンパク質輸送には影響を与えない」 . Traffic . 9 (1): 94– 102. doi : 10.1111/j.1600-0854.2007.00670.x . ISSN 1600-0854 . PMID 17980018 .  
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