老化関連分泌表現型

老化関連分泌表現型（SASP）は老化細胞に関連する表現型であり、これらの細胞は炎症性サイトカイン、免疫調節因子、成長因子、プロテアーゼを高レベルで分泌します。[ 1 ] [ 2 ] SASPは、酵素、マイクロRNA、DNA断片、ケモカイン、その他の生理活性因子を含むエクソソームとエクトソームで構成されることもあります。 [ 3 ] [ 4 ]可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子表面受容体はSASPの一部であり、老化細胞溶解療法のための老化細胞を特定するために使用されています。[ 5 ]最初、SASPは免疫抑制性（TGF-β1とTGF-β3によって特徴付けられる）および線維化促進性ですが、進行して炎症促進性（ IL-1β、IL-6、IL-8によって特徴付けられる）および線維溶解性になります。[ 6 ] [ 7 ] SASPは老化細胞の有害な影響の主な原因である。[ 4 ]

SASP は不均一であり、その正確な構成は老化細胞誘導因子と細胞の種類によって異なります。[ 4 ] [ 8 ]インターロイキン 12 (IL-12) とインターロイキン 10 (IL-10) は、ストレス誘発性老化やプロテオソーム阻害性老化では増加が約 30 倍以下であるのに対し、複製老化では 200 倍以上増加します。[ 9 ]腫瘍壊死因子(TNF) は、ストレス誘発性老化では 32 倍、複製老化では 8 倍、プロテオソーム阻害性老化ではわずかに増加します。[ 9 ]インターロイキン 6 (IL-6) とインターロイキン 8 (IL-8) は、SASP で最も保存され、堅牢な特徴です。 [ 10 ]しかし、SASP の一部の成分は抗炎症性です。[ 11 ]

老化とSASPは、有糸分裂後の細胞、特にニューロンでも起こり得る。 [ 12 ]老化ニューロンにおけるSASPは、細胞の種類、老化の開始因子、および老化の段階によって変化する可能性がある。[ 12 ]

オンラインSASPアトラスは、さまざまな種類のSASPのガイドとして機能します。[ 8 ]

SASPは老化細胞の3つの主な特徴の1つであり、他の2つの特徴は細胞増殖の停止とアポトーシスに対する抵抗性である。[ 13 ] SASP因子には抗アポトーシスタンパク質Bcl-xLが含まれるが、[ 14 ]増殖停止とSASP産生は独立して制御されている。[ 15 ]老化細胞からのSASPは隣接する正常細胞を死滅させる可能性があるが、老化細胞のアポトーシス抵抗性はそれらの細胞をSASPから保護する。[ 16 ]

歴史

この概念は、1980年代後半にマイケル・D・ウェスト博士によって初めて確立されました。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]ウェスト博士は、ジェロン社との共同研究を通じて、ジュディス・カンピシ研究室におけるこの表現型を阻害する薬剤の細胞ベースのスクリーニング研究に資金を提供しました。カンピシはこの表現型をSASPと名付けました。[ 1 ]

原因

SASP の発現は、 MLL1 (KMT2A) [ 20 ] C/EBPβ、NF-κBなど多くの転写因子によって誘導される。[ 21 ] [ 22 ] NF-κB と酵素CD38は相互に活性化する。[ 23 ] NF-κB は、転写因子GATA4のオートファジーを介した分解の阻害の結果として発現される。[ 24 ] [ 25 ] GATA4 はDNA 損傷応答因子によって活性化され、細胞老化を誘導する。[ 24 ] SASP は、オートクリンおよびパラクリン様式で、 DNA 損傷応答の促進因子であると同時に DNA 損傷応答の結果でもある。[ 26 ]異常ながん遺伝子、 DNA 損傷、および酸化ストレスは、 NF-κB の上流調節因子であるミトゲン活性化プロテインキナーゼを誘導する。 [ 27 ] [ 28 ]

DNAパッケージングタンパク質ヒストンH3（H3K27me 3）の脱メチル化は、SASPを制御する遺伝子のアップレギュレーションにつながる可能性がある。[ 20 ]

mTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）もSASPの重要な開始因子である。[ 25 ] [ 29 ]インターロイキン1アルファ（IL1A）は老化細胞の表面に存在し、 NF-κBとの正のフィードバックループによりSASP因子の産生に寄与する。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] IL1AのmRNAの翻訳はmTOR活性に大きく依存する。[ 33 ] mTOR活性はMAPKAPK2を介してIL1Aのレベルを上昇させる。[ 30 ] mTORによるZFP36L1阻害は、このタンパク質がSASP因子の多数の構成要素の転写産物を分解するのを防ぐ。 [ 34 ] [ 35 ] mTOR阻害はSASP構成要素を生成するオートファジーをサポートする。 [ 36 ]

リボソームDNA （rDNA）はゲノムの他の部分のDNAよりもDNA損傷を受けやすく、rDNAの不安定性が細胞老化、ひいてはSASPを引き起こす可能性がある[ 37 ]。 高移動度群タンパク質（HMGA ）はp53依存的に老化とSASPを誘導する可能性がある[ 38 ] 。

レトロトランスポゾンLINE1の活性化は、細胞質DNAがcGAS-STING細胞質DNA感知経路を活性化し、インターフェロンI型の誘導によってSASPをアップレギュレーションする。[ 38 ] cGASはDNA損傷による細胞老化の誘導に必須である。[ 39 ]

SASPの分泌はマイクロRNA miR-146 a/bによっても開始される。 [ 40 ]

老化細胞はミトコンドリア二本鎖RNA （mt-dsRNA）を細胞質に放出し、RIGI/MDA5/MAVS/MFN1を介してSASPを誘導する。さらに、老化細胞はPNPT1とADAR1の発現レベルが低下するため、mt-dsRNA誘導性の炎症に対して過敏である。[ 41 ]

病理学

SASPの構成と破壊力は老化細胞の種類、周囲の微小環境、老化を誘発する刺激の種類に依存する。[ 42 ]

老化細胞は代謝が活発で、大量のSASPを産生するため、組織細胞のわずか2～3％を占める老化細胞が老化関連疾患の主な原因となることがある。[ 35 ] SASP因子は非老化細胞の老化を引き起こす。[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] SASP因子はインスリン抵抗性を誘発する。[ 46 ] SASPは慢性炎症、線維化の誘発、幹細胞の阻害を引き起こし、正常な組織機能を阻害する。[ 47 ]老化細胞から分泌される形質転換成長因子βファミリーのメンバーは脂肪細胞の分化を阻害し、インスリン抵抗性につながる。[ 48 ]

SASP因子IL-6とTNFαはT細胞のアポトーシスを促進し、それによって適応免疫系の能力を低下させる。[ 49 ]

老化細胞由来のSASP因子は、非老化細胞のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）を減少させ、 [ 50 ]それによって非老化細胞のDNA修復能力とサーチュイン活性を低下させる。 [ 51 ]非老化細胞（マクロファージ）上のNAD +分解酵素CD38のSASP誘導が、この効果の大部分を占めていると考えられる。[ 40 ] [ 52 ] [ 53 ]対照的に、NAD +はSASPの二次的（炎症誘発性）発現に寄与する。[ 7 ]

SASPは、折り畳まれていないタンパク質が蓄積することで小胞体内の折り畳まれていないタンパク質反応を誘導し、細胞機能のタンパク質毒性障害を引き起こす 。[ 54 ]

SASPサイトカインは幹細胞ニッチの炎症を引き起こし、幹細胞の枯渇と幹細胞機能の障害につながる可能性がある。[ 40 ]

SASP因子によって生成される炎症誘発性環境は細胞外マトリックスの分解を促進し、椎間板変性（IVDD）を悪化させる。 [ 55 ] AMPK/p53老化は、IVDDの主な原因であるIL-1（p16 INK4a ）老化とは全く異なるSASPを生成する。 [ 56 ] IVDDでは、SASPは髄核と線維輪細胞によって分泌され、細胞外マトリックスの分解と細胞外炎症を引き起こす。[ 56 ]セノモルフィックは老化細胞を除去することなく症状を緩和することがわかっているが、セノリティックはそうではない。 [ 56 ]

SASPは、その構成、特にp53の状態に応じて、がんを促進したり阻害したりすることがあります。 [ 43 ] [ 57 ]細胞老化はおそらく人生の早い段階でがんを予防する手段として進化した にもかかわらず、SASPは高齢期のがんの発生を促進します。[ 21 ] [ 47 ]がんの浸潤は主にSASP因子であるメタロプロテアーゼ、ケモカイン、インターロイキン6（IL-6）、インターロイキン8（IL-8）の作用により促進されます。[ 58 ] [ 1 ]実際、老化細胞からのSASPは、がんだけでなく、アテローム性動脈硬化症や変形性関節症など、多くの老化関連疾患に関連しています。[ 2 [ 2 ]フラボノイドのアピゲニンはSASP産生を強く阻害することが示されている。[ 59 ]

利点

SASPは老化細胞の除去のために免疫細胞へのシグナル伝達を助けることができ、[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]老化細胞によって分泌される特定のSASP因子は、自然免疫系と獲得免疫系の両方のさまざまな構成要素を引き寄せ、活性化する。[ 61 ] SASPサイトカインCCL2（MCP1）は、癌細胞を除去するためにマクロファージを動員する。[ 64 ] SASPの一過性発現は、癌細胞と老化細胞を排除するために免疫系細胞を動員することができるが、慢性的なSASPは癌を促進する。[ 65 ]老化造血幹細胞は、p53依存性プロセスで老化細胞を死滅させるマクロファージのM1分極を誘導するSASPを産生する。[ 66 ]

オートファジーは生存を促進するためにアップレギュレーションされる。[ 54 ]

SASP因子は老化細胞を成長停止の老化状態に維持し、癌化を防ぐことができる。[ 67 ]さらに、ストレスによって老化した細胞から分泌されるSASPは、同じストレスを受ける隣接細胞の老化を誘導し、癌のリスクを低下させることができる。[ 29 ]

SASPは創傷治癒を促進することで有益な役割を果たすことができる。[ 68 ] [ 69 ] SASPは免疫細胞による老化細胞の除去をシグナル伝達することで組織再生に役割を果たし、前駆細胞が組織を再増殖できるようにする。[ 70 ]発生において、SASPは組織のリモデリングを助けるために老化細胞の除去をシグナル伝達するためにも使用される可能性がある。[ 71 ] SASPの老化細胞を除去し損傷した組織を再生する能力は、加齢とともに低下する。[ 72 ]多くの加齢関連疾患の慢性炎症におけるSASPの持続的な性質とは対照的に、創傷治癒における有益なSASPは一時的である。[ 68 ] [ 69 ]肝臓や腎臓における一時的なSASPは線維化を軽減することができるが、慢性SASPは臓器機能障害につながる可能性がある。[ 73 ] [ 74 ]

修正

老化細胞は栄養素や成長因子に関係なくmTORC1を恒久的に活性化しており、その結果SASPが継続的に分泌される。[ 75 ] mTORC1を阻害することで、ラパマイシンは老化細胞によるSASPの産生を減少させる。[ 75 ]

CRISPRiによる制御

近年のゲノムワイドCRISPR干渉（CRISPRi）スクリーニングにより、炎症誘発性老化（例えばインターロイキン-6（IL-6）誘発性老化）において、SASPの特定の構成要素を選択的に阻害することで調節する遺伝子が同定されました。これらのアプローチは、複製老化の分子制御因子と炎症性老化に関与する分子制御因子を区別するのに役立ち、老化関連経路の研究における新たな標的を提供しています。[ 76 ]

SASPはp38ミトゲン活性化プロテインキナーゼとヤヌスキナーゼの阻害によって減少した。[ 77 ]

タンパク質hnRNP A1 （異種核リボ核タンパク質A1）は、Oct-4およびサーチュイン1 mRNAを安定化させることにより、細胞老化およびSASPの誘導に拮抗する。[ 78 ] [ 79 ]

SASP指数

22のSASP因子から構成されるSASP指数は、老年期うつ病の治療結果を評価するのに使用されている。[ 80 ] SASP指数のスコアが高いほど治療失敗の発生率が高くなるが、個々のSASP因子は治療失敗と関連していなかった。[ 80 ]

炎症老化

加齢に伴う慢性炎症はインフラメイジングと呼ばれていますが、SASPはこの状態の原因の一つに過ぎない可能性があります。[ 81 ]慢性全身性炎症は加齢に伴う疾患と関連しています。[ 57 ]これらの影響の一部を打ち消すために、セノリティック剤が推奨されています。[ 11 ] SASPによる慢性炎症は免疫系の機能を抑制する可能性があり、[ 3 ]これが高齢者がCOVID-19に対してより脆弱である理由の一つです。[ 82 ]

参照

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