OLIG2
OLIG2
識別子
エイリアスOLIG2、BHLHB1、OLIGO2、PRKCBP2、RACK17、bHLHe19、オリゴデンドロサイト系転写因子2、オリゴデンドロサイト転写因子2
外部IDオミム: 606386 ; MGI : 1355331 ;ホモロジーン: 4241 ;ジーンカード: OLIG2 ; OMA : OLIG2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10215

50913

アンサンブル

ENSG00000205927

ENSMUSG00000039830

ユニプロット

Q13516

Q9EQW6

RefSeq (mRNA)

NM_005806

NM_016967

RefSeq（タンパク質）

NP_005797

NP_058663

場所（UCSC）21章: 33.03 – 33.03 Mb16章: 91.02 – 91.03 Mb
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ウィキデータ
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オリゴデンドロサイト転写因子（OLIG2）は、 OLIG2遺伝子によってコードされる塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（bHLH ）転写因子である。このタンパク質は329アミノ酸長、32 kDaの大きさで、1つの塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックスDNA結合ドメインを含む。[ 5 ]これはbHLHファミリーの3つのメンバーの1つである。他の2つのメンバーはOLIG1とOLIG3である。OLIG2の発現は主に中枢神経系に限定されており、そこでは発生のさまざまな段階で抗神経原性因子と神経原性因子の両方として作用する。OLIG2は、運動ニューロンとオリゴデンドロサイトの分化を決定づけることでよく知られており、発生初期に複製を維持する役割もある。これは主に脳腫瘍やダウン症候群などの疾患に関係している。

関数

OLIG2は主に脳と脊髄の脳室帯の限られた領域で発現しており、そこからオリゴデンドロサイトや特定の種類のニューロンが生じます。脊髄では、pMN領域から運動ニューロンとオリゴデンドロサイトが順次生成されます。胚発生においては、OLIG2はまず運動ニューロン前駆細胞の腹側領域を確立し、ニューロン分化を促進することで、運動ニューロンの運命を決定します。その後、OLIG2は発生の後期段階でオリゴデンドロサイト前駆細胞の形成とオリゴデンドロサイトへの分化を促進する役割に切り替わります。運動ニューロンとオリゴデンドロサイトの分化と分化における神経因子として機能することに加え、OLIG2はpMN前駆細胞の初期段階では抗神経因子として機能し、循環する前駆細胞プールを維持します。OLIG2のこの抗神経性作用は、後に神経膠腫などの悪性腫瘍において大きな役割を果たします。[ 6 ]

OLIG2の分化と増殖における多面的な機能を説明するために、リン酸化の役割が最近注目されています。研究により、OLIG2のSer30のリン酸化状態が皮質前駆細胞の運命を決定し、皮質前駆細胞がアストロサイトに分化するか、神経前駆細胞のままでいるかが示されました。[ 7 ]一方、トリプルセリンモチーフ（Ser10、Ser13、Ser14）のリン酸化は、OLIG2の増殖機能を調節することを示しました。[ 8 ]バイオインフォマティクスによって予測された別のリン酸化部位Ser147は、OLIG2とNGN2の結合を調節することにより、運動ニューロンの発達を調節することがわかりました。[ 9 ]さらに、OLIG2には、Ser77-Ser88の位置に12個の連続するセリンおよびスレオニン残基の列からなるSTボックスが含まれています。 STボックスのリン酸化は生物学的に機能的であると考えられているが[ 10 ]、その役割は生体内ではまだ解明されていない。[ 11 ]

OLIG2はウシの角の個体発生にも関与していることが示唆されている。ウシの無角遺伝子座において、推定角芽と前額部皮膚の間で異なる発現を示した唯一の遺伝子であった。[ 12 ]

臨床的意義

がんにおけるOLIG2

OLIG2は、がん研究、特に脳腫瘍や白血病の研究においてその重要性が広く認識されています。OLIG2は神経膠芽腫やその他のびまん性神経膠腫（星状細胞腫、乏突起膠腫、乏突起星細胞腫）に普遍的に発現しており、これらの脳腫瘍の有用な陽性診断マーカーです。[ 13 ]正常な脳組織では、OLIG2は主に乏突起膠細胞で発現し、成熟した星状細胞では発現しませんが、成人神経膠腫では、OLIG2はIDH1またはIDH2変異成人低悪性度星状細胞腫と乏突起膠腫の両方で同程度に発現しますが、IDH野生型神経膠芽腫ではより低いレベルで発現します。[ 14 ] OLIG2の過剰発現は、 AUCが0.90とIDH変異の良い代替マーカーであるが、乏突起膠腫のクラスを定義する染色体異常である1p/19q共欠失の予測には不十分である（AUC = 0.55）。[ 14 ]生存解析では、 OLIG2のmRNAレベルが高いほど全生存率が良好であったが、この関連性はIDH変異の状態に完全に依存していた。[ 14 ]

特に、OLIG2は腫瘍形成能の高い神経膠腫細胞のサブグループで選択的に発現しており[ 15 ] 、重症複合免疫不全症（SCID）マウスの脳に移植されたヒト神経膠腫細胞の増殖に必要であることが示されている[ 16 ] 。

この腫瘍形成の背後にある分子メカニズムは完全には解明されていないが、神経膠腫の進行におけるOLIG2の多様な証拠と潜在的な役割を特定する研究が最近多く発表されている。OLIG2は神経膠腫の進行に寄与する可能性のあるp53経路に反対することで神経幹細胞と前駆細胞の増殖を促進すると考えられている。OLIG2はp53腫瘍抑制経路エフェクターp21 WAF1/CIP1を直接抑制することが示されている[ 17 ] 、 [17 ] 、 p53のアセチル化を抑制し、いくつかのエンハンサー部位へのp53の結合を阻害する。[ 18 ]さらに、OLIG2のトリプルセリンモチーフのリン酸化はいくつかの神経膠腫株に存在し、リン酸化されていない状態よりも腫瘍形成能が高いことがわかっている。[ 19 ] OLIG2の制御発現のためにU12-1細胞株を用いた研究では、OLIG2はp27 Kip1遺伝子をトランス活性化することでU12-1の増殖を抑制できることが示され[ 20 ] 、 RhoAを活性化することで細胞の運動性を阻害できることが示された[ 21 ]。

神経膠腫に加え、 OLIG2は白血病発症にも関与しています。Olig2遺伝子は、T細胞性急性リンパ芽球性白血病の研究で初めて同定されました。この研究では、t(14;21)(q11.2;q22)染色体転座後にOLIG2の発現が上昇することが確認されました。[ 22 ]その後、OLIG2の過剰発現は、神経膠腫や白血病以外の悪性腫瘍、例えば乳がん、黒色腫、非小細胞肺癌細胞株にも見られることが示されました。[ 23 ]また、OLIG2のLMO1およびNotch1の上方制御が、増殖シグナルの供給に寄与することも示されています。

神経疾患におけるOLIG2

OLIG2は、長腕のダウン症候群臨界領域内またはその付近の21番染色体に位置するため、ダウン症候群とも関連している。この領域は、ダウン症候群の認知障害に寄与すると考えられている。Ts65dnマウス（21トリソミーのマウスモデル）でよく観察される前脳抑制性ニューロン数の大幅な増加は、興奮と抑制の不均衡および行動異常につながる可能性がある。しかし、OLIG2およびOLIG1の遺伝子コピーを3つから2つに減らすと、介在ニューロンの過剰産生が回復し、ダウン症候群においてOLIG2発現レベルが極めて重要な役割を果たしていることが示された。[ 24 ] OLIG2と神経疾患（すなわち、統合失調症およびアルツハイマー病）との関連は、これらの疾患に関連するOLIG2の一塩基多型（SNP）がゲノムワイド関連研究によっていくつか特定されているため、精査されている。[ 25 ] [ 26 ]

OLIG2は神経修復においても機能的な役割を果たしている。研究では、皮質刺創損傷後の病変部においてOLIG2発現細胞数が増加することが示されており、反応性グリオーシスにおけるOLIG2の役割を裏付けている。[ 27 ] OLIG2は、一時的な再発現を介して反応性アストロサイトの生成にも関与している可能性が示唆されているが、そのメカニズムは不明である。 [ 28 ]

参考文献

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