CYP2D6

CYP2D6
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCYP2D6、CPD6、CYP2D、CYP2D7AP、CYP2D7BP、CYP2D7P2、CYP2D8P2、CYP2DL1、CYPIID6、P450-DB1、P450C2D、P450DB1、シトクロムP450ファミリー2サブファミリーDメンバー6、シトクロムP450 2D6
外部IDオミム: 124030 ; MGI : 1929474 ;ホモロジーン: 133550 ;ジーンカード: CYP2D6 ; OMA : CYP2D6 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1565

56448

アンサンブル

ENSMUSG00000061740

ユニプロット

P10635

Q9JKY7

RefSeq (mRNA)

NM_000106 NM_001025161

NM_001163472 NM_019823

RefSeq（タンパク質）

NP_000097 NP_001020332

NP_001156944 NP_062797

場所（UCSC）22章: 42.13 – 42.13 Mb15章: 82.25 – 82.26 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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シトクロムP450 2D6（CYP2D6）は、ヒトではCYP2D6遺伝子によってコードされる酵素です。CYP2D6は主に肝臓で発現しますが、黒質を含む中枢神経系の領域でも高発現しています。

CYP2D6は、シトクロムP450混合機能酸化酵素系の一員であり、体内の異物代謝に関与する最も重要な酵素の一つです。特に、CYP2D6は、特定の官能基（具体的には水酸化、脱メチル化、脱アルキル化）の付加または除去を介して、臨床で使用される薬物の約25%の代謝と排泄を担って います。[5] CYP2D6は、いくつかのプロドラッグを活性化します。この酵素は、N , N-ジメチルトリプタミン、ヒドロキシトリプタミン、神経ステロイド 、そしてm-チラミンとp-チラミンの両方など、いくつかの内因性物質も代謝し、CYP2D6は脳と肝臓でこれらをドーパミンに代謝します。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

CYP2D6酵素の効率と産生量には個人差があります。そのため、CYP2D6によって代謝される薬物（つまり、CYP2D6の基質である薬物）の場合、ある人はこれらの薬物を速やかに排泄する（超速代謝者）のに対し、別の人はゆっくりと排泄する（低速代謝者）という違いがあります。薬物が速やかに代謝されると効力が低下する可能性があり、逆に薬物が遅すぎると毒性が生じる可能性があります。[ 8 ]薬物の投与量は、CYP2D6による代謝速度を考慮して調整する必要がある場合があります。[ 9 ]コデインやトラマドールなどのプロドラッグをより速やかに代謝する人は、血中濃度が治療域を超えます。[ 10 ] [ 11 ]超速代謝者の母親がコデインを服用して母乳を飲んでいた乳児の死亡の事例研究は、産後疼痛緩和の臨床実践に影響を与えたが、後に誤りであると証明された。[ 12 ]これらの薬剤は、扁桃摘出術後など、他の術後疼痛の治療に使用した場合、超速代謝者の患者に重篤な毒性を引き起こす可能性もある。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]その他の薬剤は、CYP2D6活性の阻害剤、またはCYP2D6酵素発現の誘導剤として機能し、それぞれCYP2D6活性の低下または増加につながる可能性がある。このような薬剤をCYP2D6基質である2番目の薬剤と同時に服用すると、最初の薬剤が薬物間相互作用によって2番目の薬剤の排泄速度に影響を及ぼす可能性がある。[ 8 ]

遺伝子

この遺伝子は染色体22番q13.1上に、2つのシトクロムP450擬遺伝子（CYP2D7PおよびCYP2D8P）の近くに位置している。このうち、CYP2D7Pは大型類人猿とヒトの幹系統においてCYP2D6に由来し、[ 16 ] CYP2D8Pは狭鼻猿と新世界ザルの幹系統においてCYP2D6に由来する。[ 17 ] この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが見つかっている。[ 18 ]

遺伝子型/表現型の多様性

CYP2D6は、主に遺伝子多型により、CYPの中で最も大きな表現型の変動を示すと考えられています。しかし、この違いが先行研究への焦点と変動性を示す方法の能力によるものなのか、それともCYP2D6が実際に他の遺伝子よりも変動が大きいのかはまだ完全には解明されていません。遺伝子型によって、被験者におけるCYP2D6機能の亢進、正常、低下、または機能不全が説明されます。現在、CYP2D6アレルの変異を持つ患者を特定するための薬理ゲノム検査が利用可能であり、臨床現場で広く使用されていることが示されている。[ 19 ] 特定の被験者におけるCYP2D6機能は、次のいずれかとして説明できます。[ 20 ]

  • 代謝不良者 - CYP2D6の機能がほとんどないか全くない
  • 中間代謝者 - 低代謝者と高代謝者の間の速度で薬物を代謝する
  • 広範代謝者 – 正常なCYP2D6機能
  • 超高速代謝者 - CYP2D6遺伝子の複数のコピーが発現し、正常よりも高いCYP2D6機能が発生する

患者のCYP2D6表現型は、多くの場合、デブリソキン（選択的CYP2D6基質）の投与とそれに続くデブリソキン代謝物（4-ヒドロキシデブリソキン）の血漿濃度測定によって臨床的に判定されます。[ 21 ]

個人の CYP2D6 機能のタイプは、CYP2D6 が代謝する様々な用量の薬物に対する反応に影響を与える可能性があります。薬物反応への影響の性質は、CYP2D6 機能のタイプだけでなく、CYP2D6 による薬物処理の結果、元の薬物と同等、より強い、またはより弱い効果を持つ化学物質が生成される程度、あるいは全く効果がない程度によっても異なります。たとえば、CYP2D6 が強い効果を持つ薬物をより弱い効果を持つ物質に変換する場合、代謝の弱い人 (CYP2D6 機能が弱い人) は薬物に対して過剰な反応を示し、副作用も強くなります。逆に、CYP2D6 が異なる薬物を元の化学物質よりも強い効果を持つ物質に変換する場合、代謝の速い人 (CYP2D6 機能が強い人) は薬物に対して過剰な反応を示し、副作用も強くなります。[ 22 ] CYP2D6のヒト遺伝学的変異が薬剤への反応にどのように影響するかについての情報は、PharmGKB、 [ 23 ]臨床薬理遺伝学実装コンソーシアム（CPIC）などのデータベースで見つけることができます。 [ 24 ]

変異の遺伝的基礎

代謝の多様性は、 22番染色体に位置するCYP2D6アレルの多様な多型性に起因します。特定のアレル変異を持つ被験者は、アレルの種類に応じて、CYP2D6機能が正常、低下、または消失します。現在、CYP2D6アレルの変異を持つ患者を特定するための薬理ゲノム検査が利用可能であり、臨床現場で広く使用されていることが示されています。[ 19 ]現在知られているCYP2D6アレルとその臨床機能は、PharmVarなどのデータベースで見つけることができます。[ 25 ]

変動性における民族的要因

CYP2D6の変異の発生には民族性が要因となる。肝臓シトクロムCYP2D6酵素の減少は、白人集団では約7～10％に見られるが、アジア人やアフリカ系アメリカ人など他の民族集団ではそれぞれ2％と低い。CYP2D6酵素活性の完全な欠損、つまりCYP2D6活性を全く持たない遺伝子多型のコピーを2つ持つ人は、人口の約1～2％と言われている。[ 26 ] CYP2D6超速代謝者の発生は、中東および北アフリカの人口でより多いようである。[ 27 ] [ 28 ]エチオピアでは、特に人口の30％が超速代謝者である。その結果、この集団ではコデインの超速代謝に関連する有害事象の発生率が高いため、エチオピアでは鎮痛剤コデインが禁止されている。[ 29 ]

ヨーロッパ系の白人は主に（約71％）がCYP2D6アレルの機能グループを持ち、広範な代謝を生み出しているが、機能的アレルはアジア系の集団におけるアレル頻度の約50％に過ぎない。[ 30 ]

この変動は、集団間での様々なCYP2D6アレルの有病率の違いによって説明されます。白人の約10％は、CYP2D6機能が低下しているため中間代謝者であり、機能しないCYP2D6*4アレル（ヘテロ接合性）を持っているように見えますが、[ 31 ]アジア人の約50％は機能が低下したCYP2D6*10アレルを持っています。[ 31 ]

リガンド

以下は、CYP2D6の基質、誘導剤、および阻害剤の代表的な表です。薬剤のクラスが記載されている場合、そのクラス内に例外が存在する場合があります。

CYP2D6 阻害剤は、その効力によって次のように 分類できます。

  • 強力な阻害剤とは、CYP2D6を介して代謝される感受性基質の血漿AUC値を少なくとも5倍増加させるか、またはそのクリアランスを80％以上減少させる阻害剤である。[ 32 ]
  • 中等度の阻害剤とは、CYP2D6を介して代謝される感受性基質の血漿AUC値を少なくとも2倍増加させるか、またはそのクリアランスを50～80％減少させる阻害剤である。[ 32 ]
  • 弱い阻害剤とは、CYP2D6を介して代謝される感受性基質の血漿AUC値を少なくとも1.25倍、2倍未満に増加させるか、またはそのクリアランスを20～50％減少させる阻害剤である。[ 32 ]
CYP2D6の選択された誘導剤、阻害剤および基質
基質↑ ＝CYP2D6による生体活性化阻害剤誘導剤

強い

適度

弱い

効力不明

強い

効力不明

ドーパミン生合成

カテコールアミンと微量アミンの生合成の図
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
ヒトにおいて、カテコールアミンおよびフェネチルアミン作動性微量アミンは、アミノ酸フェニルアラニンに由来する。ドーパミンはL-チロシンからL-ドーパを経由して生成されることはよく知られているが、近年の研究では、CYP2D6がヒトの脳内に発現し、L-チロシンからp-チラミンを経由してドーパミンの生合成を触媒することが示唆されている。 [ 43 ]同様に、CYP2D6はm-チラミンをドーパミンに代謝する。[ 43 ]

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