P糖タンパク質

ABCB1
識別子
エイリアスABCB1、ABC20、CD243、CLCS、GP170、MDR1、P-GP、PGY1、ATP結合カセットサブファミリーBメンバー1、P糖タンパク質、P-gp、Pgp
外部IDオミム: 171050 ; MGI : 97570 ;ホモロジーン: 55496 ;ジーンカード: ABCB1 ; OMA : ABCB1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5243

18671

アンサンブル

ENSG00000085563

ENSMUSG00000040584

ユニプロット

P08183

P21447

RefSeq (mRNA)

NM_000927

NM_011076

RefSeq（タンパク質）

NP_000918 NP_001335873 NP_001335874 NP_001335875

NP_035206

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P糖タンパク質1（透過性糖タンパク質、略称P-gpまたはPgp）は、多剤耐性タンパク質1（MDR1）、ATP結合カセットサブファミリーBメンバー1（ABCB1）、または分化クラスター243（CD243 ）としても知られ、細胞膜上の重要なタンパク質であり、多くの異物を細胞外に排出します。より正式には、広範な基質特異性を持つATP依存性排出ポンプです。動物、真菌、細菌に存在し、有害物質に対する防御機構として進化したと考えられます。

P-gp は、腸管上皮に広く分布し、腸管腔に異物（毒素や薬物など）を送り返す働き、肝細胞に発現しており、胆管に送り出す働き、腎臓の近位尿細管細胞に発現しており、近位尿細管内の尿濾液に送り出す働き、さらに血液脳関門と血液精巣関門を構成する毛細血管内皮細胞に発現しており、毛細血管に異物を送り返す働きをしています。

P-gpは、ヒトではABCB1遺伝子によってコードされている糖タンパク質です。[ 4 ] P-gpは、 MDR / TAPサブファミリーのよく特徴付けられたABCトランスポーター（細胞外膜と細胞内膜を越えてさまざまな基質を輸送する）です。[ 5 ] P-gpによる腸腔への異物の正常な排泄により、一部の医薬品（P-gp基質であると言われています）の効力が薬物動態学的に低下します。さらに、一部の癌細胞も大量のP-gpを発現しており、その影響がさらに増幅され、これらの癌が多剤耐性になります。多くの薬剤がP-gpを阻害しますが、通常は主な作用機序というよりも付随的に阻害します。食品の中にもP-gpを阻害するものがあります。[ 6 ]このような物質は、P-gp阻害剤と呼ばれることもあります。

P-gpは1971年にビクター・リングによって発見されました。

遺伝子

2015年に行われたABCB1遺伝子の多型性に関するレビューでは、「ABCB1遺伝子の変異がP糖タンパク質の発現（メッセンジャーRNAおよびタンパク質の発現）や様々な組織（肝臓、腸、心臓など）の活性に及ぼす影響は小さいと考えられる。ABCB1遺伝子の多型性およびハプロタイプは、様々な民族集団における様々なABCB1基質による有害事象を含む、薬物動態および薬物反応の変化と関連しているが、その結果は大きく矛盾しており、臨床的意義は限られている」と結論づけられている[ 7 ] 。

タンパク質

P-gpは170 kDaの膜貫通糖タンパク質で、N末端に10～15 kDaの糖鎖が付加されています。タンパク質のN末端側半分は6つの膜貫通ヘリックスから成り、その後にATP結合部位を持つ大きな細胞質ドメインが続き、さらに6つの膜貫通ヘリックスとATP結合ドメインを持つ第2のセクションが続きます。この第2のセクションはポリペプチドの前半部分と65%以上のアミノ酸相同性を示します。[ 8 ] 2009年に、哺乳類P糖タンパク質の最初の構造が解読されました（3G5U）。[ 9 ]この構造は、ピキア・パストリス酵母で異種発現したマウスMDR3遺伝子産物に由来しています。マウスP-gpの構造は、細菌ABCトランスポーターMsbA（3B5Wおよび3B5X）[ 10 ]の構造と類似しており、内向きの立体構造をとることが、膜内葉に沿った基質結合に重要であると考えられています。P-gpの追加構造（3G60および3G61）も解読され、2つの異なる環状ペプチド基質／阻害剤の結合部位が明らかになりました。P-gpの多様な結合ポケットは、芳香族アミノ酸側鎖で覆われています。

分子動力学（MD）シミュレーションにより、この配列はトランスポーターの構造安定性（ヌクレオチド結合ドメイン内）に直接的な影響を及ぼし、内部の薬物結合ポケットの下限を定義することが証明されました。[ 11 ]

種、組織、細胞内分布

P-gpは主に肝臓、膵臓、腎臓、結腸、空腸の特定の細胞型で発現しています。[ 12 ] P-gpは脳毛細血管内皮細胞にも見られます。[ 13 ]

関数

基質は、膜の内側のリーフレットの開口部、またはタンパク質の細胞質側の開口部からP-gpに侵入します。ATPはタンパク質の細胞質側に結合します。それぞれの結合後、ATPの加水分解により基質は細胞外に排出される位置に移動します。基質の排出と同時に、元のATP分子からリン酸が放出されます。ADPが放出され、新たなATP分子が二次ATP結合部位に結合します。ADPとリン酸分子の加水分解と放出によりタンパク質はリセットされ、このプロセスが再開されます。

このタンパク質は、ATP結合カセット（ABC）トランスポーターのスーパーファミリーに属します。ABCタンパク質は、細胞外膜と細胞内膜を介して様々な分子を輸送します。ABC遺伝子は7つの異なるサブファミリー（ABC1、MDR/TAP、MRP、ALD、OABP、GCN20、White）に分類されます。このタンパク質はMDR/TAPサブファミリーのメンバーです。MDR/TAPサブファミリーのメンバーは多剤耐性に関与しています。P-gpは、幅広い基質特異性を持つ、異物化合物用のATP依存性薬物排出ポンプです。多剤耐性細胞における薬物蓄積の減少に関与し、抗癌剤耐性の発現を媒介することがよくあります。このタンパク質は、血液脳関門のトランスポーターとしても機能します。この遺伝子の変異は、コルヒチン耐性と炎症性腸疾患13に関連しています。選択的スプライシングと代替プロモーターの使用により、複数の転写バリアントが生じます。[ 14 ]

P-gp は、次のようなさまざまな基質を細胞膜を介して輸送します。

上記の基質を輸送する能力は、P-gp の次のような多くの役割を担っています。

アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ピペリン、ケルセチン、キニジン、キニーネ、レセルピン、リトナビル、タリキダール、ベラパミルなど多くの薬剤によって阻害されます。[ 16 ]

癌細胞におけるP-gpの発現と機能の調節

転写レベルでは、P-gpの発現は精力的に研究されており、数多くの転写因子や転写経路が関与していることが知られている。p53 [ 17 ]、YB-1 [ 18 ] 、 NF -κB [ 19 ]などの様々な転写因子が、P-gp遺伝子のプロモーター領域に結合してP-gpの直接的な制御に関与している。また、多くの細胞シグナル伝達経路もP-gpの転写制御に関与している。例えば、PI3K/Akt経路[ 18 ]やWnt/β-カテニン経路[ 20 ]はP-gpの発現を正に制御することが報告されている。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達には、古典的なMAPK/ERK経路、p38 MAPK経路、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）経路の3つの経路があり、いずれもP-gpの発現制御に関与することが報告されています。研究では、MAPK/ERK経路はP-gpの正の制御に関与することが示唆されています。[ 21 ] p38 MAPK経路はP-gp遺伝子の発現を負に制御します。[ 22 ] JNK経路はP-gpの正の制御と負の制御の両方に関与することが報告されています。[ 23 ] [ 24 ]

2008 年以降、マイクロ RNA (miRNA) が転写レベルと転写後レベルの両方で P-gp の発現を制御する新しい因子であることが特定されました。一部の miRNA は P-gp の発現を低下させます。たとえば、miR-200cは JNK シグナル伝達経路[ 23 ]またはZEB1とZEB2 を介して P-gp の発現をダウンレギュレーションします。[ 25 ] miR-145 はP-gp 遺伝子の3'-UTRに直接結合して P-gp の mRNA をダウンレギュレーションし、P-gp の翻訳を抑制します。[ 26 ]他の miRNA は P-gp の発現を増加させます。たとえば、miR-27a はRaf キナーゼ阻害タンパク質(RKIP)を抑制することで P-gp の発現をアップレギュレーションします。 [ 27 ]あるいは、miR-27aはP-gp遺伝子のプロモーターに直接結合し、転写因子の作用機序と同様の働きをする。[ 28 ]

P-gpの発現は、転写後修飾、分解、細胞内輸送などの翻訳後イベントによっても制御されます。Pim -1はP-gpをユビキチン化とそれに続くプロテアソームによる分解から保護します。[ 29 ]低分子GTPase Rab5はP-gpのエンドサイトーシス輸送をダウンレギュレーションし、細胞膜上の機能的P-gpレベルを増加させます。[ 30 ]一方、低分子GTPase Rab4は逆の働きをします。Rab4は細胞内区画から細胞膜へのP-gpのエキソサイトーシス輸送をダウンレギュレーションし、細胞膜上の機能的P-gpレベルを低下させます。[ 31 ]

臨床的意義

薬物相互作用

P糖タンパク質の一般的な薬理学的阻害剤には、アミオダロン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コルヒチン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、ケトコナゾール、 [ 32 ]ランソプラゾール、オメプラゾールおよびその他のプロトンポンプ阻害剤、ニフェジピン、パロキセチン、レセルピン、[ 33 ]サキナビル、[ 32 ]セルトラリン、キニジン、タモキシフェン、ベラパミル、[ 34 ]デュロキセチンなどがあります。[ 35 ]抗住血吸虫薬プラジカンテルは、住血吸虫P糖タンパク質の阻害剤であり、おそらく基質です。[ 36 ]エラクリダールとCP 100356は他の一般的なP-gp阻害剤です。ゾスキダールとタリキダールもこの阻害剤を念頭に置いて開発されました。最後に、バルスポダールとリバーサンもそのような薬剤の例です。ABCB1は、INRを目標値2.5に維持するために必要なワルファリンの1日投与量と関連しています。2677G>T SNPのGTまたはTT遺伝子型を持つ患者は、1日あたり約20%多くのワルファリンを必要とします。[ 37 ]

P糖タンパク質の一般的な薬理学的誘導剤には、カルバマゼピン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ネファゾドン、フェノバルビタール、フェニトイン、プラゾシン、リファンピシン、セントジョーンズワート、テノホビル、チプラナビル、トラゾドン、ビンブラスチンなどがある。[ 38 ]

P糖タンパク質の基質は、P-gp阻害剤または誘導剤との薬物相互作用により薬物動態が変化しやすい。これらの基質には、コルヒチン、シクロスポリン、ダビガトラン[ 33 ] 、ジゴキシン、ジルチアゼム[ 39 ] 、フェキソフェナジン、インジナビル、モルヒネ、シロリムス[ 32 ]などがある。

病気（がん以外）

アルツハイマー病患者の脳ではP-gpの発現が低下していることがわかっています。[ 40 ]

P-gp機能の変化は炎症性腸疾患（IBD）とも関連していることが報告されているが[ 41 ]、腸の炎症に対するその相反する効果のため、多くの疑問が未だ解明されていない。[ 42 ]排出活性の低下は疾患感受性や薬剤毒性を高める可能性がある一方で、排出活性の増加はIBDにおける治療薬に対する耐性を付与する可能性がある。[ 42 ] MDR1Aを欠損したマウスは慢性腸炎を自発的に発症し、これはヒトの潰瘍性大腸炎に類似していると思われる。[ 43 ]

癌

P-gp排出活性は、化学療法薬やその他の薬剤など、本来有益な化合物の細胞内濃度を治療効果レベル未満まで低下させる能力を有する。したがって、P-gpの過剰発現は、ヒト多剤耐性（MDR）癌における細胞内薬剤蓄積の減少と多剤耐性の発現の主なメカニズムの一つである。[ 44 ] [ 45 ]

歴史

P-gpは1976年に初めて特徴づけられました。P-gpは、細胞傷害性薬剤に耐性を獲得した変異培養癌細胞に多剤耐性を付与する役割を担っていることが示されました。[ 5 ] [ 46 ]

マウスP-gpの構造はヒトP-gpと87%の配列同一性を持ち、2009年にX線結晶構造解析によって解明された。 [ 9 ]ヒトP-gpの最初の構造は2018年に解明され、タンパク質はATP結合した外向きの構造をとっていた。[ 47 ]

研究

放射性ベラパミルは陽電子放出断層撮影によるP-gp機能の測定に使用できる。[ 48 ]

P-gpは、移行期B細胞とナイーブB細胞の分化にも用いられます。この分化には、ローダミン123やインビトロジェン社のMitoTracker色素などの色素を使用することができます。[ 49 ]

薬剤標的としてのMDR1

MDR1阻害剤は様々な疾患、特に癌を治療できる可能性が示唆されているが、臨床試験ではいずれも良好な結果が得られていない。[ 50 ]

一塩基多型rs1045642

一塩基多型rs1045642 (3435T>C または 3435C>T) は、P-gp ポンプの差別的活性にとって重要です。

TT遺伝子型で同定されるホモ接合型の被験者は、通常、細胞外への異物排出能力が高い。ABCB1 /MDR1アレルのホモ接合型は、血管からの吸収が高く、内腔への排出が低い。 ヘテロ接合型（CT）アレルでは、ホモ接合型と比較して、異物排出率が低い。[ 51 ]

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