RETプロトオンコゲン

RET
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2IVS、2IVT、2IVU、2IVV、2X2K、2X2L、2X2M、2X2U、4CKI、4CKJ、4UX8、5AMN​​
識別子
エイリアス	RET、Ret、PTC、RET51、RET9、c-Ret、CDHF12、CDHR16、HSCR1、MEN2A、MEN2B、MTC1、RET-ELE1、ret がん原遺伝子
外部ID	オミム: 164761 ; MGI : 97902 ;ホモロジーン: 7517 ;ジーンカード: RET ; OMA : RET - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 10番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 10q11.21 始める 43,077,064 bp [ 1 ] 終わり 43,130,351 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 6番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 6 F1|6 55.86 cM 始める 118,128,706 bp [ 2 ] 終わり 1億1817万4679塩基対[ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 網状部 脊髄神経節 緻密部 三叉神経節 生殖腺 睾丸 橋 前脛骨筋 視床の外側核群 太ももの筋肉 上位の表現 腹側被蓋野 黒質 顔面運動核 腸管神経系 腰椎神経節 顎下腺 三叉神経節 脊髄前角 内側前庭核 甲状腺 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 トランスフェラーゼ活性 ヌクレオチド結合 カルシウムイオン結合 タンパク質キナーゼ活性 キナーゼ活性 タンパク質結合 タンパク質チロシンキナーゼ活性 ATP結合 シグナル伝達受容体の活性 膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性 受容体チロシンキナーゼ 膜貫通シグナル伝達受容体の活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 エンドソーム 細胞内膜小器官 膜 受容体複合体 細胞膜の不可欠な構成要素 軸索 ソーマ 樹状突起 初期エンドソーム 膜ラフト エンドソーム膜 細胞膜 細胞質 細胞膜タンパク質複合体 細胞質 生物学的プロセス レチノイン酸に対する細胞反応 尿管芽の発達 胚上皮管形成 膜タンパク質分解 リン酸化 膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼシグナル伝達経路 細胞移動の正の調節 ニューロン細胞間接着 神経系の発達 ニューロンの成熟 後腎糸球体発達の正の調節 転写の正の制御、DNAテンプレート 軸索形成の調節 タンパク質リン酸化 腸管神経系の発達 リガンド非存在下での外因性アポトーシスシグナル伝達経路の正の制御 細胞接着の調節 リンパ器官へのリンパ球の移動 細胞接着 遺伝子発現の正の調節 尿管の成熟 痛みに対する反応 カメラ型眼における網膜の発達 神経堤細胞の移動 ニューロンの分化 細胞サイズの正の調節 ニューロン投射発達の正の調節 後中腸の発達 インテグリンを介した細胞接着の正の調節 神経支配 ニューロン成熟の正の調節 アポトーシス過程に関与するシステイン型エンドペプチダーゼ活性の活性化 シグナル伝達 細胞膜接着分子を介した同種親和性細胞接着 パイエル板の形態形成 ペプチジルチロシンリン酸化 MAPKカスケード 軸索誘導 STATタンパク質のペプチジルセリンリン酸化の正の制御 グリア細胞由来神経栄養因子受容体シグナル伝達経路 MAPKカスケードの正の制御 タンパク質キナーゼBシグナル伝達の正の制御 シグナル伝達の負の調節 細胞分化 アポトーシス過程の負の調節 ERK1およびERK2カスケードの正の制御 神経新生 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 5979 19713 アンサンブル ENSG00000165731 ENSMUSG00000030110 ユニプロット P07949 P35546 RefSeq (mRNA) NM_000323 NM_020629 NM_020630 NM_020975 NM_001355216 NM_001080780 NM_009050 RefSeq（タンパク質） NP_065681 NP_066124 NP_001342145 NP_066124.1 NP_001074249 NP_033076 場所（UCSC） 10章: 43.08 – 43.13 Mb 6章: 118.13 – 118.17 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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RETプロトオンコゲンは、細胞 外シグナル伝達分子のグリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）ファミリーのメンバーの受容体チロシンキナーゼをコードしています。^{[ 5 ]} RET機能喪失変異はヒルシュスプルング病の発症と関連があり、^{[ 6 ] [ 7 ]}機能獲得変異は、乳頭状甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症2A型および2B型、褐色細胞腫、副甲状腺過形成など、さまざまな種類のヒト癌の発症と関連しています。

構造

RETは「トランスフェクション中に再配列」の略語で、この遺伝子のDNA配列はもともと、ヒトリンパ腫細胞から採取したDNAを3T3線維芽細胞株にトランスフェクションした後に再配列することが発見された。^{[ 8 ]} ヒト遺伝子RETは10番染色体（10q11.2）に位置し、21個のエクソンを含む。^{[ 9 ]}

RET遺伝子の自然な選択的スプライシングにより、タンパク質RETの3つの異なるアイソフォームが生成されます。RET51、RET43、およびRET9は、 C末端にそれぞれ51、43、および9個のアミノ酸を含みます。^{[ 10 ]} RET51とRET9アイソフォームは、RETが発生する最も一般的なアイソフォームであるため、生体内での生物学的役割が最もよく研​​究されています。

各アイソフォームに共通するのはドメイン構造である。各タンパク質は3つのドメインに分かれている。4つのカドヘリン様リピートとシステインに富む領域を持つN末端細胞外ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、そして27個のアミノ酸の挿入によって分割された細胞質チロシンキナーゼドメインである。細胞質チロシンキナーゼドメイン内には、RET9には16個のチロシン（Tyr）があり、RET51には18個のチロシン（Tyr）が存在する。Tyr1090とTyr1096はRET51アイソフォームにのみ存在する。^{[ 11 ]}

RETの細胞外ドメインには9つのN型糖鎖付加部位が含まれる。完全に糖化されたRETタンパク質の分子量は170 kDaと報告されているが、この分子量がどのアイソフォームに関係するかは明らかではない。^{[ 12 ]}

キナーゼ活性化

RETはGDNFファミリーリガンド（GFL）の受容体である。^{[ 13 ]}

RETを活性化するために、GFLはまずグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー型共受容体と複合体を形成する必要がある。共受容体自体は、 GDNF受容体α （GFRα）タンパク質ファミリーのメンバーとして分類される。GFRαファミリーの異なるメンバー（GFRα1、GFRα2、GFRα3、GFRα4）は、特定のGFLに対して特異的結合活性を示す。^{[ 14 ]} GFL-GFRα複合体が形成されると、複合体は2つのRET分子を一緒にし、各RET分子のチロシンキナーゼドメイン内の特定のチロシン残基のトランス自己リン酸化を誘発する。キナーゼドメインの活性化ループ（Aループ）内のTyr900とTyr905は、質量分析によって自己リン酸化部位であることが示されている。^{[ 15 ]} Tyr905のリン酸化はキナーゼの活性構造を安定化させ、その結果、分子のC末端領域に主に位置する他のチロシン残基の自己リン酸化が引き起こされる。 ^{[ 11 ]}

結晶構造2IVTから得られたRET二量体

左に示す構造は、タンパク質データバンクコード2IVTから引用したものです。^{[ 5 ]}この構造は、RET分子のアミノ酸703～1012をそれぞれカバーする2つのタンパク質分子が二量体を形成した 構造で、RETの細胞内チロシンキナーゼドメインを覆っています。一方のタンパク質分子（分子A）は黄色で、もう一方の分子（分子B）は灰色で示されています。活性化ループは紫色で、選択されたチロシン残基は緑色で示されています。分子Bの活性化ループの一部は欠損しています。

Tyr981 および上記の構造に含まれていない追加のチロシン Tyr1015、Tyr1062、および Tyr1096 のリン酸化は、細胞内シグナル伝達プロセスの開始に重要であることが示されています。

発達におけるRETシグナル伝達の役割

GDNF、GFRα1、あるいはRETタンパク質自体を欠損したマウスは、腎臓および腸管神経系の発達に重篤な障害を示す。これは、RETシグナル伝達が正常な腎臓および腸管神経系の発達の鍵となることを示唆している。^{[ 11 ]}

臨床的関連性

この遺伝子には少なくとも26の疾患を引き起こす変異が発見されている。^{[ 16 ]} RETの活性化点変異は、多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）として知られる遺伝性癌症候群を引き起こす可能性がある。 ^{[ 17 ]}臨床症状に基づいて、MEN2A、MEN2B、家族性甲状腺髄様癌（FMTC）の 3つのサブタイプがある。 ^{[ 18 ]} 点変異の位置と疾患の表現型の間には高い相関関係がある。

RETタンパク質のC末端領域と別のタンパク質のN末端領域が並置される融合遺伝子を生成する染色体再編成も、RETキナーゼの恒常的活性化につながる可能性があります。この種の再編成は主に甲状腺乳頭癌（PTC）に関連し、症例の10～20%、非小細胞肺癌（NSCLC）に関連し、症例の2%を占めます。文献には複数の融合パートナーが記載されており、両方の癌種に共通する最も一般的なものとしては、KIF5B、CCDC6、NCOA4などが挙げられます。

カボザンチニブやバンデタニブといった従来のマルチキナーゼ阻害剤は、RETを標的とした悪性腫瘍に対して中程度の有効性を示しましたが、新しい選択的阻害剤（セルペルカチニブやプラルセチニブなど）は、変異型および融合型の両方において顕著な活性を示しています。セルペルカチニブを検討したLIBRETTO-001試験の結果、既治療のRET陽性NSCLCでは無増悪生存期間が17.5か月、RET陽性甲状腺がんでは22か月であることが示され、2020年5月にFDAはこれらの適応症の両方を承認しました。他の選択的RET阻害剤も開発中で、その中にはRETおよびSrcの環状阻害剤であるTPX-0046があり、既存の阻害剤に対する耐性をもたらす変異を阻害することを目指しています。

疾患データベース

ユタ大学 のRET遺伝子変異データベースでは、 MEN2に関係する 166 個の変異が特定されています (2014 年 11 月現在) 。

相互作用

RET 癌原遺伝子は、以下のものと相互作用することが示されています。

• DOK1 , ^{[ 19 ]}
• DOK5 , ^{[ 20 ] [ 21 ]}
• GDNFファミリー受容体α1、^{[ 22 ] [ 23 ]}
• GRB10 , ^{[ 24 ]}
• GRB7 , ^{[ 25 ]}
• Grb2 , ^{[ 24 ] [ 26 ]}
• SHC1、^{[ 26 ] [ 27 ]} および
• STAT3 . ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

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