MPTP
MPTP
骨格式
MPTPのボールアンドスティックモデル
名前
推奨IUPAC名
1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ECHA 情報カード100.044.475
EC番号
  • 248-939-7
ケッグ
メッシュ1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
ユニイ
  • InChI=1S/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3 チェックはい
    キー: PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • InChI=1/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3
    キー: PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYAV
  • c2ccccc2/C1=C/CN(C)CC1
プロパティ
C 12 H 15 N
モル質量173.259  g·mol −1
融点40℃（104°F; 313 K）[ 2 ]
沸点128～132℃（262～270℉; 401～405 K）12 Torr [ 1 ]
わずかに溶ける
危険
NFPA 704（ファイアダイヤモンド）
NFPA 704 4色ダイヤモンドHealth 4: Very short exposure could cause death or major residual injury. E.g. VX gasFlammability 0: Will not burn. E.g. waterInstability 0: Normally stable, even under fire exposure conditions, and is not reactive with water. E.g. liquid nitrogenSpecial hazards (white): no code
4
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特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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MPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）は有機化合物であり、テトラヒドロピリジンに分類されます。モノアミン作動性神経毒MPP +の前駆体として注目されています。MPP +は脳の黒質にあるドーパミン作動性ニューロンを破壊することでパーキンソン病の永続的な症状を引き起こします。様々な動物の疾患モデル研究に用いられてきました。[ 3 ] [ 4 ]

MPTP自体には精神活性作用はありませんが、モルヒネやペチジン（メペリジン）と同様の作用を持つ合成オピオイド薬であるMPPPの製造過程で、 MPTPが偶発的に生成されることがあります。MPTPの有害な作用は、違法に入手されたMPPPを注射した人々が病気になった際に初めて発見されました。

毒性

MPTP を注射するとパーキンソン病が急速に発症するため、MPTP に汚染された MPPP を使用するとこれらの症状が現れることになります。

MPTP自体は毒性はないが、親油性の化合物であるため、血液脳関門を通過できる。脳内に入ったMPTPは、グリア細胞、特にアストロサイトの酵素モノアミン酸化酵素B（MAO-B）によって毒性のある陽イオン1-メチル-4-フェニルピリジニウム（MPP +）[ 5 ]に代謝される。MPP +は、主に脳の黒質緻密部（SNc）と呼ばれる部分のドーパミン産生ニューロンを死滅させる。MPP +は、ミトコンドリア代謝の要素である電子伝達系の複合体Iを阻害し、細胞死を引き起こし、さらに細胞破壊に寄与する毒性分子である フリーラジカルの蓄積を引き起こす。

MPTP自体は直接的な有害性を持たないため、急性MPTP中毒の毒性作用は、セレギリンなどのモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の投与によって軽減できます。MAOIはMAO-Bの作用を阻害することでMPTPからMPP +への代謝を阻害し、毒性を最小限に抑え、神経細胞死を防ぎます。

ドーパミン作動性（DA）ニューロンは、ドーパミントランスポーター（DAT）を介してドーパミンの再取り込みを示すため、MPP +に対して選択的に脆弱であり、DATもMPP +に対して高い親和性を有する。[ 6 ]ドーパミントランスポーターはシナプス間隙で過剰なドーパミンを除去し、細胞内に戻す。この特性は腹側被蓋野（VTA）ニューロンとSNcニューロンの両方に示されるが、VTAニューロンはカルビンジンの発現によりMPP +障害に対して保護的である。カルビンジンは細胞内のCa 2+の利用可能性を調節するが、SNcニューロンでは高カルシウム依存性の自律的ペースメーカー活動のため、このことは当てはまらない。

ドーパミン作動性ニューロンの著しい減少は、複雑な運動の随意制御に深刻な影響を及ぼします。複雑な運動の方向は、黒質から被殻および尾状核へと伝わり、そこから脳の他の部位へと信号が伝達されます。この経路はドーパミンを使用するニューロンによって制御されていますが、MPTPはこれらのニューロンを選択的に破壊し、時間の経過とともにパーキンソン症候群を引き起こします。

MPTPは、ヒトを含む霊長類にパーキンソン症候群を引き起こす。げっ歯類は感受性がはるかに低い。ラットはMPTPの副作用をほとんど受けない。マウスは黒質の細胞死のみ（マウスの系統によって程度は異なる）が起こり、パーキンソン症候群の症状は示さないと考えられてきたが、[ 7 ]最近のほとんどの研究は、MPTPがマウスにパーキンソン症候群のような症候群（特に慢性症候群）を引き起こす可能性があることを示唆している。[ 8 ] [ 9 ]げっ歯類の脳毛細血管中のMAO-Bレベルが低いことが原因であると考えられている。[ 7 ]

違法薬物使用者の発見

MPTPの神経毒性が初めて観察されたのは1976年、米国メリーランド州の23歳の化学大学院生バリー・キッドソンが、MPTPに汚染されたMPPPを合成し、自分に注射したときだった。3日以内に彼はパーキンソン病に似た症状を発症した。国立精神衛生研究所の研究者らは後に彼の研究室でMPTPと他のペチジン類似体を特定した。これらの物質をラットでテストしたところ、ラットがこのタイプの神経毒に耐性を持つため、何の影響も検出されなかった。キッドソンはレボドパで治療されたが、18ヵ月後にコカインの過剰摂取で死亡した。剖検により、レビー小体と黒質のドーパミン作動性ニューロンの喪失が明らかになった。[ 10 ] [ 11 ]

1983年、米国カリフォルニア州サンタクララ郡で、MPTPに汚染されたMPPPを使用した4人がパーキンソン症候群と診断され、120人もの人がパーキンソン病の症状と診断されたと報告されています。[ 12 ]神経科医のJ・ウィリアム・ラングストンはNIHと共同でMPTPを原因として突き止め、霊長類への影響を研究しました。スウェーデンのルンド大学病院で3人の患者に胎児組織の神経移植を行った結果、3人のうち2人の運動症状は治癒し、残りの1人も部分的に回復しました。[ 13 ] [ 14 ]

ラングストンは1995年に出版した著書『凍った中毒者の事件』でこの事件を記録しており[ 15 ]、後にこの本はPBSのNOVA制作の2つの番組で取り上げられ、イギリスではBBCの科学番組『ホライゾン』で再放送された[ 16 ]。

パーキンソン病研究におけるMPTPの貢献

ラングストンら（1984）は、リスザルにMPTPを注射するとパーキンソン症候群が発症し、その後、カルビドパやエンタカポンと並んでパーキンソン病治療の第一選択薬であるレボドパによって症状が軽減されることを発見した。MPTP誘発性パーキンソン病の症状と脳構造は、MPTPを用いてパーキンソン病の生理機能や治療法の可能性を研究するために、病態をシミュレートすることができるほど、非常に類似している。マウスを用いた研究では、MPTPに対する感受性は加齢とともに増加することが示されている。[ 17 ]

MPTP に関する知識と、実験モデルでパーキンソン病の症状を確実に再現するその使用法は、胎児組織の移植、視床下電気刺激、幹細胞研究を通じてニューロン損失を外科的に置換する可能性を研究する科学者の意欲を掻き立て、これらはすべて暫定的な初期的成功を示しました。

パーキンソン病は、経口摂取または外因性の反復曝露による微量のMPP +様化合物によって引き起こされる可能性があり、これらの物質は疫学的研究では有意に検出されるには微量すぎると仮定されている。[ 18 ]

2000年には、パーキンソン病の新たな動物モデルが発見されました。殺虫剤であるロテノンが、ラットの黒質ドーパミン作動性ニューロンを死滅させることでパーキンソン病を引き起こすことが示されました。MPP +と同様 に、ロテノンも電子伝達系の複合体Iを阻害します。[ 19 ]

合成と用途

MPTPは、1947年にZieringらによって、臭化フェニルマグネシウムと1-メチル-4-ピペリジノンの反応によって、鎮痛剤として初めて合成されました。[ 20 ]様々な疾患の治療薬として試験されましたが、サルでパーキンソン病様症状が認められたため、試験は中止されました。ある試験では、被験者6名のうち2名が死亡しました。[ 21 ]

MPTPは合成前駆体として産業界で使用されています。毒性代謝物MPP +の塩化物塩であるシパークワットは除草剤として使用されています。[ 21 ]シパークワットは現在では使用されていませんが、関連物質であるパラコートは現在も除草剤として使用されています。

類似品

MPTPの類似体には、 2′-NH 2 -MPTP（2′-アミノ-MPTP）と2′-CH 3 -MPTP（2′-メチル-MPTP）がある。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] ハロペリドールベースのモノアミン作動性化合物HPTPとHPP +はMPTPと構造類似点を共有している。[ 25 ]

  • MPTP 誘発性パーキンソン病は、LAW & ORDER のエピソード「Stiff」で取り上げられています。
  • ロジャー・ウィリアムズの小説『The Metamorphosis of Prime Intellect』では、主人公が、生前彼女の鎮痛剤を盗んだアンチヒロインの元看護師に神経変性拷問の手段として MPTP を施す。

参照

参考文献

  1. ^ IJ ブチ、(1952)。 「1-メチル-4-フェニル-ピペリジン-(4)-アルキルスルホンの合成と鎮痛に関する研究。1. Mittailung」。ヘルベチカ・チミカ・アクタ。35 (5): 1527–1536。土井: 10.1002/hlca.19520350514。
  2. ^ 「1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン」 ChemIDplus. 2014年3月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  3. ^ Duty, Susan; Jenner, Peter (2011). 「パーキンソン病の動物モデル：新規治療法の源泉と疾患原因の手がかり」 . British Journal of Pharmacology . 164 (4): 1357– 1391. doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01426.x . PMC 3229766. PMID 21486284 .  
  4. ^ Narmashiri, Abdolvahed; Abbaszadeh, Mojtaba; Ghazizadeh, Ali (2022). 「1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）のげっ歯類における認知機能および運動機能への影響：系統的レビューとメタアナリシス」Neuroscience & Biobehavioral Reviews . 140 104792. doi : 10.1016/j.neubiorev.2022.104792 . PMID 35872230 . S2CID 250929452 .  
  5. ^ Frim, DM; Uhler, TA; Galpern, WR; Beal, MF; Breakefield, XO; Isacson, O. (1994). 「脳由来神経栄養因子を産生するように遺伝子操作された移植線維芽細胞は、ラットのドーパミン作動性ニューロンに対する1-メチル-4-フェニルピリジニウムの毒性を抑制する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences . 91 (11): 5104– 5108. Bibcode : 1994PNAS...91.5104F . doi : 10.1073/pnas.91.11.5104 . PMC 43940. PMID 8197193 .  
  6. ^リチャードソン、ジェイソン (2005). 「リチャードソン、ジェイソン R. 他. 「パラコートの神経毒性はMPTPやロテノンとは異なる」 .毒性科学. 88 (1): 193– 201. doi : 10.1093/toxsci/kfi304 . PMID 16141438 . 
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  8. ^ 「パーキンソン病モデル」（PDF） . Neuro Detective International . 2012年3月6日閲覧。
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  10. ^ Fahn, S. (1996). 「書評 ― 『凍りついた中毒者たち：驚くべき医学的謎の解決がパーキンソン病の理解と治療に革命をもたらした』」ニューイングランド医学ジャーナル. 335 (26): 2002– 2003. doi : 10.1056/NEJM199612263352618 .
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  13. ^ 「胎児組織を用いた脳の修復に成功」ニューヨーク・タイムズ、1992年11月26日。
  14. ^ 「汚染された薬が若者を「凍らせた」―しかしパーキンソン病研究のきっかけとなった」 Ars Technica . 2016年5月21日閲覧。
  15. ^ラングストン, JW ;パルフレマン, J. (1995年5月). 『凍りついた中毒者たちの事件』 .パンテオン・ブックス. ISBN 978-0-679-42465-9。
  16. ^「凍った中毒者の事件」は1986年4月7日に初放送され、「凍った中毒者の目覚め」は1993年1月4日に初放送された。ホライゾンのエピソード一覧を参照。
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