解決促進に特化したメディエーター

特殊プロ分解メディエーター（SPM 、または特殊プロ分解メディエーターとも表記）は、細胞内でリポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、シトクロムP450モノオキシゲナーゼのいずれか、または複数の酵素の組み合わせによる多価不飽和脂肪酸（PUFA）の代謝によって形成される、大規模かつ増加中の細胞シグナル伝達分子群です。主に動物モデルおよびヒト組織を用いた前臨床研究では、SPMが炎症の解決を調整する役割を担っていることが示唆されています。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]著名なメンバーには、レゾルビンとプロテクチンが含まれます。

SPMは、炎症を抑える傾向がある他の生理学的因子の長いリストに加わります（炎症 § 解消を参照）。これには、グルココルチコイド、インターロイキン10（抗炎症性サイトカイン）、インターロイキン1受容体拮抗薬（炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン1の作用の阻害剤）、アネキシンA1（PUFAの炎症誘発性代謝物およびガス状レゾルビンの形成の阻害剤）、一酸化炭素（一酸化炭素 § 生理を参照）、一酸化窒素（一酸化窒素 § 生物学的機能を参照）、および硫化水素（硫化水素 §§ 生合成とシグナル伝達の役割を参照）が含まれます。[ 4 ] [ 5 ]

SPMが他の生理的抗炎症剤と併用してヒトの炎症反応の抑制に果たす絶対的役割、および相対的役割は、未だ明確に解明されていません。研究によると、代謝不活性化耐性を有する合成SPMは、幅広い病的な炎症反応、ならびにこれらの反応によって引き起こされる組織破壊や病態を予防・抑制するための、臨床的に有用な薬理学的ツールとなる可能性を秘めています。動物モデル研究に基づくと、代謝抵抗性SPM類似体によって治療できる炎症性疾患には、侵入する病原体に対する病理学的反応や組織損傷反応だけでなく、アレルギー性炎症疾患（喘息、鼻炎など）、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど）、乾癬、心臓発作や脳卒中につながる動脈硬化性疾患、1型および2型糖尿病、メタボリックシンドローム、特定の認知症症候群（アルツハイマー病、ハンチントン病など）など、炎症が一因となるさまざまな病態も含まれます。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

SPMの多くはオメガ3脂肪酸の代謝物であり、オメガ3脂肪酸を多く含む食事に起因する抗炎症作用の原因であると提案されている。[ 6 ]

歴史

初期の研究期間の大部分において、急性炎症反応は、侵入した外来生物、組織損傷、その他の刺激に対する自己限定的な自然免疫系の反応と考えられていました。これらの反応は、a)外来生物由来のN-ホルミル化オリゴペプチド走化性因子（例：N-ホルミルメチオニン-ロイシル-フェニルアラニン）、b) 侵入した生物または損傷した組織によって宿主の血液補体系が活性化される際に形成される走化性因子である補体成分C5aおよびC3aなど、様々な可溶性シグナル伝達因子によって制御されていました。 c )宿主細胞由来の炎症性サイトカイン（例：インターロイキン-1）、宿主由来の炎症性ケモカイン（例： CXCL8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10）、血小板活性化因子、および特にロイコトリエン（例：LTB4）、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（例：5-HETE、12-HETE）、ヒドロキシ化ヘプタデカトリエン酸、12-HHT、およびオキソエイコサノイド（例： 5-オキソ-ETE ）を含むPUFA代謝物。これらの物質は、局所血管の透過性を高め、肥満細胞やマクロファージなどの組織結合性炎症性細胞を活性化することにより、炎症性シグナルとして機能した。そして、新生の炎症部位に引き寄せ、循環している好中球、単球、好酸球、ガンマデルタT細胞、ナチュラルキラーT細胞を活性化します。これらの細胞はその後、侵入した微生物を中和し、組織損傷を抑制し、組織修復を開始します。したがって、古典的な炎症反応は可溶性シグナル伝達物質によって完全に制御されていると考えられていました。つまり、物質が形成され、炎症細胞反応を調整しますが、その後、反応を解消するために消散します。[ 7 ]しかし、1974年に、チャールズ・N・セルハン、マット・ハンバーグ、ベングト・サミュエルソンは、ヒト好中球がアラキドン酸を3つのヒドロキシル残基と4つの5,6,15-トリヒドロキシ-7,9,11,13-イコサテトラエン酸と5,14,15-トリヒドロキシ-6,8,10,12-イコサテトラエン酸という二重結合を持つ。 [ 8 ] [ 9 ]これらの生成物は現在、それぞれリポキシンA4とB4と呼ばれている。 当初はin vitro活性が見つかり、炎症誘発物質として作用する可能性を示唆したが、Serhanと同僚、および他のグループは、リポキシンだけでなく、他のPUFAの多数の新しく発見された代謝物が、排他的ではないにしても主に抗炎症活性を持ち、したがって炎症の解決を引き起こすために重要である可能性があることを発見した。 この見方では、炎症反応は自己制限的ではなく、むしろ炎症誘発シグナルの作用を打ち消す特定のグループのPUFA代謝物の形成によって制限される。[ 10 ]その後、これらのPUFA代謝物はまとめて分類され、特殊な炎症誘発性解決メディエーター（すなわちSPM）と呼ばれるようになった。[ 11 ]

炎症

SPM の生成と活性は、炎症に関する新たな見解を示唆しています。つまり、外来生物、組織損傷、またはその他の損傷に対する初期反応には、炎症を促進するためにさまざまな種類の細胞を動員するだけでなく、同時にこれらの細胞に SPM を生成させ、親細胞およびその他の細胞にフィードバックして炎症誘発性の活動を弱め、修復を促進するという、多数の可溶性細胞シグナル伝達分子が関与しているということです。したがって、炎症反応の消散は、自己制限的というよりは能動的なプロセスであり、少なくとも部分的には、関連する細胞に SPM を生成させ、より抗炎症性の表現型をとるように指示する、開始炎症性メディエーター (プロスタグランジン E2およびプロスタグランジン D2など) によって開始されます。したがって、正常な炎症反応の消散には、炎症誘発性 PUFA 代謝物の産生を抗炎症性 PUFA 代謝物に切り替えることが関与している可能性があります。損傷に対する過剰な炎症反応や、動脈硬化、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、炎症性腸疾患など、多様な疾患の一因となる多くの病的な炎症反応（炎症 § 疾患の項を参照）は、このクラススイッチの失敗を部分的に反映している可能性がある。非適応性炎症反応によって引き起こされる、または悪化する疾患は、天然SPMとは異なり、生体内での代謝不活性化に抵抗するSPMまたは合成SPMによる治療が有効な場合がある。[ 12 ] [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] SPMは、炎症を解決するために機能する重複した活性を有する。SPM（通常、記載されている各作用に対して1つ以上）は、動物およびヒトモデル研究で定義されているように、指定された細胞タイプに対して次の抗炎症活性を有する：[ 1 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

SPMはまた、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、破骨細胞、骨芽細胞、杯細胞、腎臓足細胞において抗炎症および組織修復型の反応を刺激する[ 1 ]だけでなく、細胞のヘムオキシゲナーゼシステムを活性化し、それによって炎症組織における組織保護ガス伝達物質である一酸化炭素（一酸化炭素§生理学を参照）の産生を増加させる。[ 18 ]

生化学

SPM は、アラキドン酸 (AA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、またはn −3 DPA (すなわち、 7 Z、10 Z、13 Z、16 Z、19 Z -ドコサペンタエン酸またはクルパノドン酸) の代謝物であり、これらの代謝物は、リポキシン(Lx)、レゾルビン (Rv)、プロテクチン (PD) (ニューロプロテクチン [NP] とも呼ばれる)、およびマレシン (MaR) と呼ばれます。EPA、DHA、およびn −3 DPA はn −3 脂肪酸であり、これらの SPM への変換は、n −3 脂肪酸が炎症性疾患を改善するメカニズムの 1 つであると提案されています (オメガ −3 脂肪酸 § 炎症 を参照)。[ 19 ] SPMは、少なくとも部分的には、特定の細胞受容体に結合してその活性化を活性化または阻害することにより、細胞を活性化または阻害することによって作用します。

リポキシン

ヒト細胞は、アラキドン酸（5 Z、8 Z、11 Z、14 Z -エイコサテトラエン酸）を、 a) ALOX15（またはおそらくALOX15B）に続いてALOX5、b) ALOX5に続いてALOX15（またはおそらくALOX15B）、またはc) ALOX5に続いてALOX12という順番で、連続的に代謝することにより、LxA4およびLxB4を合成する。アスピリンを投与された細胞、そしてヒトは、 ALOX5に続いてアスピリン処理されたシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）が関与する経路を通じて、これら2つの15 S -リポキシンの15 R -ヒドロキシエピマーリポキシン、すなわち15-エピ-LXA4および15-エピ-LXB4を形成する。アスピリン処理されたCOX-2は、アラキドン酸をプロスタノイドに代謝する活性はないものの、このPUFAを15 R -ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸に代謝します。一方、ALOX15（またはALOX15B）経路は、アラキドン酸を15 S -ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸に代謝します。アスピリン誘導性リポキシン（AT-リポキシン）またはエピ-リポキシンは、 15位ヒドロキシル残基のS対RキラリティーのみがLxA4およびLxB4と構造的に異なります。多くの研究により、これらの代謝物はin vitroおよび動物モデルにおいて強力な抗炎症活性を示し、ヒトにおいては細胞上の特定の受容体に結合して細胞を刺激する可能性があることが示されています。 [ 13 ] [ 20 ] [ 21 ]次の表は構造式（ETEはエイコサテトラエン酸の略）、主な活性、細胞受容体標的（既知の場合）を示しています。

通称式活動受容体
LxA45S 、6R 、 15S-トリヒドロキシ-7E 、9E、11Z 、13E - ETE抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする[ 2 ] [ 20 ]FPR2、AHRを刺激する[ 20 ] [ 22 ]
LxB45S 、14R 、15S-トリヒドロキシ-6E 、 8Z 、 10E 、 12E - ETE抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする[ 2 ] [ 20 ]?
15-エピ-LxA4（またはAT-LxA4）5 S ,6 R ,15 R -トリヒドロキシ-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -ETE抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする[ 2 ] [ 20 ]FPR2を刺激する[ 20 ]
15-エピ-LxB4（またはAT-LxB4）5S 、14R 、 15R-トリヒドロキシ-6E、8Z、10E 、 12E - ETE抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする[ 2 ] [ 20 ]?

レゾルビン

レゾルビンは、オメガ3脂肪酸であるEPA、DHA、および7Z 、 10Z 、 13Z 、 16Z 、 19Z-ドコサペンタエン酸（n -3 DPA）の代謝物です。これら3種類のオメガ3脂肪酸はすべて、海水魚、魚油、その他の魚介類に豊富に含まれています。[ 19 ] n -3 DPA（クルパノドン酸とも呼ばれる）は、そのn -6 DPA異性体である4Z 、7Z、10Z、13Z、16Z-ドコサペンタエン酸（オスボンド酸とも呼ばれる）と区別する必要があります。

EPA由来レゾルビン

細胞は、EPA (5 Z、8 Z、11 Z、14 Z、17 Z -エイコサペンタエン酸) をシトクロム P450モノオキシゲナーゼ (感染組織では細菌性シトクロム P450 がこの活性を供給する可能性がある) またはアスピリン処理シクロオキシゲナーゼ -2 から 18 R -ヒドロペルオキシ -EPA に代謝し、これが 18 R -ヒドロキシ -EPA に還元され、さらに ALOX5 によって 5 S -ヒドロペルオキシ -18 R -ヒドロキシ -EPA に代謝される。後者の生成物は、5,18-ジヒドロキシ生成物 RvE2 に還元されるか、または 5,6-エポキシドに変換され、その後エポキシド加水分解酵素の作用を受けて5,12,18-トリヒドロキシ誘導体 RvE1 が形成される。 ALOX5は、in vitroにおいて18 S -HETEをRvE1の18 S類似体である18 S -RvE1に変換することができます。18 R -HETEまたは18 S -HETEは、ALOX15によって17 S -ヒドロペルオキシに代謝され、その後17 S -ヒドロキシ生成物であるRv3に還元されます。in vitro研究で検出されたRv3は、18 S -ジヒドロキシ（すなわち18 S -RvE3）および18 R -ジヒドロキシ（すなわち18 R -RvE3）異性体のジヒドロキシ混合物であり、どちらも前述の他の代謝物と同様に、in vitroおよび/または動物モデルにおいて強力なSPM活性を示します。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]試験管内研究では、ALOX5が18 S -ヒドロペルオキシ-EPAをRvE2の18 S -ヒドロキシ類似体である18 S -RvE2に変換できることが示されています。しかし、18 S -RvE2はSPM活性がほとんどないか全くないため、 [ 26 ]ここではSPMとはみなされません。以下の表は、構造式（EPAはエイコサペンタエン酸の略）、主要な活性、および細胞受容体標的（既知の場合）を示しています。

通称式活動受容体
RvE15S 、 12R 、18R-トリヒドロキシ-6Z 、8E、10E、14Z、16E - EPA抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする[ 1 ] [ 27 ]BLTの受容体拮抗薬であるCMKLR1を刺激し、TRPV1、TRPV3、 NMDAR、TNFR受容体の活性化を阻害する[ 1 ] [ 17 ] [ 24 ]
18 S -RvE15S , 12R ,18S-トリヒドロキシ-6Z , 8E , 10E , 14Z , 16E - EPA抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする[ 1 ] [ 27 ]BLTの受容体拮抗薬であるCMKLR1を刺激する[ 24 ] [ 28 ]
RvE25S , 18R-ジヒドロキシ-6E , 8Z , 11Z , 14Z , 16E - EPA抗炎症作用[ 1 ]CMKLR1の部分受容体作動薬、BLTの受容体拮抗薬[ 24 ] [ 29 ]
RvE317 R、18 R/S -ジヒドロキシ-5 Z、8 Z、11 Z、13 E、15 E -EPA抗炎症作用[ 1 ]?

DHA由来レゾルビン

細胞は、DHA (4 Z、7 Z、10 Z、13 Z、16 Z、19 Z -ドコサヘキサエン酸) を、ALOX15 またはシトクロム P450モノオキシゲナーゼ (細菌は感染組織でシトクロム P450 活性を供給する可能性がある) またはアスピリン処理シクロオキシゲナーゼ-2 によって 17 S -ヒドロペルオキシ-DHA に代謝し、これが 17 S -ヒドロキシ-DHA に還元される。ALOX5 はこの中間体をa) 7 S -ヒドロペルオキシ、17 S -ヒドロキシ-DHA に代謝し、これがさらに 7 S、17 S -ジヒドロキシ類似体 RvD5 に還元される; b) 4 S -ヒドロペルオキシ、17 S -ヒドロキシ-DHA がさらに 4 S、17 S -ジヒドロキシ類似体 RvD6 に還元される; c) 7 S ,8 S -エポキシ-17 S -DHAは、その後加水分解されて7,8,17-トリヒドロキシおよび7,16,17-トリヒドロキシ生成物であるRvD1およびRvD2となる。d ) 4 S ,5 S -エポキシ-17 S -DHAは、その後加水分解されて4,11,17-トリヒドロキシおよび4,5,17-トリヒドロキシ生成物であるRvD3およびRvD4となる。これら6つのRvDは17 S -ヒドロキシ残基を有する。しかし、アスピリン処理シクロオキシゲナーゼ-2が開始酵素である場合、それらは17 R -ヒドロキシ残基を含み、17 R -RvD、アスピリン誘発性RvD、またはAT-RvD 1～6と呼ばれる。場合によっては、これらのAT-RvDの最終構造は、対応するRvDの構造からの類推によって想定される。研究により、これらの代謝物のほとんど（おそらくすべて）は、in vitroおよび／または動物モデルにおいて強力な抗炎症活性を有することが明らかになっている。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 30 ]次の表は、Dシリーズレゾルビンの構造式、主要な活性（引用文献付き）、および細胞受容体標的を示している。

通称式活動受容体
RvD17S 、8R 、 17S-トリヒドロキシ-4Z 、9E、11E、13Z、15E、19Z - DHA抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする[ 1 ] [ 31 ]GPR32、FPR2を刺激し、TRPV3、TRPV4、TRPA1の活性化を阻害する[ 24 ]
RVD27S 、16R 、 17S-トリヒドロキシ-4Z 、8E、10Z、12E、14E、19Z - DHA抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする、[ 1 ] [ 32 ]敗血症後の生存率を上昇させる[ 33 ]GPR32、GPR18、FPR2を刺激し、TRPV1とTRPA1の活性化を阻害する[ 17 ] [ 18 ]
RvD34S 、11R 、 17S-トリヒドロキシ-5Z 、7E、9E、13Z、15E、19Z - DHA抗炎症作用[ 1 ]GPR32を刺激する[ 24 ]
RvD44S 、5R 、 17S-トリヒドロキシ-6E 、8E、10Z、13Z、15E、19Z - DHA??
RvD57S 、 17S-ジヒドロキシ-4Z 、8E、10Z、13Z、15E、19Z - DHA抗炎症作用[ 1 ]GPR32を刺激する[ 24 ]
RvD64S 、 17S-ジヒドロキシ-5E 、7Z、10Z、13Z、15E、19Z - DHA??
17 R -RvD1 ( AT-Rv D1)7S 、8R 、 17R-トリヒドロキシ-4Z 、9E、11E、13Z、15E、19Z - DHA抗炎症作用、痛みの知覚をブロックする[ 1 ] [ 31 ]FPR2、GPR32を刺激し、TRPV3、TRPV4、TNFRの活性化を阻害する[ 17 ] [ 24 ]
17 R -RvD2 (AT-RvD2)7S 、16R 、 17R-トリヒドロキシ-4Z 、8E、10Z、12E、14E、19Z - DHA??
17 R -RvD3 (AT-RvD3)4S 、11R 、 17R-トリヒドロキシ-5Z 、7E、9E、13Z、15E、19Z - DHA抗炎症作用[ 1 ]GPR32を刺激する[ 24 ]
17 R -RvD4 (AT-RvD4)4S 、5R 、 17R-トリヒドロキシ-6E 、8E、10Z、13Z、15E、19Z - DHA??
17 R -RvD5 (AT-RvD5)7S 、 17R-ジヒドロキシ-4Z 、8E、10Z、13Z、15E、19Z - DHA??
17 R -RvD6 (AT-RvD6)4S 、 17R-ジヒドロキシ-5E 、7Z、10Z、13Z、15E、19Z - DHA??
  • GPR32、FPR2、TRPV1、およびTRPV3の分布と主な機能は、上記のEPA由来レゾルビンのセクションに記載されています。TRPA1は、多くのヒト細胞の細胞膜上に存在する化学センサーイオンチャネルです。TRPV4は、バニロイド受容体関連浸透圧活性化チャネル（VR-OAC）およびOSM9様一過性受容体電位チャネルメンバー4（OTRPC4）とも呼ばれ、複数の生理機能および機能不全に関与しています。SPMSに関しては、両受容体は様々な形態の炎症誘発性疼痛の知覚を媒介します。[ 1 ] [ 24 ]
  • 15-リポキシゲナーゼによる DHA の攻撃で最初に生成されるのは、17 S -ヒドロペルオキシ-4 Z、7 Z、10 Z、13 Z、15 E、19 Z -ドコサヘキサエン酸 (17-HpDHA) です。これはその後、細胞内のグルタチオンペルオキシダーゼによって急速に還元され、 17 S -ヒドロキシ-4 Z、7 Z 、10 Z 、13 Z 、15 E、19 Z -ドコサヘキサエン酸( 17-HDHA)になります。17-HDHA には強力な抗炎症作用があり、レゾルビンではありませんが、SPM に分類されています。[ 34 ] [ 35 ]同様に、14 S ,20 R -ジヒドロキシ-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,18 E -ドコサヘキサエン酸は、RvD番号はまだ割り当てられていないものの、RvD関連SPMとして認められています。これはマウス好酸球によって生成されるDHA代謝物であり、実験的腹膜炎を発症したマウスの腹水中で検出され、マウスの腹膜への白血球の流入を阻害する能力を有しています。[ 25 ] [ 36 ]最後に、2つのレゾルビンスルフィド結合体（8-グルタチオニル、7,17-ジヒドロキシ-4Z、9,11,13Z、15E、19Z-ドコサヘキサエン酸および8-システイニルグリシニル、7,17-ジヒドロキシ-4Z、9,11,13Z、15E、19Z-ドコサヘキサエン酸）は、in vitro細胞によって7,17-ジヒドロキシ前駆体から形成され、プラナリアワームの実験的損傷の再生を促進し、さまざまなin vitroモデルシステムで強力な抗炎症活性を持つことが示されています。[ 37 ]

n −3 DPA由来レゾルビン

n −3 DPA (すなわち 7 Z、10 Z、13 Z、16 Z、19 Z -ドコサペンタエン酸) 由来のレゾルビンが、最近 SPM で特定されました。その特定に使用されたモデル システムでは、アスピリンで前処理してアセチル化COX-2 を形成するか、またはスタチンであるアトルバスタチンで前処理してS -ニトロシル化COX-2を形成し、それによってこの酵素の活性が変更されます。変更された酵素はn −3 DPA を 13 R -ヒドロペルオキシ-n−3 DPA 中間体に代謝し、これが近くのヒト好中球に渡されます。次にこれらの細胞は中間体をレゾルビン T1 (RvT1)、RvT2、RvT3、および RvT4 と呼ばれる 4 つのポリヒドロキシ代謝物に代謝しますこれらは全身性炎症を軽減するのに特に効果的であり、致死量の大腸菌を注射されたマウスの生存率を上昇させます。 [ 25 ] [ 38 ] [ 39 ]新たに記述された別の一連の n−3 DPA レゾルビン、RvD1 n−3、RvD2 n−3、および RvD5 n−3は、それぞれ DHA 由来のレゾルビン RvD1、RvD2、および RvD5 との推定構造類似性に基づいて命名されました。これら 3 つのn −3 DPA 由来レゾルビンは、ヒドロキシル残基のキラリティーや二重結合のシス-トランス異性に関して定義されていませんが、動物モデルおよびヒト細胞で強力な抗炎症活性を持っています。また、大腸菌敗血症にさらされたマウスの生存率を上昇させる保護作用もあります。[ 39 ]次の表は構造式（DPAはドコサペンタエン酸の略）、主な活性および細胞受容体標的（既知の場合）を示しています。

通称式活動受容体
RvT17S ,13R , 20S-トリヒドロキシ-8E , 10Z , 14E , 16Z , 18E - DPA [ 40 ] [ 41 ]抗炎症作用[ 25 ] [ 38 ]?
RvT27S 、 12R 、13S-トリヒドロキシ-8Z 、10E、14E、16Z、19Z - DPA [ 40 ] [ 41 ]抗炎症作用[ 25 ] [ 38 ]?
RvT37S 、8R 、13S-トリヒドロキシ-9E 、11E、14E、16Z、19Z - DPA [ 41 ]抗炎症作用[ 25 ] [ 38 ]?
RvT47S , 13R-ジヒドロキシ-8E , 10Z , 14E , 16Z , 19Z - DPA [ 40 ] [ 41 ]抗炎症作用[ 25 ] [ 38 ]?
RvD1 n−37S 、8R 、17S-トリヒドロキシ-9E 、11E、13Z、15E、19Z - DPA [ 40 ] [ 42 ]抗炎症作用[ 39 ]?
RvD2 n−37S ,16R , 17S-トリヒドロキシ-8E , 10Z , 12E , 14E , 19Z - DPA [ 40 ]抗炎症作用[ 39 ]?
RvD5 n−37S , 17S-ジヒドロキシ-8E , 10Z , 13Z , 15E , 19Z - DPA [ 40 ] [ 42 ]抗炎症作用[ 39 ]GPR101 [ 42 ]

プロテクチン/ニューロプロテクチン

DHA由来プロテクチン/神経プロテクチン

細胞は、ALOX15、細菌または哺乳類のシトクロムP450モノオキシゲナーゼ（マウスではCyp1a1、Cyp1a2、またはCyp1b1。 ヒトのCYP450 §§ CYPファミリーと他の種のP450を参照）、またはアスピリン処理シクロオキシゲナーゼ-2から17 S -ヒドロペルオキシまたは17 R -ヒドロペルオキシ中間体（前のサブセクションを参照）によってDHAを代謝します。この中間体は、その後 16 S、 17 S -エポキシドに変換され、その後加水分解されます (おそらく可溶性エポキシド加水分解酵素によってプロテクチン D1 (PD1、神経組織で形成された場合はニューロプロテクチン D1 [NPD1] とも呼ばれます))。[ 2 ] PDX は、2 つの連続したリポキシゲナーゼ (おそらく 15-リポキシゲナーゼとALOX12 ) による DHA の代謝によって生成されます。22-ヒドロキシ-PD1 (22-ヒドロキシ-NPD1 とも呼ばれる) は、おそらく未確認のシトクロム P450酵素による PD1 のオメガ酸化によって生成されます。ほとんどの生理活性 PUFA 代謝物のオメガ酸化生成物は前駆体よりもはるかに弱いですが、22-ヒドロキシ-PD1 は炎症アッセイで PD1 と同じくらい強力です。アスピリン誘発性 PD1 (AT-PD1 PD1のR-ヒドロキシジアステレオマーは、アスピリン処理したCOX-2またはおそらくシトクロムP450酵素によるDHAの最初の代謝によって17R-ヒドロキシ-DHAに変換され、その後の代謝はおそらくPD1の形成方法に類似したもので生成される。PD1の10S-ヒドロキシジアステレオマーである10-エピ-PD1（ent-AT-NPD1）は、ヒト好中球中に少量検出されている。生体内での合成経路は解明されていないが、10-エピ-PD1には抗炎症活性がある。[ 25 ] [ 43 ]次の表は、構造式（DHAはドコサヘキサエン酸）、主な活性、細胞受容体標的（既知の場合）、および活性と合成に関する詳細情報を提供するWikipediaのページを示している。

通称式活動受容体Wikipediaのページを参照
PD1（NPD1）10 R ,17 S -ジヒドロキシ-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA抗炎症作用、神経保護・再生作用、痛みの知覚をブロックする作用[ 44 ]TRPV1の活性化を阻害する[ 17 ]ニューロプロテクチンD1
PDX10S 、 17S-ジヒドロキシ-4Z 、7Z、11E、13Z、15E、19Z - DHA抗炎症作用、血小板活性化を阻害する[ 45 ]?ニューロプロテクチンD1 § プロテクチンDXおよびジヒドロキシ-E,Z,E-PUFA
22-ヒドロキシ-PD110 R、17 S、22-トリヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 E、15 Z、19 Z -DHA抗炎症作用[ 44 ]?ニューロプロテクチンD1 § プロテクチンDXおよびジヒドロキシ-E,Z,E-PUFA
17-エピ-PD1（AT-PD1）10 R ,17 R -ジヒドロキシ-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA抗炎症作用[ 14 ]?ニューロプロテクチンD1 § アスピリン誘発PD1
10-エピ-PD1（ent-AT-NPD1）10S 、 17S-ジヒドロキシ-4Z 、7Z、11E、13E、15Z、19Z - DHA抗炎症作用[ 44 ]?ニューロプロテクチンD1 § 10-エピ-PD1
  • TRPV1 受容体については、EPA 由来レゾルビンのセクションで説明します。
  • まだ慣用名が付けられていないが、プロテクチンの特定の異性体にも SPM 活性があることが証明されている：10-エピ-PD1 の13 Zシス–トランス異性体である 10 S、17 S -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 Z、15 E、19 Z -DHA は、腹膜炎のマウスモデルの腹水中で検出された PD1 と比較して比較的豊富な代謝物であり（刺激された白血球では検出されないが）、このモデルにおいて中程度の強力な抗炎症活性を有する；10 R、17 S -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 E、15 E、19 Z -DHA は、刺激された白血球で検出される主要な代謝物であるが、マウス腹膜炎モデルでは検出されず、後者のモデルにおいて中程度の抗炎症活性を有する；および 10 S、17 S -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 E、15 Z、19 Z -DHA は、マウスの腹膜炎モデルや刺激された白血球では検出されませんでしたが、マウスモデルでの腹膜炎の抑制に関しては PD1 よりも強力でした。[ 46 ]これらの化合物に加えて、2 つのプロテクチン スルフィド結合体 (16-グルタチオニル、17-ヒドロキシ-4Z、7Z、10、12、14、19Z-ドコサヘキサエン酸と 16-システイニルグリシニル、17-ヒドロキシ-4Z、7Z、10、12、14、19Z-ドコサヘキサエン酸) が in vitro で形成され、負傷したプラナリア虫の再生を促進し、in vitro モデルシステムで強力な抗炎症活性を示しました。[ 37 ]

n −3 DPA由来プロテクチン/神経プロテクチン

PD1 および PD2 と構造的に類似したn −3 DPA 由来のプロテクチンが記載されており、in vitro および動物モデルで生成されることが判明しており、それぞれ PD1 n−3および PD2 n−3と名付けられている。これらの産物は、哺乳類において、未確認の 15-リポキシゲナーゼ活性によって n−3 DPA が 16,17-エポキシド中間体へと代謝され、続いてこの中間体がジヒドロキシル産物 PD1 n−3および PD2 n−3に変換されることによって生成されると推定されている。PD1 n−3はマウス腹膜炎モデルにおいて抗炎症活性を示し、PD2 n−3は in vitro モデルにおいて抗炎症活性を示した。[ 39 ] [ 47 ]次の表に、構造式（DPA はドコサペンタエン酸）、主な活性および細胞受容体標的（既知の場合）を示す。

通称式活動受容体
PD1 n−310,17-ジヒドロキシ-7,11,13,15,19-DPA抗炎症作用[ 39 ]?
PD2 n−316,17-ジヒドロキシ-7,10,12,14,19-DPA抗炎症作用[ 47 ]?

マレシン

DHA由来マレシン

細胞はDHAをALOX12、他のリポキシゲナーゼ（マウスでは12/15-リポキシゲナーゼ）、あるいは未確認の経路によって13 S、14 S-エポキシド-4 Z、7 Z、9 E、11 E、16 Z、19 Z -DHA中間体（13 S、14 S-エポキシマレシンMaR）へと代謝し、その後、この中間体をエポキシド加水分解酵素活性（ALOX12およびマウス12/15-リポキシゲナーゼが有する）によってMaR1およびMaR2へと加水分解する。この代謝過程において、細胞はDHAの14 S-ヒドロキシおよび14 R-ヒドロキシ代謝物に加えて、Mar1の7 S -12 E異性体である7-エピ-Mar1も形成する。後者のヒドロキシ代謝物は、未確認のシトクロムP450酵素によるオメガ酸化でマレシン様1（Mar-L1）およびMar-L2に変換されるか、あるいは、DHAはまずCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、またはCYP3A4によって22-ヒドロキシ-DHAに代謝され、その後、前述のエポキシド形成経路を経てMar-L1およびMaR-L2に代謝される可能性がある。研究では、これらの代謝物はin vitroおよび動物モデルで強力な抗炎症活性を有することがわかっている。[ 14 ] [ 24 ] [ 25 ]次の表は、構造式（DHAはドコサヘキサエン酸の略）、主な活性および細胞受容体標的（既知の場合）を示している。

通称式活動受容体
MaR17 R、14 S -ジヒドロキシ-4 Z、8 E、10 E、12 Z、16 Z、19 Z -DHA抗炎症作用、組織再生作用、痛みの知覚をブロックする[ 14 ]バニロイド受容体TRPV1およびTRPA1の活性化を阻害する[ 17 ] [ 24 ]
MaR213 R ,14 S -ジヒドロキシ-4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z -DHA抗炎症作用[ 14 ]?
7-エピ-MaR17S 、 14S-ジヒドロキシ-4Z 、8E、10Z、12E、16Z、19Z - DHA抗炎症作用[ 44 ]?
MaR-L114 S、22-ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、10 Z、12 E、16 Z、19 Z -DHA抗炎症作用[ 44 ] [ 48 ]?
MaR-L214 R、22-ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、10 Z、12 E、16 Z、19 Z -DHA抗炎症作用[ 44 ] [ 48 ]?
  • マウスの研究では、炎症組織とマウスマクロファージの培養物中に一連のR/S 14,21-ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、10 Z 、 12 E、16 Z、19 Z -ドコサヘキサエン酸異性体（14 R、21 R -ジHDHA、14 R、21 S -ジHDHA、14 S、21 R -ジHDHA、および 14 S、21 S -ジHDHA）が検出され、14 R、21-ジHDHAおよび14 S、21-ジHDHA異性体はマウスの炎症モデルにおいて創傷治癒を促進した。[ 14 ] [ 49 ]
  • マウス好酸球はDHAをマレシン様産物である14S,20R-ジヒドロキシ-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18Z-ドコサヘキサエン酸に代謝する。この産物とその14 , S , 20S異性体は、マウスにおいて強力な抗炎症活性を有する。[ 25 ]
  • TRPV1 受容体については EPA 由来レゾルビンのセクションで説明されており、TRPA1 受容体については DHA 由来レゾルビンのセクションで説明されています。

n −3 DPA由来マレシン

n −3 DPA由来マレシンは、哺乳類において、未定義の12-リポキシゲナーゼ活性によるn −3 DPAの14-ヒドロペルオキシ-DPA中間体への代謝と、それに続くこの中間体のMaR1 、MaR2、およびMaR3との構造類似性に基づきそれぞれMaR1 n−3、MaR2 n−3、およびMaR3 n−3と名付けられたジヒドロキシル生成物への変換によって形成されると推定されている。MaR1 n−3およびMaR2 n−3は、ヒト好中球機能のin vitro試験において抗炎症活性を有することがわかっている。これらのn−3 DPA由来マレシンは、ヒドロキシル残基のキラリティーや二重結合のシス-トランス異性に関して定義されていない。[ 39 ]次の表に、構造式（DPAはドコサペンタエン酸）、主な活性および細胞受容体標的（既知の場合）を示す。

通称式[ 47 ]活動受容体
MaR1 n−37S 、 14S-ジヒドロキシ-8E 、10E、12Z、16Z、19Z - DPA抗炎症作用[ 39 ] [ 44 ]?
MaR2 n−313,14-ジヒドロキシ-7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z -DPA抗炎症作用[ 39 ]?
MaR3 n−314,21-ジヒドロキシ-7 Z、10 Z、12 E、16 Z、19 Z -DPA??

SPM様活性を示すその他のPUFA代謝物

以下の PUFA 代謝物は、まだ正式には SPM に分類されていませんが、最近になって記述され、抗炎症作用があることが判明しました。

n −3 DPA代謝物

10 R ,17 S -ジヒドロキシ-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -ドコサペンタエン酸（10 R ,17 S -ジHDPA EEZ ）は、動物モデルの炎症性滲出液中に発見されており、PD1とほぼ同等の強力なin vitroおよびin vivo抗炎症活性を有する。[ 44 ]

n −6-DPA代謝物

n −6 DPA（すなわち4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -ドコサペンタエン酸またはオスボンド酸）は、n −3 DPA（クルパノドン酸）の異性体であり、後者の脂肪酸とは5つの二重結合の位置のみが異なります。細胞はn −6 DPAを7-ヒドロキシ-DPA n−6、10,17-ジヒドロキシ-DPA n−6、および7,17-ジヒドロキシ-DPA n−3に代謝します。前者2つの代謝物は、試験管内および動物モデル研究において抗炎症活性を持つことが示されています。[ 39 ]

オキソDHAおよびオキソDPA代謝物

細胞はDHAおよびn −3 DPAをCOX-2によって13-ヒドロキシDHAおよび13-ヒドロキシDPA n−3生成物へと代謝し、アスピリン処理COX-2によって17-ヒドロキシDHAおよび17-ヒドロキシDPA n−3生成物へと代謝します。その後、これらの生成物は対応するオキソ（すなわちケトン）誘導体、13-オキソDHA（別名：電子親和性脂肪酸オキソ誘導体またはEFOX-D6）、13-オキソDPA n−3 （ EFOX -D5）、17-オキソDHA（17 - EFOX -D6）、および17-オキソDPA n−3 （17-EFOX-D3）へと酸化されます。これらのオキソ代謝物は、核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γを直接活性化し、in vitro系で抗炎症活性を有することが評価されています。[ 39 ]

ドコサヘキサエノイルエタノールアミド代謝物

DHAエタノールアミドエステル（アラキドン酸エタノールアミド（すなわちアナンダミド）のDHA類似体）は、マウスの脳組織およびヒトの好中球によって10,17-ジヒドロキシドコサヘキサエノイルエタノールアミド（10,17-ジHDHEA）および/または15-ヒドロキシ-16（17）-エポキシ-ドコサペンタエノイルエタノールアミド（15-HEDPEA）に代謝されます。両化合物は試験管内で抗炎症活性を有し、15-HEDPEAはマウスの肺損傷および組織再灌流モデルにおいて組織保護効果も示します。アナンダミドと同様に、両化合物はカンナビノイド受容体を活性化しました。[ 50 ] [ 51 ]

プロスタグランジンとイソプロスタン

シクロペンテノン構造を含むPUFA誘導体は化学的に反応性が高く、様々な組織標的、特にタンパク質と付加物を形成できます。これらのPUFA-シクロペンテノンの一部は、細胞の細胞質にあるKEAP1- NFE2L2タンパク質複合体のKEAP1成分の硫黄残基に結合します。これにより、KEAP1のNFE2L2への結合能力が無効化されます。その結果、NFE2L2はヌクレアーゼに自由に移行し、活性酸素種の解毒に活性なタンパク質をコードする遺伝子の転写を刺激します。この効果により、炎症反応が軽減される傾向があります。PUFA-シクロペンテノンは​​同様に、細胞質のIKK2 - NFκBタンパク質複合体のIKK2成分と反応し、 NFκBによる様々な炎症誘発性タンパク質をコードする遺伝子の転写の刺激を阻害します。これらのメカニズムの1つまたは両方が、反応性の高い特定のPUFA-シクロペンテノンがSPM活性を発揮する能力に寄与していると思われます。PUFA-シクロペンテノンには、2つのプロスタグランジン、(PG)Δ12-PGJ2と15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2、および2つのイソプロスタン、5,6-エポキシイソプロスタンE2と5,6-エポキシイソプロスタンA2が含まれます。両方のPGJ2は、炎症時に多くの細胞型で誘導されるシクロオキシゲナーゼ、主にCOX-2によって生成されるアラキドン酸由来の代謝物です。両方のイソプロスタンは、活性酸素種による細胞リン脂質へのアラキドン酸結合への攻撃の結果として非酵素的に形成され、その後リン脂質から遊離して標的タンパク質を攻撃します。これら4つの製品はすべて、ヒトおよび動物組織の様々な試験管内研究、ならびに炎症の動物モデルの生体内研究においてSPM活性を形成し、その活性を有することが示されており、炎症のプロ解決メディエーターと呼ばれています[ 52 ]

遺伝子操作研究

12/15-リポキシゲナーゼ遺伝子（Alox15）を欠損させたマウスは、角膜損傷、気道炎症、および腹膜炎の実験モデルにおいて、病理学的に増強された炎症反応のさまざまな他の様相とともに、長期の炎症反応を示す。また、これらのマウスはアテローム性動脈硬化症の進行速度が加速するのに対し、12/15-リポキシゲナーゼを過剰発現させたマウスはアテローム性動脈硬化症の発症速度が遅延する。Alox15を過剰発現させたウサギは、歯周炎モデルにおいて組織破壊および骨量減少の減少を示した。[ 2 ]同様に、Alox5欠損マウスは、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライム病、トキソプラズマ症、および角膜損傷の実験モデルにおいて、炎症成分の悪化、炎症の回復不全、および/または生存率の低下を示す。[ 2 ] これらの研究は、少なくとも特定のげっ歯類の実験的炎症モデルにおいて、炎症の抑制が12/15-リポキシゲナーゼとALOX5、およびそれらが生成するSPMの主要な機能であることを示しています。これらのげっ歯類リポキシゲナーゼは、それらが生成するPUFA代謝物のプロファイルやその他のさまざまなパラメーター（組織分布など）においてヒトALOX15およびALOX5と異なりますが、これらの遺伝子研究により、ヒトALOX15、ALOX5、およびそれらが生成するSPMがヒトにおいて同様の抗炎症機能を果たす可能性があることが示唆されています。

マウスにおけるCYP1ファミリーのシトクロムP450酵素の3つのメンバー、すなわちCyp1a1、Cyp1a2、およびCyp1b1の同時ノックアウトは、実験的腹膜炎を起こしたマウスの腹膜への好中球動員の増加を引き起こした。また、これらのトリプルノックアウトマウスでは、腹水LTB4レベルの上昇と腹水NPD1レベルの低下、ならびに5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸、15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸、18-ヒドロキシエイコサペンタエン酸、17-ヒドロキシドコサヘキサエン酸、および14-ヒドロキシドコサヘキサエン酸を含む様々なSPMの前駆体レベルの低下が示された。これらの結果は、Cyp1酵素がマウスにおいて特定のSPMの生成と炎症反応に寄与しているという考えを支持するものであり、したがってCYP1酵素はヒトにおいても同様の役割を果たしている可能性がある。[ 53 ]

臨床研究

ランダム化比較試験では、AT-LXA4と比較的安定したLXB4の類似体である15 R/S-メチル-LXB4が、60人の乳児を対象にした研究で湿疹の重症度を軽減しました。 [ 54 ] [ 55 ] ReV1の合成類似体は、炎症性ドライアイ症候群の治療薬として臨床第III相試験中です（臨床研究の段階を参照） 。この研究と並行して、RvE1類似体を使用してさまざまな眼疾患を治療する他の臨床試験（NCT01639846、NCT01675570、NCT00799552、NCT02329743）が進行中です。[ 16 ] RvE1、Mar1、NPD1は、神経変性疾患と難聴の治療薬として臨床開発研究中です。[ 2 ] また、ある研究では、吸入LXA4が喘息患者のLTC4誘発性気管支刺激を減少させたことが示された。 [ 16 ]

参照

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