サーチュイン

Sir2ファミリー
酵母SIR2（虹色の漫画、N末端＝青、C末端＝赤）の結晶構造は、 ADP（空間充填モデル、炭素＝白、酸素＝赤、窒素＝青、リン＝オレンジ）およびアシル化リジン残基（球体で表示）を含むヒストンH4ペプチド（マゼンタ）と複合している[ 1 ]
識別子
シンボルSIR2
ファムPF02146
ファム一族CL0085
インタープロIPR003000
プロサイトPS50305
SCOP21j8f /スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  1ici ​, 1j8f ​, 1m2g ​, 1m2h ​, 1m2j ​, 1m2k ​, 1m2n ​, 1ma3 ​, 1q14 ​, 1q17 ​, 1q1a ​, 1s5p ​, 1s7g ​, 1szc ​, 1szd ​, 1yc2 ​, 1yc5 ​IPR003000 PF02146 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

サーチュインは、代謝調節に関与するシグナル伝達タンパク質のファミリーである。[ 2 ] [ 3 ]サーチュインは動物の進化において古くから存在し、すべての生物界で高度に保存された構造を持っていると考えられる。 [ 2 ]化学的には、サーチュインは、モノADP リボシルトランスフェラーゼまたはデアシラーゼ活性（デアセチラーゼ、デスコハク酸分解酵素、デマロニラーゼ、デミリストイラーゼ、およびデパルミトイラーゼ活性を含む）のいずれかを持つタンパク質のクラスである。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Sir2 という名称は、酵母遺伝子「サイレント交配型情報調節2 」に由来しており、[ 7 ]酵母における細胞調節を担う遺伝子である。

酵母Sir2と一部のサーチュイン（すべてではない）はタンパク質脱アセチル化酵素である。アセチルリジン残基を単純に加水分解する他の既知のタンパク質脱アセチル化酵素とは異なり、サーチュインを介した脱アセチル化反応はリジンの脱アセチル化とNAD +の加水分解を結合させる。[ 8 ]この加水分解により、脱アセチル化基質であるO-アセチルADP-リボースと、サーチュイン自体の活性を阻害するニコチンアミドが生成される。

ヒストンを脱アセチル化するサーチュインは、タンパク質の折り畳み方が異なり、Zn2 +を補因子として利用する他のクラスのヒストン脱アセチル化酵素（クラスI、IIA、IIB、IV）とは構造的にも機構的にも異なる。[ 9 ] [ 10 ]

行動と種の分布

サーチュインは、代謝調節に関与するシグナル伝達タンパク質ファミリーである。[ 2 ] [ 3 ]動物進化において古くから存在し、あらゆる生物界で高度に保存された構造を持つと考えられる。 [ 2 ]細菌や古細菌は1つまたは2つのサーチュインをコードしているのに対し、真核生物はゲノム中に複数のサーチュインをコードしている。酵母、線虫、ショウジョウバエでは、sir2はサーチュイン型タンパク質の1つの名称である（下表参照）。[ 11 ] 哺乳類は7つのサーチュイン（SIRT1～7）を持ち、それぞれ異なる細胞内区画を占めている。SIRT1、SIRT6、SIRT7は主に核内に、SIRT2は細胞質内に、SIRT3、SIRT4、SIRT5はミトコンドリア内に存在している。[ 2 ]

歴史

サーチュインタンパク質の研究は1991年にMITのレナード・グアレンテによって開始されました。[ 12 ] [ 13 ] NAD +の代謝への関心は、2000年にグアレンテ研究室の今井真一郎らがサーチュインがNAD +依存性タンパク質脱アセチル化酵素であることを発見して以来高まりました。[ 14 ]

種類

最初のサーチュインは酵母（真菌）で同定され、SIR2と命名されました。より複雑な哺乳類では、酵母のSIR2と同様に細胞調節に作用する7つの酵素が知られています。これらの遺伝子は、アミノ酸配列構造に応じて、異なるクラス（I～IV）に分類されます。[ 15 ]いくつかのグラム陽性原核生物とグラム陰性超好熱細菌Thermotoga maritimaは、クラス間の中間的な配列を持つサーチュインを有しており、「未分化」または「U」クラスに分類されます。さらに、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）や化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）などのいくつかのグラム陽性細菌、およびいくつかの真菌は、マクロドメイン結合サーチュイン（「クラスM」サーチュインと呼ばれる）を有しています。[ 6 ]

クラス サブクラス 種 細胞内の位置 活動 細胞機能 触媒ドメイン[ 16 ]ヒストン脱アセチル化標的[ 17 ]非ヒストン脱アセチル化標的[ 17 ]病理学[ 17 ]
細菌酵母ねずみ人間
私1つのサー2、ヘスト1シルト1SIRT1核、細胞質脱アセチル化酵素代謝炎症 244-498 (766aaのうち) H3K9ac、H1K26ac、H4K16acHif-1α、Hif-2α、MYC、P53、BRCA1、FOXO3A、MyoD、Ku70、PPARγ、PCAF、Suv39h1、TGFB1、WRN、NBS1 神経変性疾患、がん：急性骨髄性白血病、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、肺腺がん
bHst2サート2SIRT2核と細胞質脱アセチル化酵素細胞周期、腫瘍形成 65-340 (388aaのうち) H3K56ac、H4K16acチューブリン、Foxo3a、EIF5A、P53、G6PD、MYC 神経変性疾患、がん：脳組織、神経膠腫
シルト3SIRT3ミトコンドリア脱アセチル化酵素代謝 126-382 (399aaのうち) H3K56ac、H4K14ac SOD2、PDH、IDH2、GOT2、FoxO3a 神経変性疾患、癌：B細胞慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、乳がん、胃がん
cHst3、Hst4
IIシルト4SIRT4ミトコンドリアADP-リボシルトランスフェラーゼインスリン分泌 45-314 (314aa のうち) 未知 GDH、PDH がん：乳がん、大腸がん
3シルト5SIRT5ミトコンドリアデマロニラーゼ、デスコハク酸分解酵素、およびデアセチラーゼアンモニア解毒 41-309 (310aa のうち) 未知 CPS1 がん：膵臓がん、乳がん、非小細胞肺がん
IV1つのシルト6SIRT6核デミリストイラーゼ、デパルミトイラーゼ、ADP-リボシルトランスフェラーゼおよびデアセチラーゼDNA修復、代謝、TNF分泌 35-274 (355aaのうち) H3K9ac、H3K56ac未知 がん：乳がん、大腸がん
bサート7SIRT7核小体脱アセチル化酵素rRNA転写90-331 (400aaのうち) H3K18ac Hif-1α、Hif-2α がん：肝臓、精巣、脾臓、甲状腺、乳房
あなたコブB [ 18 ]アセチルCoA合成酵素の制御[ 19 ]代謝
M サーTM [ 6 ]ADP-リボシルトランスフェラーゼ ROS解毒

ミトコンドリアタンパク質脱アセチル化酵素であるSIRT3は、TCA回路のイソクエン酸脱水素酵素など、複数の代謝タンパク質の調節に関与しています。また、骨格筋において代謝適応反応としての役割も担っています。グルタミンはTCA回路の補充に用いられるα-ケトグルタル酸の供給源であるため、SIRT4はグルタミン代謝に関与しています。[ 20 ]

エージング

SIRT1などの脱アセチル化酵素の活性化因子であるレスベラトロールを用いた予備研究[21]により、一部の科学者はレスベラトロールが寿命を延ばす可能性があると推測しましたが、2018年現在、そのような効果に関する臨床的証拠は発見されていません。 [ 22 ]

組織線維症

2018年のレビューでは、強皮症患者の組織ではSIRTレベルが低く、このようなSIRTレベルの低下はTGF-βシグナル伝達経路の調節を通じて線維症のリスクを高める可能性があることが示唆されました。[ 23 ]

実験室研究におけるDNA修復

SIRT1、SIRT6、SIRT7タンパク質はDNA修復に利用される。[ 24 ] SIRT1タンパク質はヒト細胞における相同組換えを促進し、 DNA切断の組換え修復に関与する。[ 25 ]

SIRT6はクロマチン関連タンパク質であり、哺乳類細胞ではDNA損傷の塩基除去修復に必要である。[ 26 ] マウスにおけるSIRT6欠損は、退行性老化様表現型につながる。[ 26 ] さらに、SIRT6はDNA二本鎖切断の修復を促進する。[ 27 ] さらに、SIRT6の過剰発現は相同組換え修復を刺激することができる。[ 28 ]

SIRT7ノックアウトマウスは早期老化の特徴を示す。[ 29 ] SIRT7タンパク質は非相同末端結合 による二本鎖切断の修復に必要である。[ 29 ]

阻害剤

特定のサーチュイン活性は、特定の受容体部位に結合するニコチンアミドによって阻害される。 [ 30 ]ニコチンアミドはSIRT1のin vitro阻害剤であるが、細胞内では刺激剤となり得る。[ 31 ]

アクティベーター

試験管内における既知のサーチュイン活性化因子のリスト
化合物ターゲット/特異性参考文献
ピセアタンノールSIRT1[ 32 ]
SRT-1720SIRT1[ 32 ]
SRT-2104SIRT1[ 32 ]
ベータラパコンSIRT1[ 32 ]
シロスタゾールSIRT1[ 32 ]
ケルセチンおよびルチン誘導体SIRT6[ 33 ]
ルテオリンSIRT6[ 33 ]
フィセチンSIRT6[ 33 ]
フェノール酸SIRT6[ 33 ]
フコイダンSIRT6[ 34 ]
クルクミンSIRT1、SIRT6[ 35 ]
ピルフェニドンSIRT1[ 36 ]
ミリセチンSIRT6[ 33 ]
シアニジンSIRT6[ 33 ]
デルフィニジンSIRT6[ 33 ]
アピゲニンSIRT6[ 33 ]
ブテインSIRT6[ 37 ]
イソリキリチゲニンSIRT6[ 37 ]
フェルラ酸SIRT1[ 37 ]
ベルベリンSIRT1[ 37 ]
カテキンSIRT1[ 37 ]
マルビジンSIRT1[ 37 ]
プテロスチルベンSIRT1[ 37 ]
チロソールSIRT1[ 37 ]

参照

参考文献

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