レボドパ

レボドパ
レボドパの骨格式
結晶構造中に見出されたレボドパの両性イオン型の球棒モデル[ 1 ]
臨床データ
発音/ ˌ ɛ l ˈ d oʊ p ə / , / ˌ l ɛ v oʊ ˈ d oʊ p ə /
商号ラロドパ、ドパル、インブリハなど
その他の名前L-ドーパ
AHFS / Drugs.com専門家による医薬品情報
メドラインプラスa619018
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口、吸入、経腸（チューブ）、皮下（ホスレボドパとして）
薬物クラスドーパミン前駆体;ドーパミン受容体作動薬
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU : S4（処方箋のみ）
  • 英国：POM（処方箋のみ）
  • 米国：℞のみ（一部の形態はOTC）
  • EU：処方箋のみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ30%
代謝芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素
代謝物•ドーパミン
消失半減期0.75～1.5時間
排泄腎臓70～80%
識別子
  • ( S )-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.405
化学および物理データ
式C 9 H 11 N O 4
モル質量197.190  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C(O)[C@@H](N)Cc1cc(O)c(O)cc1
  • InChI=1S/C9H11NO4/c10-6(9(13)14)3-5-1-2-7(11)8(12)4-5/h1-2,4,6,11-12H,3,10H2,(H,13,14)/t6-/m0/s1 チェックはい
  • キー:WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N チェックはい
  （確認する）

レボドパ（ L -DOPAとも呼ばれる）は、パーキンソン病（PD）や、ドパミン反応性ジストニア、むずむず脚症候群などの特定の他の症状の治療に使用されるドパミン作動薬です。[ 3 ] [ 4 ]この薬は通常、カルビドパやベンセラジドなどの末梢選択的芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD）阻害剤と組み合わせて使用​​され、処方されます。[ 3 ]レボドパは、経口、吸入、腸管チューブ、または脂肪への投与（ホスレボドパとして）によって摂取されます。 [ 3 ]

レボドパの副作用には、吐き気、ウェアリングオフ現象、ドパミン調節異常症候群、レボドパ誘発性ジスキネジアなどがあります。[ 3 ]この薬は、ドパミンの中心透過性モノアミン前駆体およびプロドラッグであるため、ドパミン受容体作動薬として作用します。[ 3 ]化学的には、レボドパはアミノ酸、フェネチルアミン、およびカテコー​​ルアミンです。[ 3 ] PD後期にレボドパ誘発性ジスキネジア（LID）およびオフ相のリスクが高まる主な理由は、黒質線条体ドパミン作動性ニューロンの進行性細胞死です。その結果、セロトニンニューロン（ドーパミンを再取り込みできず、ドーパミン合成を適切に調節する能力がない）でレボドパがドーパミンに変換され、背側線条体の主なドーパミン源となり、レボドパのパルス経口投与後の線条体ドーパミン濃度は大きく変動する（模式図のグラフを参照）。[ 4 ]一方、瀬川症候群のようにドーパミン合成は低いがドーパミンニューロンの進行性変性がみられない疾患では、低用量のレボドパを生涯投与しても重大な副作用はないと考えられている。[ 4 ]

Levodopa was first synthesized and isolated in the early 1910s.[3] The antiparkinsonian effects of levodopa were discovered in the 1950s and 1960s.[3] Following this, it was introduced for the treatment of Parkinson's disease in 1970.[3]

Medical uses

Levodopa crosses the protective blood–brain barrier, whereas dopamine itself cannot.[3][5] Thus, levodopa is used to increase dopamine concentrations in the treatment of Parkinson's disease, parkinsonism, dopamine-responsive dystonia and Parkinson-plus syndrome. The therapeutic efficacy is different for different kinds of symptoms. Bradykinesia and rigidity are the most responsive symptoms while tremors are less responsive to levodopa therapy. Speech, swallowing disorders, postural instability, and freezing gait are the least responsive symptoms.[6]

Once levodopa has entered the central nervous system, it is converted into dopamine by the enzymearomatic l-amino acid decarboxylase (AAAD), also known as DOPA decarboxylase (DDC). Pyridoxal phosphate (vitamin B6) is a required cofactor in this reaction, and may occasionally be administered along with levodopa, usually in the form of pyridoxine. Because levodopa bypasses the enzyme tyrosine hydroxylase, the rate-limiting step in dopamine synthesis, it is much more readily converted to dopamine than tyrosine, which is normally the natural precursor for dopamine production.

ヒトにおいて、レボドパからドーパミンへの変換は中枢神経系内だけで起こるのではありません。末梢神経系の細胞も同様の役割を果たしています。そのため、レボドパ単独投与は末梢におけるドーパミンシグナル伝達の増加にもつながります。末梢における過剰なドーパミンシグナル伝達は、レボドパ単独投与でみられる多くの副作用を引き起こすため、望ましくありません。これらの影響を回避するために、レボドパからのドパミンの末梢合成を阻害するために、カルビドパなどの末梢性DOPA脱炭酸酵素阻害剤（DDCI）をレボドパと併用することが標準的な臨床診療である（カルビドパを単独で、またはレボドパと併用して含有する薬剤は、ロドシン[ 7 ]（アトンファーマ）[ 8 ]シネメット（メルク・シャープ・アンド・ドーム社）、ファーマコパ（ジャズ・ファーマシューティカルズ社）、アタメット（UCB）、シンドパ、スタレボ（オリオン社）として販売されている。あるいは、ベンセラジド（配合薬はマドパーまたはプロロパとして販売されている）と併用している）。しかし、M pruriensサプリメントなどの植物抽出物として摂取される場合、末梢性DOPA脱炭酸酵素阻害剤は存在しない。[ 9 ]

インブリジャ（旧称CVT-301）は、レボドパの吸入粉末製剤で、現在カルビドパ/レボドパを服用しているパーキンソン病患者の「オフエピソード」の間欠的治療に適応があります。[ 10 ] 2018年12月21日に米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得し、アコルダ・セラピューティクス社が販売しています。[ 11 ]

DDCI を使用せずにピリドキシンを併用すると、レボドパの末梢脱炭酸が促進され、レボドパ投与の効果が打ち消されてしまいます。この現象は歴史的に大きな混乱を引き起こしてきました。

さらに、末梢DDCIと併用したレボドパは、むずむず脚症候群の短期治療に有効である。[ 12 ]

レボドパの投与で見られる 2 種類の反応は次のとおりです。

  • 短期間の反応は薬物の半減期に関係します。
  • より持続的な反応は、少なくとも2週間にわたる効果の蓄積に依存し、その間にΔFosBは黒質線条体ニューロンに蓄積します。パーキンソン病の治療において、この反応は脳のドーパミン貯蔵能力の欠如がまだ問題とされていないため、治療初期にのみ顕著になります。

利用可能なフォーム

レボドパは、単独またはカルビドパとの配合剤として、即放性経口錠およびカプセル剤、徐放性経口錠およびカプセル剤、口腔内崩壊錠、吸入用粉末剤、ならびに経腸懸濁液またはゲル剤（腸管経由）として入手可能である。 [ 13 ] [ 14 ]配合製剤としては、カルビドパとの配合剤（レボドパ/カルビドパ）、ベンセラジドとの配合剤（レボドパ/ベンセラジド）、およびカルビドパとエンタカポンとの配合剤（レボドパ/カルビドパ/エンタカポン）が利用可能である。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]レボドパ自体に加えて、レボドパの特定のプロドラッグが利用可能であり、これにはメレボドパ（メレボドパ/カルビドパ）（経口用）とホスレボドパ（ホスレボドパ/ホスカルビドパ）（皮下用）が含まれます。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

副作用

レボドパの副作用には次のようなものがあり ます:

レボドパには多くの副作用、特に精神障害が伴いますが、抗コリン薬やドーパミン受容体作動薬などの他の抗パーキンソン病薬に比べると副作用は少ないです。

パーキンソン病の治療におけるレボドパの慢性投与の影響はさらに深刻で、次のようなものがあります。

レボドパの投与量を急激に減らすと、神経遮断薬による悪性症候群を引き起こす可能性があります。

臨床医は、絶対に必要な場合を除いてレボドパの投与量をできるだけ制限することで、これらの副作用や有害反応を回避しようとします。

DOPALなどのドーパミン代謝物はドーパミン作動性神経毒として知られている。レボドパを長期使用すると、モノアミン酸化酵素による合成ドーパミンの酵素分解によって酸化ストレスが増加し、神経損傷や細胞毒性を引き起こす。この酸化ストレスは、モノアミン酸化酵素によるドーパミン代謝中に活性酸素種（H 2 O 2 ）が形成されることで発生する。さらに、線条体内のFe 2+イオン濃度がフェントン反応や細胞内自己酸化を介し高まることで酸化ストレスは永続化する。酸化ストレスの増大は、有糸分裂中にアデノシンと対合できる8-オキソグアニンの形成により、DNAの変異を引き起こす可能性がある。[ 21 ]カテコールアルデヒド仮説も参照。

薬理学

薬力学

レボドパはドーパミンの前駆体であり、ドーパミンのプロドラッグであるため、 D1様受容体（D1、D5）とD2様受容体（D2、D3、D4）を含む非選択的ドーパミン受容体作動薬として作用します。[ 3 ]

薬物動態学

レボドパの生物学的利用能は30 ％である。 [ 3 ]中枢神経系および末梢において芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD）によってドパミンに代謝される。[ 3 ]レボドパの消失半減期は0.75～1.5時間である。[ 3 ]尿中に70～80％が排泄される。  

化学

レボドパはアミノ酸であり、フェネチルアミンとカテコールアミンの置換体である。[ 3 ]

レボドパの類似体およびプロドラッグには、メレボドパ、エチレボドパ、ホスレボドパ、XP-21279などがあります。メレボドパやホスレボドパなど、これらの一部はレボドパと同様にパーキンソン病の治療薬として承認されています。

その他の類似物質としては、降圧剤のメチルドパ、ノルエピネフリンの前駆体およびプロドラッグのドロキシドパ（L -DOPS）などがあります。

6-ヒドロキシドーパは、6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）の前駆体であり、科学研究で使用される強力なドーパミン作動性神経毒です。

歴史

レボドパは1911年にトルクァート・トルクァティによってソラマメ科の豆から初めて合成されました。[ 3 ]レボドパは1913年にマーカス・グッゲンハイムによってソラマメ科の豆から初めて単離されました。[ 3 ]グッゲンハイムはレボドパを2.5gの用量で試しましたが、吐き気と嘔吐以外は効果がないと考えました。[ 3 ]  

2000年にノーベル賞を受賞した研究で、スウェーデンの科学者アルヴィド・カールソンは、薬物（レセルピン）誘発性パーキンソン病の症状を示す動物にレボドパを投与すると、動物の症状の強さが軽減されることを1950年代に初めて示しました。1960年か1961年にオレフ・ホルニキエヴィチは、パーキンソン病患者の剖検脳でドーパミンのレベルが大幅に低下していることを発見した後、[ 3 ] [ 22 ]神経学者ヴァルター・ビルクマイヤーと共同で、患者に静脈内投与されたレボドパの劇的な抗パーキンソン病治療効果を発表しました。[ 23 ]この治療法は、後にジョージ・コツィアスと彼の同僚によってマンガン中毒、さらに後にはパーキンソン症候群にも拡大され、 [ 24 ]大幅に増加した経口投与を行い、1969年のラスカー賞を受賞しました。[ 25 ] [ 26 ]レボドパによる治療でパーキンソン病患者の症状が改善したことを報告した最初の研究は1968年に発表されました。[ 27 ]

レボドパは1970年にロシュ社によってラロドパというブランド名で初めて販売されました。[ 3 ]

神経学者オリバー・サックスは、 1973年の著書『覚醒』の中で、嗜眠性脳炎の患者に対するこの治療法について説明しており、この本に基づいて1990年に同名の映画が制作された。

1974年にレボドパにカルビドパが追加され、忍容性が向上しました。[ 3 ]

社会と文化

名前

レボドパは薬剤の一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称、USANツールチップ 米国の養子名、USPツールチップ 米国薬局方、BANツールチップ 英国承認名、DCFツールチップ 宗派コミューン フランセーズ、DCITツールチップ デノミナツィオーネ コムーネ イタリアーナ、そしてJANツールチップ日本語許容名. [ 28 ] [ 29 ] [ 15 ] [ 16 ]

研究

新規製剤とプロドラッグ

皮下投与などの他の投与経路で使用するための新しいレボドパ製剤が開発されている。[ 30 ] [ 31 ]

レボドパプロドラッグは、薬物動態の改善、レボドパ濃度の変動の減少、オンオフ現象の減少などの可能性を秘めており、研究開発が進められている。 [ 32 ] [ 33 ]

うつ

レボドパは、抗うつ薬としてうつ病治療において一貫して効果があるとは報告されていない。[ 34 ] [ 35 ]しかし、うつ病患者の精神運動活性化を高めることが判明した。[ 34 ] [ 35 ]

動機障害

レボドパは、人間の報酬のために努力する意欲を高めることがわかっており、したがって、意欲促進効果を示すようです。[ 36 ] [ 37 ]他のドーパミン作動薬も意欲促進効果を示しており、意欲障害の治療に有用である可能性があります。[ 38 ]

2015年に行われた、加齢黄斑変性（AMD）の発症率をレボドパ服用患者と非服用患者で比較した後ろ向き解析では、レボドパがAMDの発症を約8 年遅らせることが明らかになりました。著者らは、ドライ型AMDとウェット型AMDの両方で有意な効果が得られたと述べています。[ 39 ]

参考文献

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