アポリポタンパク質B

アポブ
識別子
エイリアス	APOB、FLDB、LDLCQ4、アポB-100、アポB-48、アポリポタンパク質B、FCHL2
外部ID	オミム: 107730 ; MGI : 88052 ;ホモロジーン: 328 ;ジーンカード: APOB ; OMA : APOB - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 染色体2（ヒト）[ 1 ] バンド 2p24.1 始める 21,001,429 bp [ 1 ] 終わり 21,044,073 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 12番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 12 A1.1|12 3.53 cM 始める 8,027,648 bp [ 2 ] 終わり 8,066,835 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 小腸粘膜 肝臓 回腸粘膜 肝臓の右葉 十二指腸 右心室 右心耳 心筋 左心室 右心房の心筋組織 上位の表現 肝臓の左葉 空腸 卵黄嚢 十二指腸 回腸 胆嚢 原始的な条線 腸上皮 腸絨毛 移動性腸管神経堤細胞 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質結合 脂質結合 脂質トランスポーター活性 コレステロール転移活性 リパーゼ結合 低密度リポタンパク質粒子受容体結合 リン脂質結合 ヘパリン結合 シグナル伝達受容体結合 細胞成分 初期エンドソーム カイロミクロン残余物 小胞腔 小胞体 エンドソーム膜 成熟したカイロミクロン 小胞体腔 小胞膜 エンドソーム腔 中間密度リポタンパク質粒子 クラスリン被覆エンドサイトーシス小胞膜 小胞体膜 細胞外エクソソーム エンドサイトーシス小胞腔 ソーマ 細胞質 カイロミクロン 超低密度リポタンパク質粒子 低密度リポタンパク質粒子 小胞体出口部位 細胞外空間 滑面小胞体 細胞質 細胞膜 リソソーム腔 細胞内膜小器官 細胞外領域 高密度リポタンパク質粒子 生物学的プロセス 動脈の形態形成 子宮内胚発生 受精 受容体介在性エンドサイトーシス コレステロール貯蔵の正の調節 脂質代謝 コレステロールの代謝プロセス コレステロール輸送 コレステロール生合成プロセスの調節 脂質輸送 神経系の発達 白血球遊走 炭水化物への反応 レチノイド代謝プロセス ステロイド代謝プロセス トリグリセリド動員 脂質分解プロセス リポ多糖類に対する反応 マクロファージ由来泡状細胞分化の正の制御 プロスタグランジン刺激に対する細胞反応 ウイルスへの対応 脂質貯蔵の正の調節 腫瘍壊死因子に対する細胞反応 セレンイオンへの反応 鞭毛精子の運動性 遺伝子発現の正の調節 有機物への反応 コレステロール恒常性 精子形成 トリグリセリドの分解プロセス コレステロールの排出 胚発生後期 リポタンパク質輸送 Toll様受容体シグナル伝達経路 エストラジオールへの反応 膜組織 カイロミクロンのリモデリング 低密度リポタンパク質粒子のリモデリング カイロミクロンアセンブリ 超低密度リポタンパク質粒子集合体 カイロミクロン残渣除去 低密度リポタンパク質粒子クリアランス 超低密度リポタンパク質粒子クリアランス リポタンパク質代謝プロセス リポタンパク質の生合成プロセス リポタンパク質分解プロセス 翻訳後タンパク質修飾 輸送 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 338 238055 アンサンブル ENSG00000084674 ENSMUSG00000020609 ユニプロット P04114 E9Q414 RefSeq (mRNA) NM_000384 NM_009693 RefSeq（タンパク質） NP_000375 NP_033823 場所（UCSC） 2章: 21 – 21.04 MB 12章: 8.03 – 8.07 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集 マウスの表示/編集

アポリポプロテインB（ApoB）は、ヒトではAPOB遺伝子によってコードされるタンパク質です。その測定は、動脈硬化性心血管疾患のリスクを検出するために一般的に用いられています。^{[ 5 ] [ 6 ]}

アイソフォーム

このタンパク質は、血漿中に2つの主なアイソフォーム、ApoB48とApoB100で存在する。前者は小腸でのみ合成され、後者は肝臓で合成される。^{[ 7 ]} ApoB-100は、ApoBグループのタンパク質の中では最大であり、27アミノ酸のシグナルペプチドと4536アミノ酸の成熟タンパク質を含む4563アミノ酸からなる。^{[ 7 ]}両方のアイソフォームは、 APOBと、 16 kbを超える単一のmRNA転写産物によってコードされている。ApoB48は、 RNA編集によって残基2153の終止コドン（UAA）が作成されると生成される。最終的にどのアイソフォームが生成されるかを決定する、トランス作用性の組織特異的スプライシング遺伝子が存在すると思われる。あるいは、上流の数千bpのシス作用要素が、どのアイソフォームが生成されるかを決定するという証拠もある。

RNA編集の結果、ApoB48とApoB100は共通のN末端配列を共有していますが、ApoB48はApoB100のC末端LDL受容体結合領域を欠いています。ApoB48は、ApoB100の配列の48%を占めることから名付けられました。ApoB48は小腸のカイロミクロンに含まれる特異的なタンパク質です。カイロミクロン内の脂質の大部分が吸収された後、ApoB48はカイロミクロンレムナントの一部として肝臓に戻り、エンドサイトーシスによって分解されます。

関数

アポリポタンパク質Bは、カイロミクロン、VLDL、Lp(a)、IDL、およびLDL粒子（LDL、一般的に心臓病や血管疾患に関連して「悪玉コレステロール」と呼ばれる）の主要なアポリポタンパク質であり、コレステロールを含む脂肪分子（脂質）を体中のあらゆる組織内のすべての細胞に運ぶ役割を担っています。LDL（およびそれより大きな粒子）におけるアポリポタンパク質Bの機能的役割は未だ完全には解明されていませんが、アポリポタンパク質Bは粒子の主要な構成タンパク質（脂肪分子を包み込み／運ぶ複雑な殻全体）であり、これらの粒子の形成に不可欠です。また、LDL粒子上のアポリポタンパク質Bは、体中の様々な細胞に存在するLDL受容体のリガンドとして機能することも明らかになっています（つまり、より簡潔に言えば、アポリポタンパク質Bは、脂肪を運ぶ粒子がアポリポタンパク質B受容体を持つあらゆる細胞に侵入し、内部に運ばれた脂肪を細胞内に送り込む準備ができていることを示しています）。

自然免疫システムにおける役割

超低密度リポタンパク質（VLDL）および低密度リポタンパク質（LDL）は、侵襲性黄色ブドウ球菌感染症に必要な遺伝子発現を亢進させるクオラムセンシングシステムを阻害します。拮抗作用のメカニズムは、ApoBが黄色ブドウ球菌の自己誘導フェロモンに結合し、その受容体を介したシグナル伝達を阻害することです。ApoB欠損マウスは、侵襲性細菌感染症に対する感受性が高くなります。^{[ 8 ]}

臨床的意義

ApoB濃度^{[ 9 ] [ 10 ]}、特にNMRアッセイ^{[ 11 ]}（LDL粒子濃度に特異的）は、総コレステロールやLDLコレステロール（ 1970年代初頭からNIHによって長らく推奨されてきた）よりも、血管/心臓疾患を引き起こす生理機能の優れた指標であるというかなりの証拠があります。しかし、主にこれまでのコスト/複雑さの理由から、コレステロール、および計算による推定LDLコレステロールは、アテローム性動脈硬化症の危険因子に対する脂質検査として、依然として最も一般的に推奨されています。ApoBは、 ELISAや比濁法などの免疫測定法を使用して日常的に測定されます。改良され自動化されたNMR法では、多くの異なるApoB粒子の測定値を区別できます。

遺伝性疾患

アポBの高値は心臓病と関連しています。低 ベータリポプロテイン血症は、アポB遺伝子（APOB）の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。^{[ 12 ]}無ベータリポプロテイン血症は、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質遺伝子（MTTP）の変異によって引き起こされます。^{[ 13 ]}

APOB100遺伝子の変異は、遺伝性（常染色体優性）の代謝性疾患である高コレステロール血症である家族性高コレステロール血症^{[ 14 ]}を引き起こすこともあります。

インスリン抵抗性における役割

アポリポタンパク質Bの過剰産生は、脂質誘発性小胞体ストレスと肝臓のインスリン抵抗性を引き起こす可能性がある。 ^{[ 15 ]}

リポタンパク質と動脈硬化における役割

アポB100は、肝臓由来のリポタンパク質（ VLDL、IDL、LDL ^{[ 16 ]} ）に存在します。重要なのは、肝臓由来リポタンパク質1個につきアポB100分子が1つ存在することです。したがって、この事実を利用することで、循環血中のアポB100総濃度を測定することで、リポタンパク質粒子の数を定量化することができます。粒子1個につきアポB100は1つしか存在しないため、粒子数はアポB100濃度に反映されます。同じ手法を個々のリポタンパク質クラス（例：LDL）に適用することで、それらも カウントできます。

ApoB100レベルは冠動脈性心疾患に関連していることは十分に確立されており、LDL-C濃度よりもはるかに優れた予測因子です。^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}理由：LDL-Cは実際の粒子濃度を反映しておらず、コレステロールはそれを運ぶ粒子がなければ（水中で）溶解または移動できません。この観察結果を理解する簡単な方法は、粒子あたり1つのApoB100が実際のリポタンパク質粒子濃度を反映しているという事実です（コレステロールや他の脂質含有量とは無関係です）。このようにして、脂質を動脈壁に運ぶことができるApoB100を含むリポタンパク質粒子の数は、アテローム性動脈硬化症と心疾患の重要な決定要因、要因であることがわかります。

上記を説明する一つの方法は、多数のリポタンパク質粒子、特にLDL粒子が末梢細胞のApoB100受容体（すなわちLDL受容体）で競合を引き起こすと考えることです。このような競合はLDL粒子の循環血中滞留時間を延長するため、酸化やその他の化学修飾を受ける機会が増える可能性があります。このような化学修飾は、LDL粒子が古典的なLDL受容体によって除去される能力を低下させたり、いわゆる「スカベンジャー」受容体と相互作用する能力を高めたりする可能性があります。結果として、LDL粒子はこれらのスカベンジャー受容体へと分流されます。スカベンジャー受容体は典型的にはマクロファージに存在し、コレステロールを蓄積したマクロファージは「泡沫細胞」としてよく知られています。泡沫細胞はアテローム性動脈硬化病変の特徴です。泡沫細胞生成のこのメカニズムに加えて、化学的に修飾されたLDL粒子レベルの上昇は、内皮損傷の増加にもつながる可能性があります。これは、変性 LDL が血管内皮に毒性効果を及ぼすだけでなく、免疫エフェクター細胞を動員して血小板の活性化を促進する能力を持つ結果として発生します。

INTERHEART研究では、急性心筋梗塞を起こした患者における心臓発作リスクの予測には、ApoB100 / ApoA1比がApoB100またはApoA1単独の測定値よりも効果的であることが判明しました。^{[ 20 ]}（ApoA1は主要なHDLタンパク質です。^{[ 21 ]}）一般集団では、これはまだ不明ですが、最近の研究ではApoBが心血管イベントの最も強力なリスクマーカーでした。^{[ 22 ]}

アポリポタンパク質Bを低下させる手段として地中海式ダイエットが推奨されている。^{[ 23 ]}

マウス研究

マウスは、マウスApoB（mApoB）として知られる同等のタンパク質を発現するため、ApoB研究のモデル生物として用いられてきました。mApoBを過剰発現するマウスでは、LDLレベルが上昇し、 HDLレベルが低下します。^{[ 24 ]} mApoB遺伝子の機能的なコピーを1つだけ持つマウスは、逆の効果を示し、高コレステロール血症に抵抗性を示します。遺伝子の機能的なコピーを全く持たないマウスは生存できません。^{[ 25 ]}

相互作用

アポBはアポ(a) ^{[ 26 ]}、PPIB ^{[ 27 ]}、カルシトニン受容体^{[ 27 ]、[ 28} ] 、HSP90B1 ^{[ 27 ]}と相互作用することが示されている。^{[ 28 ]}アポBとプロテオグリカン、コラーゲン、フィブロネクチンとの相互作用は、^{アテローム}性動脈硬化症を引き起こすと考えられている。^{[ 29 ] [ 30 ]}

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ § 1 ]}

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スタチン経路編集

1. インタラクティブなパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます：「Statin_Pathway_WP430」。

規制

APOBの発現はAPOB 5′ UTRと3′ UTRのシス制御要素によって制御される。^{[ 31 ]}

RNA編集

このタンパク質をコードするmRNAは、シチジンからウリジン（CからU）への部位特異的RNA編集を受ける。ApoB100とApoB48は同じ遺伝子によってコードされているが、翻訳されたタンパク質の違いは選択的スプライシングによるものではなく、組織特異的なRNA編集イベントによるものである。ApoB mRNA編集は、脊椎動物で観察された最初の編集例であった。^{[ 32 ]} ApoB mRNAの編集は、すべての胎盤哺乳類で起こる。^{[ 33 ]}新生ポリヌクレオチドには編集されたヌクレオシドが含まれていないため、編集は転写後に起こる。 ^{[ 34 ]}

タイプ

ApoB mRNAのCからUへの編集には、CからUへの編集酵素であるアポリポタンパク質B mRNA編集酵素触媒ポリペプチド1 （ApoBEC-1）と他の補助因子からなる編集複合体またはホロ酵素（エディトソーム）が必要である。ApoBEC-1は、ヒトではAPOBEC1遺伝子によってコードされているタンパク質である。^{[ 35 ]}これはシチジンデアミナーゼファミリーのメンバーである。ApoBEC-1だけではApoB mRNAの編集には不十分であり^{[ 36 ]}、編集を行うにはこれらの補助因子の少なくとも1つ、APOBEC1補完因子（A1CF）^{[ 37 ]}が必要である。A1CFには3つの非同一反復配列が含まれる。これはRNA結合サブユニットとして機能し、編集^されたシチジンの下流のApoB mRNAにApoBEC-1を誘導する。^{[ 38}これらのタンパク質のいくつかは同定されており、CUG結合タンパク質2（CUGBP2）、^{[ 39 ]} SYNCRIP（グリシン-アルギニン-チロシンに富むRNA結合タンパク質、GRY-RBP）、^{[ 40 ]}異種核リボ核タンパク質（hnRNP）-C1（HNRNPC）、^{[ 41 ]}アポBEC-1結合タンパク質ABBP1（HNRNPAB）、ABBP2、^{[ 42 ]} KH型スプライシング調節結合タンパク質（KHSRP）、Bcl-2関連アタノゲン4（BAG4）、^{[ 43 ]}および補助因子（AUX）240です。^{[ 44 ]}これらのタンパク質はすべて検出アッセイを使用して同定されており、すべてアポBEC-1、A1CF、またはアポB RNAのいずれかと相互作用することが実証されています。編集複合体におけるこれらの補助タンパク質の機能は不明です。 ApoBEC-1 エディットソームは、ApoB mRNA の編集だけでなく、 NF1の mRNA も編集します。ApoB mRNA の mRNA 編集は、ヒトにおけるこのタイプの C から U への RNA 編集の最もよく定義された例です。

位置

14,000残基の長さの転写産物であるにもかかわらず、編集の対象となるのは1つのシチジンです。ApoB mRNA内には、編集に必要な26ヌクレオチドからなる配列があります。これは編集モチーフとして知られています。これらのヌクレオチド（6662〜6687）は、部位特異的変異誘発実験によって必須であると判断されました。^{[ 45 ]}編集部位から4〜5ヌクレオチド下流にあるこの配列の11ヌクレオチド部分は、係留配列として知られる重要な領域です。^{[ 46 ]}編集されたヌクレオシドとこの係留配列の間の2〜8ヌクレオチドにスペーサーエレメントと呼ばれる領域があります。^{[ 47 ]}編集部位の3'側には調節配列もあります。編集ホロ酵素の触媒成分であるApoBEC-1の活性部位は、複合体をmRNAに結合させる際にACFの助けを借りて、係留配列のAUに富む領域に結合すると考えられている。^{[ 48 ]} 編集されたシチジン残基は、遺伝子のエクソン26のヌクレオチド6666に位置している。この部位での編集により、グルタミンコドン（CAA）からインフレーム終止コドン（UAA）へのコドン変更がもたらされる。^{[ 32 ]} コンピューターモデリングにより、編集が起こるためには、編集されたシチジンがループ内に位置していることが検出されている。^{[ 46 ]}編集されたシチジンの選択も、周囲のRNAのこの二次構造に大きく依存している。このループ領域が係留配列とApoB mRNAの3'調節領域の間に形成されるという兆候もある。^{[ 49 ]} ApoB mRNAによって形成されると予測される二次構造は、編集される残基とAPOBEC1の活性部位との接触、およびACFやエディトソームに関連する他の補助因子の結合を可能にすると考えられています。

規制

ヒトにおけるApoB mRNAの編集は組織によって制御されており、ApoB48はヒトの小腸における主要なApoBタンパク質である。これは、編集されていないバージョンと共に、大腸、腎臓、胃に少量存在する。^{[ 50 ]} 編集は発達によっても制御されており、編集されていないバージョンは発達初期にのみ翻訳されるが、編集されたバージョンは、編集が起こり得る組織において発達中に増加する。^{[ 51 ] [ 52 ]} ApoB mRNAの編集レベルは、食事、アルコールへの曝露、ホルモンレベルの変化に応じて変化することが示されている。^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}

保全

ApoB mRNA編集はマウスやラットでも起こる。ヒトとは対照的に、マウスやラットでは肝臓で編集が起こり、その頻度は最大65%である。^{[ 56 ]}鳥類やそれ以下の種では観察されていない。^{[ 57 ]}

結果

構造

編集の結果、コドンの変化が起こり、インフレームの終止コドンが作成され、短縮されたタンパク質であるApoB48が翻訳される。この終止コドンにより、タンパク質のLDLR結合ドメインを含むカルボキシル末端が欠落したタンパク質が翻訳される。約4500個のアミノ酸を含む完全なタンパク質ApoB100は、VLDLとLDLに存在している。ApoB100の多くの部分は両親媒性状態にあるため、そのドメインのいくつかの構造は基礎となる脂質状態に依存する。しかし、5つの主要ドメインを持つLDLと同じ全体的なフォールディングを持つことが知られている。最近、16オングストロームの解像度のクライオ電子顕微鏡法を用いて、ヒト体温での天然状態のLDLの最初の構造が発見された。^{[ 58 ]} ApoB-100の全体的なフォールディングが確認され、そのドメインの局所構造の異質性がマッピングされた。

関数

編集は小腸で発現する転写産物に限定されています。このタンパク質の短縮版は小腸に特有の機能を持っています。肝臓で発現した全長ApoB100の主な機能は、LDL-R活性化リガンドとしての機能です。しかし、編集によってこのLDL-R結合領域が欠落したタンパク質が生成されます。これにより、タンパク質と短縮されたApoB48タンパク質の機能が、小腸に特有の機能として変化します。ApoB48はApoB100のアミノ末端48%と同一です。^{[ 59 ]}このアイソフォームの機能は小腸での脂肪吸収にあり、カイロミクロンの合成、組み立て、分泌に関与しています。これらのカイロミクロンは食物中の脂質を組織へ輸送し、残りのカイロミクロンは、関連する残留脂質とともに、アポリポタンパク質E（ApoE）とリポタンパク質受容体との相互作用を介して2～3時間以内に肝臓に吸収されます。ApoBは、ほとんどの哺乳類の小腸において主要なタンパク質です。ApoBは、リポタンパク質代謝の外因性経路における重要なタンパク質です。ApoB48を含む腸内タンパク質は、カイロミクロンレムナント粒子へと代謝され、レムナント受容体に吸収されます。

参照

• アポリポタンパク質A1
• ACAT2
• 心血管疾患
• 脂質代謝

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• RNA編集のデータベース（DARNED）。
• アポリポタンパク質Bの応用研究
• UCSC ゲノム ブラウザのヒトAPOBゲノムの位置とAPOB遺伝子の詳細ページ。