VLDL受容体
VLDLR
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスVLDLR、CAMRQ1、CARMQ1、CHRMQ1、VLDLRCH、VLDL-R、超低密度リポタンパク質受容体
外部IDオミム: 192977 ; MGI : 98935 ;ホモロジーン: 443 ;ジーンカード: VLDLR ; OMA : VLDLR - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7436

22359

アンサンブル

ENSG00000147852

ENSMUSG00000024924

ユニプロット

P98155

P98156

RefSeq (mRNA)

NM_001018056 NM_003383 NM_001322225 NM_001322226

NM_001161420 NM_013703 NM_001347441

RefSeq（タンパク質）

NP_001018066 NP_001309154 NP_001309155 NP_003374

NP_001154892 NP_001334370 NP_038731

場所（UCSC）9章: 2.62 – 2.66 Mb19章: 27.22 – 27.25 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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超低密度リポタンパク質受容体（VLDLR）は、低密度リポタンパク質（LDL）受容体ファミリーの膜貫通型リポタンパク質受容体である。VLDLRはこの系統のメンバーとかなりの相同性を示す。1992年に山本徳夫と高橋貞夫によって発見されたVLDLRは、心臓、骨格筋、脂肪組織、脳など、体の組織全体に広く分布しているが、肝臓には存在しない。[ 5 ]この受容体は、コレステロールの取り込み、アポリポタンパク質Eを含むトリアシルグリセロールに富むリポタンパク質の代謝、発達中の脳における神経細胞の移動に重要な役割を果たしている。ヒトでは、VLDLRはVLDLR遺伝子によってコードされている。この遺伝子の変異は、I 型滑脳症、小脳低形成、動脈硬化症など、さまざまな症状や疾患を引き起こす可能性があります。

タンパク質構造

VLDLR は、完全に I 型膜貫通リポタンパク質受容体で構成される低密度リポタンパク質 (LDL) 受容体ファミリー のメンバーです。

LDL 受容体ファミリーの構造的差異の表現。
LDL受容体ファミリーの構造的差異。この画像は、メンバー間の構造ドメインの類似性と、VLDL受容体に存在する追加のシステインリピートを示しています。

このファミリーのメンバーはすべて、5 つの高度に保存された構造ドメインを共有しています。システインに富む反復配列 (リガンド結合反復配列とも呼ばれる) を持つ細胞外 N 末端リガンド結合ドメイン、上皮成長因子(EGF)、O 結合型グリコシル化糖ドメイン、単一の膜貫通配列、および NPxY 配列を含む細胞質ドメインです。 NPxY モチーフは、シグナル伝達および受容体の被覆小窩への標的化に機能し、アスパラギン-プロリン-X-チロシン (X は任意のアミノ酸) の配列で構成されます。[ 6 ]この一般構造を模倣して、VLDLR は細胞外 N 末端リガンド結合ドメインに 40 アミノ酸長のシステインに富む反復配列を 8 つ持っています。[ 6 ]これが、LDL 受容体ファミリーの主要メンバーであるLDLRとの主な違いです。LDLRには、同じく 40 アミノ酸長のシステインに富む反復配列が 7 つしかありません[ 7 ] VLDLRとLDLRの両方におけるこれらのシステインに富むリピートのそれぞれは、3つのジスルフィド結合と配位Ca 2+イオンを持っています。N末端もグリシン残基とそれに続くシグナルペプチドを構成する27個の疎水性残基で構成されています。[ 6 ] この領域の後には、リガンド-受容体複合体のpH依存的な解離に役割を果たすβプロペラセグメントであるEGFリピートが続き、 [ 8 ]さらに2つのEGFリピートがあります。[ 9 ]配列の次のVLDLR O結合型グリコシル化ドメインは、多くのスレオニンおよびセリン残基を持ち、合計46個のアミノ酸です。受容体を膜に固定する機能を持つ膜貫通ドメインは、22個のアミノ酸です。[ 6 ]配列の最後は、NPxYモチーフを含む54アミノ酸の細胞質ドメインです。[ 8 ]

アイソフォーム

完全長のヒトVLDLRゲノムは、第9染色体の遺伝子座9p24に位置している。これは、19のエクソンコード配列を含む40 kbのセグメントで構成され、これは、 LDLRによってコードされるエクソンより1つ多い。VLDLR遺伝子のこの余分なエクソンは、LDLRには見られない余分なシステイン結合リピートの原因である。[ 7 ] VLDLR遺伝子を構成するエクソンは合わせて、873アミノ酸残基の長さのタンパク質をコードしている。VLDLRは、I型、II型、III型、IV型の4つの異なるタンパク質アイソフォームとして存在することが知られている。これらの異なるアイソフォームは、選択的スプライシングの変異に起因する。I型VLDLRの転写産物（VLDLR-I）は、全19のエクソンで構成される。一方、VLDLR-IIは、糖領域間のO-グリコシル化ドメインをコードするエクソン16を欠いている。 VLDLR-IIIは、3番目のリガンド結合リピートをコードするエクソン4を欠いている。最後に、VLDLR-IV転写産物はエクソン16とエクソン4の両方を欠いている。マウス脳モデルでは、VLDLR転写産物の75%がアイソフォームII型として存在することが明らかになっている。これは、脳内のほとんどのVLDLRが糖鎖修飾されていないことを示している。なぜなら、タイプIIはO-グリコシル化ドメインをコードするエクソン16を欠いているからである。アイソフォームIVは、2番目に多く見られることが知られている。[ 6 ]

進化的保全

LDL受容体ファミリーには高いレベルの保存性がある。特に、 VLDLRと、このファミリーの別のリポタンパク質受容体であるApoER2との間には、全体で50%の配列相同性がある。 [ 6 ] LDLRとVLDLRを比較すると、リガンド結合領域内で一次構造が55%同一であることが判明した。これら2つのタンパク質のモジュール構造はほぼ重ね合わせることができ、唯一の違いはVLDLRに追加のシステインリッチリピートがあることである。これは、2つの受容体をリンカー領域に従ってアラインメントさせることで実証されている。LDLRでは、リンカー領域は7つのリピートのうち4番目と5番目のシステインリッチリピートの間に位置し、VLDLRでは、リンカー領域は8つのリピートのうち5番目と6番目のリピートの間にあるように見える。[ 10 ]

VLDLRは様々な種間で高い相同性を示す。ヒト、マウス、ラット、ウサギのVLDLRは95%の相同性を示すことが確認されている。さらに、ニワトリではそれぞれのタンパク質と約84%の相同性を示す。この種間の相同性レベルは、LDLRで見られる相同性レベルよりもはるかに高い。したがって、これらの遺伝子比較は、VLDLRとLDLRが脊椎動物間でLDLRよりも先に分岐したことを示唆している。[ 10 ]

リガンド結合

VLDLRはアポリポタンパク質E（アポE）を含む化合物に結合します。これらのリガンドは、N末端のシステイン結合リピートに結合します。LDL受容体ファミリーのメンバー間のシステインリッチリピートの違いが、結合親和性の違いにつながります。特にVLDLRはVLDLと中間密度リポタンパク質（IDL）に結合しますが、LDLには結合しません。LDLに結合できないのは、VLDLRがLDL中に存在するアポリポタンパク質B （アポB）に結合できないためです。[ 11 ]

阻害剤

受容体関連タンパク質（RAP）とトロンボスポンジン-1（THBS1）は、VLDLRに結合する化合物として同定されています。多くの場合、これらの化合物は阻害効果を示します。THBS1はVLDLRに結合し、リガンド結合を阻害します。[ 11 ]これはリーリン経路において重要な役割を果たします。THBS1はリーリンの結合を阻害すると同時に、通常はリーリンによって活性化される転写因子を刺激することができるからです。しかし、THBS1の結合は、リーリンのようにこれらの転写因子の分解を誘導しないため、大幅に増幅された効果をもたらす可能性があります。[ 6 ] RAPタンパク質も同様に作用し、リーリンのVLDLRへの結合を阻害します。しかし、この場合、通常はリーリンによって行われる転写因子のリン酸化も阻害されます。[ 12 ]

組織分布と発現

VLDLRは体中に存在し、特に脂肪酸組織で高い発現を示す。これはVLDLRの主要リガンドであるトリグリセリド値が高いためである。これらの組織には心臓、骨格筋、脂肪層などがある。さらに、この受容体はマクロファージ、毛細血管の内皮細胞[ 8 ] 、そして脳にも存在し、脳では体の他の部分とは非常に異なる機能を持っている。VLDLRタイプIは心臓、骨格筋、脳で優先的に発現するのに対し、タイプIIは主に大脳、小脳、腎臓、脾臓、大動脈内皮細胞などの非筋肉組織で発現している。[ 7 ] [ 11 ] VLDLRの発現が最も高いのは脳である。VLDLRは脳のほぼすべての領域で見られるが、最も高い発現は皮質と小脳に限定されている。この受容体は、老人斑および皮質ニューロンに関連する休止期または活性化ミクログリア、神経芽細胞、マトリックス細胞、カハール・レツィウス細胞、グリオブラスト、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、および領域特異的錐体ニューロンに存在します。[ 6 ]コレステロールおよび脂肪酸代謝において重要な役割を果たすにもかかわらず、VLDLRは肝臓には存在しません。この現象は主に、これらの領域におけるLDLRレベルが非常に高いことに起因しています。[ 7 ]さらに、この受容体は細胞膜の非脂質ラフト領域に細胞内に存在することが明らかになっています。[ 6 ]

規制

LDLRとは異なり、VLDLRはフィードバック機構を示さないため、細胞内リポタンパク質はそれを制御できません。この現象は、 VLDLRのステロール調節エレメント1（SRE-1）の違いによるものです。LDLRに見られるものと同様に、通常のSRE-1配列は、2つのCヌクレオチドを介在させて区切られたコドンCACの2つの繰り返し（5'-CACCCCAC-3'）を特徴とします。転写因子であるステロール調節エレメント結合タンパク質1（SREBP-1）は、SRE-1のCAC繰り返しを標的としてタンパク質の転写を制御します。しかし、VLDLR遺伝子は、一塩基多型を含む2つのSRE-1様配列によってコードされています。これらの多型は、CAC繰り返しへのSREBP-1の結合を阻害し、したがって他のタンパク質に見られるフィードバック機構を排除します。[ 7 ]

VLDLRの発現は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR-γ）によって制御されています。2010年の研究では、PPAR-γ作動薬である処方薬ピオグリタゾンが、マウス線維芽細胞を用いた実験においてVLDLR mRNAの発現とタンパク質レベルを増加させることが示されました。ピオグリタゾンを投与されたマウスは、血漿トリグリセリドから精巣上体脂肪への変換率が上昇しました。予想通り、VLDLRを欠損したマウスでは同様の反応は見られませんでした。[ 8 ]これらの結果は、VLDLRが脂肪蓄積に重要であることを示唆しています。[ 8 ]

VLDLRの発現は、他の多くのホルモンや食事因子によっても制御されます。甲状腺ホルモンはラットの骨格筋におけるVLDLRの発現を正に制御しますが、脂肪組織や心臓組織では制御しません。ウサギでは、心筋におけるVLDLRの発現はエストロゲンによって上方制御され、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によって下方制御されます。栄養芽層由来細胞株では、細胞をインスリンやクロフィブラートなどの脂質低下薬とインキュベートすると、VLDLRの発現が上方制御されます。対照的に、8-ブロモアデノシン3',5'-環状一リン酸（8-ブロモ-cAMP）はVLDLRの発現を下方制御します。最後に、VLDLRはアポEおよびLDLRの存在によって影響を受けます。アポEの存在はVLDLRの発現制御に必要であり、LDLRの不在はVLDLRのステロール調節要素1様配列を変化させ、心臓と骨格筋でのみ機能するようにする。[ 7 ]

関数

神経系を超えて

VLDLRは末梢リポタンパク質受容体であり、リポタンパク質代謝、心臓脂肪酸代謝、そして脂肪沈着に関与しています。VLDLRはコレステロールが血流から組織に到達し、細胞膜で利用されることを可能にします。さらに、脂肪酸が細胞内に入り込み、エネルギー源として利用されることを可能にします。[ 7 ]全体として、VLDLRは主にトリグリセリドを多く含むリポタンパク質の肝外代謝を調節します。[ 8 ]

リポタンパク質の取り込み

VLDLRは脂質代謝において明確な役割を担っていますが、ストレス下ではより顕著に表れます。VLDLRとLDLRの両方をノックアウトしたマウスは、 LDLR遺伝子のみをノックアウトしたマウスよりも血清トリグリセリド値が高くなります。さらに、 VLDLRを過剰発現するLDLRノックアウトマウスでは、血清トリグリセリド値が低下します。VLDLRが欠損した状態でも脂肪沈着はほぼ正常ですが、LDLRが欠損するとその役割は重要になります。リポタンパク質の取り込みにおける役割についてはこのように知られていますが、VLDLRによる脂質代謝の完全なメカニズムは未だ解明されていません。[ 11 ]

エンドサイトーシス

VLDLRはエンドサイトーシスを利用することが知られているが、このプロセスの正確なメカニズムはこのタンパク質では不明である。エンドサイトーシスは、クラスリン被覆ピットを介した受容体の内在化を促すことが知られているNPxY配列を介して媒介される。VLDLRの細胞質末端にこの配列が存在することで、エンドサイトーシスが可能になる。[ 11 ]一般に、リポタンパク質受容体は、リガンドとともにクラスリン被覆ピットにエンドサイトーシスされるプロセスを経る。ここから、受容体は一緒に早期エンドソームと後期エンドソームに輸送され、リソソームに到達する。この時点で加水分解が起こり、リポタンパク質が細胞質に放出され、受容体は細胞表面に戻ってリサイクルされる。VLDLRがこのメカニズムを正確にたどるかどうかはまだ確認されていないが、それに密接に関連している可能性が高い。[ 8 ]

神経系では

リーリン経路の表現。
プロセスにおける VLDLR の役割を表すリーリン経路。

VLDLRは体全体での役割に加え、脳においても独自の役割を担っています。リーリン経路の重要な構成要素であり、リーリン経路は一方では脳の発達におけるニューロンの移動に機能し、他方では海馬体における新しい記憶痕跡の保持に関わっています。[ 13 ] [ 14 ] VLDLRはリーリンタンパク質を細胞内シグナル伝達タンパク質であるDab1に結合させ、Dab1は個々のニューロンに脳の解剖学的構造における移動先を指示します。VLDLRの変異は、リーリン変異で見られるような大きな混乱を引き起こすことはあまりありません。しかし、VLDLR変異は、主に小脳に何らかの混乱を引き起こし、VLDLRが最も顕著であると考えられています。[ 6 ]

神経細胞の移動

VLDLRは、移動するニューロンに発現し、脳内の適切な位置へニューロンを誘導する役割を果たします。このプロセスは、 6層構造の大脳新皮質の内側から外側への形成を担うリーリン経路の一部です。[ 6 ]この経路が発見されたにもかかわらず、このプロセスの詳細や分子メカニズムの多くは依然として議論の的となっています。VLDLRとApoER2という2つのリーリン受容体が存在するため、それぞれのタンパク質の具体的な機能を区別することが困難です。[ 15 ]

皮質形成。
6層構造の大脳新皮質の構造。VLDLRが欠損している場合、皮質板の神経芽細胞は上層の辺縁帯に侵入する。

VLDLRは主に、大脳皮質第1層への錐体細胞の正しい層化を担っている。特に、VLDLRの欠損はこの領域における錐体細胞の異所性集積につながる可能性がある。[ 15 ] VLDLRは早期出生細胞の組織化層への遊走には影響しないが、その欠損によりこれらの神経芽細胞が辺縁帯に侵入することになるため、VLDLRは「停止シグナル」をコードするのではないかと理論づけられている。このことは、VLDLRが主にリーリン発現細胞、カハール・レツィウス細胞、および中間層に隣接する皮質板で発現しているという事実によって裏付けられている。しかし、決定的な証拠はまだ見つかっていない。[ 6 ]一般的に、リーリンはVLDLRに結合し、クラスリン被覆小胞を介してエンドサイトーシスを受ける。[ 6 ]一方、細胞内タンパク質であるDab1は、VLDLR の細胞質尾部にある NPxY 配列と相互作用するPI/PTB ドメインを持っています。 [ 12 ]その結果、 Dab1 はチロシンリン酸化され、リーリンは分解されます。最終的に、リン酸化 Dab1 は細胞内シグナル伝達カスケードを活性化し、細胞骨格の変化を通じて神経芽細胞を適切な場所に誘導します。[ 12 ] [ 16 ]この経路の詳細の多くはまだ調査中です。Dab1 がリーリンのエンドサイトーシスの結果としてリン酸化されるのか、それとも別のメカニズムが働いているのかはまだ分かっていません。大脳新皮質の組織化に加えて、 VLDLR は海馬と小脳のプルキンエ細胞の神経細胞の移動にも役割を果たしています。しかし、このプロセスに関する多くの情報はまだ分かっていません。[ 6 ]

関連疾患

VLDLR遺伝子の変異は、重症度が異なる多くの疾患を引き起こします。これらの疾患は通常、コレステロールの恒常性維持、またはリーリン経路の破壊による脳内のニューロン配列の混乱に関連しています。これらの疾患の中で最も顕著なものは、I型滑脳症、VLDR関連小脳低形成、およびアテローム性動脈硬化症です。疾患を引き起こすこととは対照的に、VLDLRはいくつかの疾患の治療薬となる可能性があることも確認されています。肝臓へのVLDLRの設置は、LDLRに欠陥があるか、このタンパク質を攻撃する免疫系の欠陥がある患者の家族性高コレステロール血症（FH）を治癒する可能性があります。VLDLRは非免疫原性であるため免疫反応を開始せず、したがって欠陥のある免疫系の下でも正常に機能します。[ 7 ]さらに、VLDLRの主要リガンドであるアポEはアルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子であるため、VLDLRはこの疾患のリスクを調節する役割を果たしている可能性があります[ 6 ]これは、歯状筋膜におけるリーリンシグナル伝達の減少がアルツハイマー病を発症させると考えられているという事実によって説明されます。[ 17 ] VLDLRは、これらの疾患の主要な遺伝的危険因子であるリポタンパク質A （Lp（a）） を除去するため、早期心臓病や脳卒中のリスクを低下させることも示されています。[ 7 ]

1型滑脳症

タイプ I滑脳症、または無回-厚回症は、脳の回と溝の欠如を特徴とするまれな発達障害です。これらの重度の奇形は、異常なニューロン移動の結果です。古典的なタイプ I 滑脳症では、ニューロン移動が開始されますが、完了まで継続することができません。このプロセスは、 VLDLR、DCX、ARX、TUBA1A、RELN 、およびLIS1を含むいくつかの遺伝子の変異によって阻害される可能性があります。そのため、タイプ I 滑脳症の重症度は変異のタイプによって異なります。VLDLR遺伝子に影響を及ぼすホモ接合欠失により、皮質肥厚の程度が低下し、細胞疎らな領域がなくなります。細胞疎らな領域は、停止したニューロンの外側の皮質層と内側の皮質層の間の領域を表します。[ 18 ]さらに、タイプ I 滑脳症は小脳低形成と密接に関連しています。

VLDLR関連小脳低形成

不均衡症候群（DES）は、1970年代に非進行性の神経疾患として初めて説明されました。[ 19 ] 2005年の研究では、原因がVLDLR遺伝子の破壊に関連付けられたことから、DESはVLDLR関連小脳低形成（VLDLRCH）と改名されました。[ 20 ] VLDLR遺伝子のホモ接合劣性対立遺伝子に影響を及ぼす少なくとも6つの変異が特定され、VLDLRCHを引き起こすことがわかっています。これらの変異のいくつかは、遺伝子をコードする特定のエクソンに局在しています。そのような変異の1つは、エクソン10の塩基対1342でのシトシンからチミンへの遷移であり、これは終結シグナルのArg 448での置換を引き起こします。同様に、エクソン5の塩基対769でのシトシンからチミンへの遷移が終結シグナルのArg 257での置換を引き起こすという証拠があります。 3つ目の既知の変異は、エクソン17のホモ接合性1塩基対欠失によって引き起こされ、O結合型糖ドメインのフレームシフトと未熟終結を引き起こす。[ 21 ] VLDLR遺伝子のこのような変化はすべてVLDLRの生成を妨げるため、機能喪失変異と呼ばれる。VLDLRCHの症状として認識されているのは、中等度から重度の知的障害、発作、構音障害、斜視、運動遅延である。VLDLRCHの子供は、6歳を過ぎてから歩行を開始するのが非常に遅れたり、自立歩行を習得できない場合もある。画像診断技術を用いたVLDLRCHの早期診断は困難であるため、この疾患の頻度は不明である。この疾患は親の近親婚と関連しており、フッター派などの隔離されたコミュニティや、イランやトルコの近親婚家族に見られる。[ 22 ]

動脈硬化症

アテローム性動脈硬化症は、マクロファージによる過剰なコレステロール蓄積を特徴とし、マクロファージが泡沫細胞に変化します。このコレステロール蓄積は、コレステロールの流入と流出の調節不全によって引き起こされます。マクロファージにはコレステロールの流入を制限する能力がないため、バランスは完全に流出経路に依存しています。VLDLRはマクロファージによって発現され、ネイティブリポタンパク質の取り込みに機能します。VLDLRは、おそらくフィードバック機構の欠如のために、コレステロール負荷に反応しないというユニークな特徴があります。ネイティブリポタンパク質の取り込みを制御できないことが、VLDLRを動脈硬化促進因子にします。[ 23 ]この特徴は、 VLDLRノックアウトマウスにVLDLRを再導入すると、アテローム性動脈硬化病変の発達が大幅に増加したという2005年の研究結果によって裏付けられています。 [ 23 ] [ 24 ]

参照

参考文献

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