トリプトファン

l-トリプトファン
L-トリプトファンの骨格式
名前
IUPAC名
トリプトファン
IUPAC体系名
2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸
その他の名前
2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ドラッグバンク
ECHA 情報カード100.000.723
ケッグ
ユニイ
  • InChI=1S/C11H12N2O2/c12-9(11​​(14)15)5-7-6-13-10-4-2-1-3-8(7)10/h1-4,6,9,13H,5,12H2,(H,14,15)/t9-/m0/s1 チェックはい
    キー: QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N チェックはい
  • c1[nH]c2ccccc2c1C[C@H](N)C(=O)O
  • 両性イオン：c1[nH]c2ccccc2c1C[C@H]([NH3+])C(=O)[O-]
プロパティ
C 11 H 12 N 2 O 2
モル質量204.229  g·mol −1
溶解度: 0.23 g/L at 0 °C、

25℃で11.4 g/L、 50℃で17.1 g/L、 75℃で27.95 g/L

溶解度熱アルコール、アルカリ水酸化物に溶けるが、クロロホルムには不溶。
酸性度（ p Ka ）2.38（カルボキシル）、9.39（アミノ）[ 2 ]
磁化率（χ）
−132.0·10 −6 cm 3 /モル
薬理学
N06AX02 ( WHO )
補足データページ
トリプトファン（データページ）
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
トリプトファンボールとスティックモデルの回転

トリプトファン（記号TrpまたはW）[ 3 ]は、タンパク質の生合成に用いられるα-アミノ酸です。トリプトファンはα-アミノ基、α-カルボン酸基、および側鎖インドールを含み、非極性芳香族β炭素置換基を有する極性分子です。トリプトファンは、神経伝達物質セロトニン、ホルモンメラトニン、ビタミンB 3（ナイアシン）の前駆体でもあります。 [ 4 ] UGGコドンによってコードされています。

他のアミノ酸と同様に、トリプトファンは生理的pHではアミノ基がプロトン化（–NH+ 3; pKa = 9.39）、カルボン酸は脱プロトン化されている（ –COO − ; pKa = 2.38）。[ 5 ]

人間や多くの動物はトリプトファンを合成することができないため、食事から摂取する必要があり、必須アミノ酸となっています。

トリプトファンは、カゼインタンパク質から初めて単離された消化酵素トリプシンにちなんで名付けられました。[ 6 ]二重環が視覚的に大きな文字を連想させるため、 1文字の記号Wが割り当てられました。[ 7 ]

関数

L-トリプトファンからセロトニン、メラトニン（左）、ナイアシン（右）への代謝。各化学反応後に変化した官能基は赤で強調表示されている。

トリプトファンを含むアミノ酸は、タンパク質生合成の構成要素として利用され、タンパク質は生命維持に不可欠です。トリプトファンはタンパク質中に見られるアミノ酸の中ではあまり一般的ではありませんが、存在する場合には重要な構造的または機能的役割を果たします。例えば、トリプトファンとチロシン残基は、細胞膜内で膜タンパク質を「固定」する上で特別な役割を果たします。トリプトファンは、他の芳香族アミノ酸とともに、糖鎖とタンパク質の相互作用においても重要です。さらに、トリプトファンは以下の化合物の生化学的前駆体として機能します。

フルクトース吸収不良症は、腸内でトリプトファンが適切に吸収されず、血中のトリプトファン濃度が低下し、[ 15 ]うつ病を引き起こす[ 16 ]。

トリプトファンを合成する細菌では、細胞内のこのアミノ酸レベルが高いと、リプレッサータンパク質が活性化され、 trpオペロンに結合します。[ 17 ]このリプレッサーがトリプトファンオペロンに結合すると、トリプトファンの生合成に関与する酵素をコードする下流DNAの転写が阻害されます。つまり、高レベルのトリプトファンは負のフィードバックループによってトリプトファンの合成を阻害し、細胞内のトリプトファンレベルが再び低下すると、trpオペロンからの転写が再開されます。これにより、細胞内外のトリプトファンレベルの変化に対して、厳密に制御された迅速な応答が可能になります。

ヒト腸内細菌叢によるトリプトファン代謝（
）
トリプトファン代謝図
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
この図は、腸内細菌によるトリプトファンからの生理活性化合物（インドールおよび特定の他の誘導体）の生合成を示しています。 [ 18 ]インドールは、トリプトファナーゼを発現する細菌によってトリプトファンから生成されます。[ 18 ]クロストリジウム・スポロゲネスはトリプトファンをインドールに代謝し、続いて3-インドールプロピオン酸（IPA）を生成します。[ 19 ] 3-インドールプロピオン酸は、ヒドロキシラジカルを除去する非常に強力な神経保護抗酸化物質です。[ 18 ] [ 20 ] [ 21 ] IPA は腸管細胞内のプレグナン X 受容体（PXR）に結合し、それによって粘膜の恒常性とバリア機能を促進します。[ 18 ]腸管から吸収されて脳に分布した後、IPA は脳虚血やアルツハイマー病に対する神経保護効果をもたらします。[ 18 ]乳酸菌科（Lactobacillus s.l.）属はトリプトファンをインドール-3-アルデヒド（ I3A ）に代謝し、これが腸の免疫細胞のアリール炭化水素受容体（ AhR ）に作用してインターロイキン-22（ IL-22 ）の産生を増加させます。[ 18 ]インドール自体は腸のL細胞でグルカゴン様ペプチド-1（ GLP-1 ）の分泌を誘発し、 AhRのリガンドとして作用します。 [ 18 ]インドールは肝臓でインドキシル硫酸に代謝されることもあり、これは高濃度で有毒であり、血管疾患や腎機能障害に関連する化合物です。[ 18 ] AST-120（活性炭）は経口摂取される腸管吸着剤で、インドールを吸着し、血漿中のインドキシル硫酸の濃度を低下させます。[ 18 ]

2002年、米国医学研究所は19歳以上の成人に対して、トリプトファンの推奨摂取量（RDA）を体重1kgあたり5mg/日の摂取量に設定しました。 [ 22 ]

食事源

トリプトファンは、ほとんどのタンパク質食品、あるいは食物タンパク質に含まれています。特に、チョコレート、オート麦、干しナツメヤシ、牛乳、ヨーグルト、カッテージチーズ、赤身肉、卵、魚、鶏肉、ゴマ、ひよこ豆や大豆などの豆類、アーモンド、ヒマワリの種、カボチャの種、麻の実、そば、スピルリナ、ピーナッツに豊富に含まれています。調理済みの七面鳥にはトリプトファンが豊富に含まれるという一般的な考え[ 23 ] [ 24 ]とは異なり、七面鳥のトリプトファン含有量は鶏肉に典型的なものです[ 25 ] 。

様々な食品中のトリプトファン（Trp）含有量[ 25 ] [ 26 ]
食べ物 トリプトファン[g/食品100g] タンパク質[g/100gの食品] トリプトファン/タンパク質[%]
卵白（乾燥）1.0081.101.23
スピルリナ（乾燥）0.9257.471.62
大西洋産タラ、干物0.7062.821.11
大豆、生0.5936.491.62
チーズ、パルメザン0.5637.901.47
チアシード（乾燥）0.4416.502.64
ゴマ0.3717.002.17
麻の実（殻付き）0.3731.561.17
チーズ、チェダー0.3224.901.29
ヒマワリの種0.3017.201.74
豚肉、チョップ0.2519.271.27
七面鳥0.2421.891.11
チキン0.2420.851.14
牛肉0.2320.131.12
オート麦0.2316.891.39
鮭0.2219.841.12
ラムチョップ0.2118.331.17
パーチ、大西洋0.2118.621.12
ひよこ豆（生）0.1919時30分0.96
卵0.1712.581.33
小麦粉、白0.1310.331.23
ベーキングチョコレート、無糖0.1312.901.23
牛乳0.083.222.34
米、白米、中粒、炊いたもの0.032.381.18
キヌア（調理前）0.1714.121.20
調理済みのキヌア0.054.401.10
ジャガイモ、ラセット0.022.140.84
タマリンド0.022.800.64
バナナ0.011.030.87

医療用途

うつ

トリプトファンは5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）に変換され、その後神経伝達物質セロトニンに変換されるため、トリプトファンまたは5-HTPの摂取は脳内のセロトニン濃度を上昇させ、うつ病の症状を改善する可能性があると考えられています。トリプトファンは、米国（1989年から2005年の間にさまざまな程度で禁止された後）および英国で、抗うつ薬、抗不安薬、睡眠補助薬として使用する栄養補助食品として市販されています。また、一部のヨーロッパ諸国では​​、重度のうつ病の治療薬として処方薬として販売されています。食生活を変えても血中トリプトファン濃度が変化する可能性は低いという証拠がありますが、[ 27 ] [ 28 ]精製されたトリプトファンを摂取すると脳内のセロトニン濃度が上昇しますが、トリプトファンを含む食品を摂取しても上昇しません。[ 29 ]

2001年、 5-HTPとトリプトファンのうつ病に対する効果に関するコクランレビューが発表されました。著者らは、厳密な研究のみをレビューに含め、5-HTPとトリプトファンの両方をレビューに含めました。これは、どちらもデータが限られていたためです。1966年から2000年の間に発表された、うつ病に対する5-HTPとトリプトファンに関する研究108件のうち、著者らが選定した研究の質基準を満たしたのは2件のみで、研究参加者は合計64名でした。含まれていた2件の研究において、これらの物質はプラセボよりも効果的でしたが、著者らは「決定的となるにはエビデンスの質が不十分である」と述べ、「有効性と安全性が証明されている代替抗うつ薬が存在するため、5-HTPとトリプトファンの臨床的有用性は現時点では限られている」と指摘しています。[ 30 ]気分障害および不安障害の標準治療に加えて、トリプトファンを補助療法として使用することは、科学的エビデンスによって裏付けられていません。 [ 30 ] [ 31 ]

不眠症

アメリカ睡眠医学会の2017年臨床診療ガイドラインでは、効果が低いため、不眠症の治療にトリプトファンを使用することは推奨されていません。[ 32 ]

副作用

トリプトファンサプリメントの潜在的な副作用には、吐き気、下痢、眠気、ふらつき、頭痛、口渇、視力低下、鎮静、多幸感、眼振（不随意眼球運動）などがあります。[ 33 ] [ 34 ]

相互作用

トリプトファンを栄養補助食品（錠剤など）として摂取すると、MAO阻害薬やSSRIなどの抗うつ薬、あるいは他の強力なセロトニン作動薬と併用すると、セロトニン症候群を引き起こす可能性があります。[ 34 ]トリプトファンの補給は臨床現場で十分に研究されていないため、他の薬剤との相互作用はよくわかっていません。[ 30 ]

分離

トリプトファンの単離は1901年にフレデリック・ホプキンスによって初めて報告されました。 [ 35 ]ホプキンスは加水分解カゼインからトリプトファンを回収し、600gの粗カゼインから4～8gのトリプトファンを回収しました。[ 36 ]

生合成と工業生産

トリプトファンはヒトや他の動物においてより単純な物質から合成されることはなく、トリプトファンを含むタンパク質を食事から摂取することで供給されます。植物や微生物は一般的にシキミ酸またはアントラニル酸からトリプトファンを合成します。[ 37 ]トリプトファンの生合成は、アントラニル酸とホスホリボシルピロリン酸（PRPP）の縮合から始まり、副産物としてピロリン酸が生成されます。リボース部分の環が開裂し、還元的脱炭酸反応を受けてインドール-3-グリセロールリン酸が生成され、これがインドールに変換されます。最後の段階では、トリプトファン合成酵素が インドールとアミノ酸のセリンからトリプトファンの形成を触媒します。

トリプトファンの工業生産も生合成であり、野生型または遺伝子組み換え細菌（B. amyloliquefaciens、B. subtilis、C. glutamicum、E. coliなど）を用いたセリンとインドールの発酵をベースとしています。これらの菌株は、芳香族アミノ酸の再取り込みを阻害する変異、または多重発現または過剰発現したtrpオペロンを有しています。この変換は、トリプトファン合成酵素によって触媒されます。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

社会と文化

昭和電工の汚染スキャンダル

1989年に米国で好酸球増多症・筋痛症候群（EMS）の大規模な流行が発生し、 CDCには1,500件以上の症例が報告され、少なくとも37人が死亡した。[ 41 ]予備調査で流行がトリプトファンの摂取に関連していることが明らかになった後、米国食品医薬品局（FDA）は1989年にトリプトファンサプリメントを回収し、1990年にはほとんどの一般販売を禁止した。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]他の国々もこれに追随した。[ 45 ] [ 46 ]

その後の研究では、EMSは、単一の大手日本メーカーである昭和電工が供給したL-トリプトファンの特定のバッチに関連していることが示唆されました。[ 42 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]最終的に、昭和電工のL-トリプトファンの最近のバッチに微量の不純物が混入していたことが明らかになり、これが1989年のEMS発生の原因であると考えられました。[ 42 ] [ 50 ] [ 51 ]しかし、他の証拠は、トリプトファン自体がEMSの潜在的に主要な要因である可能性があることを示唆しています。[ 52 ]前駆物質が毒性の二量体を形成するのに十分な濃度に達したという主張もあります。[ 53 ]

FDAは2001年2月にトリプトファンの販売とマーケティングに対する規制を緩和したが[ 42 ]、免除用途以外でのトリプトファンの輸入は2005年まで制限し続けた[ 54 ]。

昭和電工の工場が、後に好酸球増多症・筋痛症候群の発生原因となったL-トリプトファン汚染製品を生産するために遺伝子組み換え細菌を使用していたという事実は、「バイオテクノロジー由来製品の化学的純度の厳密な監視」の必要性を示す証拠として挙げられている。 [ 55 ]純度監視を求める人々は、非遺伝子組み換えによる汚染の可能性を無視し、バイオテクノロジーの発展を脅かす反遺伝子組み換え活動家として批判されている。[ 56 ]

七面鳥の肉と眠気の仮説

米国と英国で共通して主張されていることは、感謝祭やクリスマスの時期に見られるような七面鳥の肉の大量消費は、七面鳥に含まれる高レベルのトリプトファンのために眠気を引き起こすというものである。 [ 24 ]しかし、七面鳥のトリプトファンの量は他の肉類と同程度である。[ 23 ] [ 25 ]食後の眠気は、七面鳥と一緒に食べた他の食品、特に炭水化物によって引き起こされる可能性がある。[ 58 ]炭水化物が豊富な食事を摂取すると、インスリンの放出が誘発される。[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]インスリンは次に、トリプトファンではなく大きな中性分岐鎖アミノ酸（BCAA）の筋肉への取り込みを刺激し、血流中のトリプトファンとBCAAの比率を増加させる。結果としてトリプトファン比率が増加すると、（BCAAと芳香族アミノ酸の両方を輸送する）大きな中性アミノ酸トランスポーターでの競合が減少し、血液脳関門を通過して脳脊髄液（CSF）へのトリプトファンの取り込みが増加します。[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]脳脊髄液に入ったトリプトファンは、通常の酵素経路によって縫線核でセロトニンに変換されます。 [ 60 ] [ 65 ]結果として生じたセロトニンは、松果体によって、概日リズムの重要なメディエーターであるホルモンであるメラトニンにさらに代謝されます[ 66 ]。[ 10 ]したがって、これらのデータは、「ごちそう誘発性眠気」、つまり食後眠気は、炭水化物を豊富に含む重い食事の結果である可能性があり、それが間接的に脳内のメラトニンの生成を増加させ、それによって睡眠を促進することを示唆しています。[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 65 ]

研究

酵母のアミ​​ノ酸代謝

1912年、フェリックス・エールリッヒは、酵母が天然アミノ酸を主に二酸化炭素を分解し、アミノ基を水酸基に置換することで代謝することを実証した。この反応により、トリプトファンはトリプトホールを生成する。[ 67 ]

セロトニンの前駆体

トリプトファンは精製された形で経口投与されると脳内のセロトニン合成に影響を与え、研究のためにセロトニン濃度を変化させるために使用されています。[ 29 ]急性トリプトファン枯渇と呼ばれる技術でトリプトファンの少ないタンパク質を投与すると、脳内のセロトニン濃度が低下します。[ 68 ]この方法を用いた研究では、気分や社会行動に対するセロトニンの影響を評価し、セロトニンが攻撃性を軽減し、協調性を高めることがわかりました。[ 69 ]

サイケデリック効果

トリプトファンは、十分な高用量を投与されると、げっ歯類で頭部痙攣反応（HTR）を引き起こす。 [ 70 ] HTRは、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）やシロシビンなどのセロトニン作動性幻覚剤によって誘発され、幻覚効果の行動的代理指標である。[ 71 ] [ 72 ]トリプトファンは微量アミンのトリプタミンに変換され、トリプタミンはインドールエチルアミンNメチルトランスフェラーゼ（INMT）によってNメチル化されて、セロトニン作動性幻覚剤として知られるN-メチルトリプタミン（ NMT）とN、N-ジメチルトリプタミン（N、N -DMT）になる。 [ 70 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]

蛍光

トリプトファンは重要な内因性蛍光プローブ（アミノ酸）であり、トリプトファン残基周辺の微小環境の性質を推定するために使用できます。折り畳まれたタンパク質の内因性蛍光発光のほとんどは、トリプトファン残基の励起によるものです。

参照

参考文献

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