X連鎖性低リン血症

X連鎖性低リン血症
その他の名前X連鎖優性低リン血症性くる病、またはX連鎖ビタミンD抵抗性くる病、[ 1 ]
この病気は、X連鎖優性遺伝します。
専門内分泌学、小児科 ウィキデータで編集する
合併症骨軟化症（成人）、くる病（小児）、骨折、付着部症、脊柱管狭窄症、歩行異常、低身長、耳鳴り、難聴、歯科合併症、まれな例外としてキアリ奇形が発生することがあります。
原因PHEX遺伝子の遺伝子変異により、FGF23 ホルモンが増加します。
薬リン酸塩、ビタミンD、またはブロスマブ

X連鎖性低リン血症（XLH）は、X連鎖優性くる病（または骨軟化症）の一種で、ビタミンD補給では治癒しないという点で、食事性欠乏性くる病のほとんどの症例とは異なります。低身長や内反膝（O脚）などの骨変形を引き起こすことがあります。PHEX遺伝子配列（Xp.22）の変異と、それに伴うPHEXタンパク質の不活性に関連しています。[ 2 ] PHEXの変異は、ホルモンFGF23の循環（全身）レベルの上昇につながり、腎臓からのリン酸喪失を引き起こします。 [ 3 ]また、骨や歯の細胞外マトリックス中の石灰化阻害タンパク質オステオポンチンの局所的増加も引き起こします。[ 4 ] [ 5 ] PHEX遺伝子 の不活性化変異は、全身循環FGF23の増加と、通常は石灰化を阻害するオステオポンチンタンパク質を除去（分解）するPHEX酵素の酵素活性の低下をもたらします。XLHでは、PHEX酵素活性の低下により、骨や歯に局所的に阻害性オステオポンチンが蓄積して石灰化を阻害し、腎臓のリン酸喪失とともに骨軟化症と歯軟化症を引き起こします。[ 6 ] [ 7 ]

XLHと低ホスファターゼ症の両方において、阻害因子と酵素のペアの関係は、ステンシル原理として説明される方法で、二重負性（阻害因子を阻害する）活性化効果を介して細胞外マトリックスの石灰化を制御するように機能します。[ 8 ] [ 9 ]これらの根本的なメカニズム（全身的な腎臓のリン酸喪失と局所的な石灰化阻害因子の蓄積）の両方が、骨や歯の軟化（低石灰化、骨軟化症/歯軟化症）につながるXLHの病態生理に寄与しています。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] この疾患の有病率は20,000人に1人です。[ 13 ]

X連鎖性低リン血症は、常染色体優性低リン血症性くる病と総称され、低リン血症性くる病とも呼ばれることがあります。低リン血症性くる病は、少なくとも9つの遺伝子変異と関連しています。[ 14 ]低リン血症性くる病の臨床管理は、個々の症例に関連する特定の変異によって異なりますが、治療はリン酸レベルを上昇させ、正常な骨形成を促進することを目的としています。[ 15 ]

症状と徴候

XLHの子供の写真

XLHの最も一般的な症状は、骨や歯に影響を及ぼし、痛み、異常、変形性関節症を引き起こします。症状と徴候は小児と成人で異なり、以下のような症状が含まれます（ただし、これらに限定されるものではありません）。

子供たち

大人

遺伝学

XLHは約1/20,000人の割合で発症し、遺伝性リン酸喪失症の最も一般的な原因です。[ 26 ]

これは、ヒトX染色体のXp22.2-p22.1に位置するPHEX遺伝子配列の変異に関連しています。 [ 1 ] [ 2 ] [ 29 ] PHEXタンパク質は、線維芽細胞増殖因子23（FGF23遺伝子から産生される）と呼ばれる別のタンパク質を制御します。線維芽細胞増殖因子23は通常、腎臓が血流にリン酸を再吸収する能力を阻害します。PHEXの遺伝子変異により、線維芽細胞増殖因子23の適切な制御が妨げられます。FGF-23の過剰な活性は、ビタミンD 1α-ヒドロキシ化と腎臓によるリン酸の再吸収を低下させ、低リン血症およびくる病の関連症状を引き起こします。[ 30 ]また、PHEX酵素活性が欠如または低下しているXLHでは、骨の細胞外マトリックスに存在する石灰化阻害分泌基質タンパク質であるオステオポンチン[ 31 ]が骨（および歯）に蓄積し、 XLHのマウスホモログ（Hyp）およびXLH患者で示されているように、骨軟化症（および歯軟化症）の一因となります。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

この疾患はX連鎖優性遺伝します。[ 1 ] [ 2 ]つまり、疾患の原因となる欠陥遺伝子（PHEX）はX染色体上に存在し、疾患を持つ親から受け継いだ場合、欠陥遺伝子のコピーが1つだけでも疾患を引き起こすことができます。男性は通常、 X染色体のヘミ接合体であり、コピーを1つしか持ちません。その結果、X連鎖優性疾患は通常、女性よりも男性で 発現率が高いことが示されています。

X染色体は性染色体の一つであり（もう一つはY染色体）、X連鎖遺伝は特定の遺伝子を持つ親の性別によって決定され、複雑に見えることがよくあります。これは、通常、女性はX染色体を2つ、男性は1つしか持たないからです。優性遺伝と劣性遺伝のパターンの違いも、子供が親からX連鎖疾患を受け継ぐ可能性を左右します。

診断

くる病の臨床検査は、血清中のカルシウム、リン酸、アルカリホスファターゼ値の測定から始まります。低リン血症性くる病では、カルシウム値は基準範囲内またはわずかに下回る場合があり、アルカリホスファターゼ値は基準範囲を著しく上回ります。生化学的には、XLHは低リン血症によって診断されます。[ 36 ]

乳児の血清リン酸濃度基準範囲（5.0〜7.5 mg/dL）は成人の基準範囲（2.7〜4.5 mg/dL）と比較して高いため、生後1年間は血清リン酸値を慎重に評価する必要があります。

血清副甲状腺ホルモン値は基準範囲内またはわずかに上昇しています。カルシトリオール（1,25-(OH) 2ビタミンD3 ）値は低いか、下限基準範囲内です。最も重要なのは、尿中へのリン酸の喪失が基準範囲を超えていることです。

X連鎖性低リン血症における尿細管でのリン酸再吸収率（TRP）は60%です。正常例では、血漿リン酸濃度の低下が同程度でTRPは90%を超えます。TRPは以下の式で計算されます。

1 − [リン酸クリアランス（C P i） / クレアチニンクリアランス（C cr）] × 100

処理

従来の治療法は、ヒト成長ホルモン、カルシトリオール、経口リン酸などの薬剤で構成されていました[ 37 ] [ 38 ]カルシトリオール[ 37 ] [ 38 ]この治療法の望ましくない副作用には、二次性副甲状腺機能亢進症、腎石灰化症、腎臓結石、心血管異常などがあります。

2018年2月、欧州医薬品庁はFGF23を標的としたモノクローナル抗体を初めて承認しました。これは、この疾患の根本原因を標的とした最初の薬剤であり、[ 39 ]ブロスマブと呼ばれています。[ 40 ]その後、2018年6月に米国食品医薬品局によって承認されました。[ 41 ]ブロスマブは、アルカリホスファターゼの上昇を低下させ、重度の低リン血症を正常化することでXLHの主な症状を標的とし、小児および青年期の患者のくる病を大幅に改善することが示されています。[ 42 ]

脚の変形はイリザロフフレームとCAOSで治療できます。[ 43 ] 重度の弯曲の場合は、脚の形状を矯正するために骨切り術を行うことができます。[ 43 ]

社会と文化

国際 XLH 同盟– XLH および関連疾患に罹患した人々のための国際的な患者団体の同盟。

ジェニーファー・マルケス・パリノスは、ブラジル出身のパラリンピック銅メダリストで、XLHを患っています。彼女は障害等級9で競技に出場しています。

参照

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