辻・トロスト反応

辻・トロスト反応（トロストアリルアルキル化またはアリルアルキル化とも呼ばれる）は、アリル位に脱離基を持つ基質を触媒とするパラジウム触媒置換反応である。パラジウム触媒はまずアリル基に配位し、次いで酸化付加反応を起こしてπ-アリル錯体を形成する。このアリル錯体は求核剤によって攻撃され、置換生成物が得られる。[ 1 ]

辻–トロストアリル化
辻–トロストアリル化

この研究は1965年に辻次郎氏によって初めて開拓され[ 2 ]、その後、 1973年にバリー・トロスト氏によってホスフィン配位子の導入により改良されました[ 3 ]。 この反応の範囲は、多くの異なる炭素、窒素、酸素ベースの求核剤、多くの異なる脱離基、多くの異なるリン、窒素、硫黄ベースの配位子、および多くの異なる金属（ただし、パラジウムが依然として好ましい）にまで拡大されました[ 4 ] 。ホスフィン配位子の導入により、反応性が向上し、不斉アリルアルキル化戦略が数多く生まれました。これらの戦略の多くは、穏やかな条件下で高いエナンチオ選択性および高いジアステレオ選択性を提供できるキラル配位子 の出現によって推進されています。この改良により、この反応のさまざまな合成用途への有用性が大幅に拡大しました。これらの条件下で炭素-炭素、炭素-窒素、炭素-酸素の結合を形成できるため、この反応は医薬品化学と天然物合成の両方の分野で非常に魅力的です。

歴史

1962年、スミットはパラジウム触媒によるアルケンのカルボニル基への酸化に関する研究を発表しました。この研究では、パラジウム触媒がアルケンを活性化し、水酸化物の求核攻撃を促進することが明らかになりました。[ 5 ]この研究から知見を得た辻は、同様の活性化が炭素-炭素結合の形成にも起こり得るという仮説を立てました。1965年、辻はこの仮説を裏付ける研究を発表しました。アリルパラジウム塩化物二量体とマロン酸ジエチルナトリウム塩を反応させることで、モノアルキル化生成物とジアルキル化生成物の混合物を生成することに成功しました。[ 6 ]

辻反応 1965
辻反応 1965

反応の適用範囲は徐々に拡大していったが、1973年にトロストが次の大きなブレークスルーを発見した。非環式セスキテルペン同族体の合成を試みていたトロストは、当初の手順に問題を抱え、基質をアルキル化することができませんでした。これらの問題は、反応混合物に トリフェニルホスフィンを添加することで克服されました。

トロスト反応 1973
トロスト反応 1973

これらの条件はその後、他の基質にも適用され、いくつかの基質は「室温で実質的に瞬時に反応する」という結果に至りました。その後まもなく、彼はこれらの配位子を用いて不斉合成を行う方法を開発しました。[ 7 ]当然のことながら、この反応に関する多くの研究が促進され、この反応が現在合成化学において重要な役割を果たすようになりました。

機構

ゼロ価パラジウム種とアリル位に脱離基を含む基質から始めて、辻・トロスト反応は以下に概説する触媒サイクルを経て進行します。

辻・トロスト反応の触媒サイクル

まず、パラジウムがアルケンに配位し、η 2 π -アリル-Pd 0 Π錯体を形成する。次のステップは酸化的付加であり、脱離基が配置反転を伴って脱離し、η 3 π -アリル-Pd IIが生成される（イオン化とも呼ばれる）。次に、求核剤がアリル基に付加し、η 2 π -アリル-Pd 0錯体が再生する。反応が完了すると、パラジウムはアルケンから離脱し、触媒サイクルが再開される。[ 8 ]

「ハード」求核剤と「ソフト」求核剤

使用される求核剤は、通常、塩基による脱プロトン化後に前駆体（プロ求核剤）からその場で生成される。 [ 9 ]これらの求核剤は、主に共役酸のpKaに基づいて求核剤を記述するパラダイムを用いて、「ハード」求核剤と「ソフト」求核剤に分類される。「ハード」求核剤は通常、共役酸のpKaが25を超える一方、「ソフト」求核剤は通常、共役酸のpKaが25未満である。[ 10 ]この記述子は、これらの求核剤が生成物の立体選択性 に影響を与えるため重要である。安定化された、あるいは「ソフト」な求核剤は、 π-アリル錯体の立体化学を反転させる。この反転は、パラジウムの酸化付加に伴う立体化学の反転と相まって、立体化学の実質的な保持をもたらす。一方、不安定な求核剤、すなわち「硬い」求核剤はπ-アリル錯体の立体化学を保持し、結果として立体化学の正味反転をもたらす。[ 11 ]

この傾向は、求核攻撃のメカニズムを調べることで説明できます。「ソフト」な求核剤はアリル基の炭素を攻撃し、「ハード」な求核剤は金属中心を攻撃し、その後還元的脱離が起こります。[ 12 ]

ホスフィン配位子

トリフェニルホスフィンやトロスト配位子などのホスフィン配位子は、辻–トロスト反応の適用範囲を大きく拡大するために用いられてきました。これらの配位子は、パラジウム触媒の立体的嵩高さや電子的性質といった特性を調節することができます。重要な点として、これらの配位子は最終生成物にキラリティーを付与できるため、以下に示すように、これらの反応を不斉に進行させることも可能になります。

アリル不斉置換

辻–トロスト反応のエナンチオ選択的バージョンは、トロスト不斉アリルアルキル化（トロストAAA）または単に不斉アリルアルキル化（AAA）と呼ばれています。これらの反応は、不斉合成でよく使用されます。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]この反応はもともとトロスト配位子に担持されたパラジウム触媒を用いて開発されましたが、その後、適切な条件は大幅に拡大しました。パラジウムとアルケンの脱錯体化の段階で既に立体中心が設定されているため、それ以外の段階ではエナンチオ選択性を反応に付与することができます。これらの段階を利用してエナンチオ選択的な反応条件を得るための5つの主な方法が概念化されています。これらのエナンチオ識別法は、以前にトロストによってレビューされました。

  1. エナンチオ選択的オレフィン錯形成による優先イオン化
  2. 脱離基のエナンチオピックイオン化
  3. アリル錯体のエナンチオトピック末端への攻撃
  4. π-アリル錯体におけるエナンチオ面交換
  5. プロキラルな求核剤面の差別化

エナンチオ識別に好ましい方法は、対象となる基質に大きく依存し、場合によっては、エナンチオ選択性がこれらの要因の複数の影響を受けることがあります。

範囲

求核剤

この反応には様々な求核剤が有効であることが報告されています。最も一般的な求核剤には、マロン酸エステル、エノラート、第一級アルコキシド、カルボキシレート、フェノキシド、アミン、アジド、スルホンアミド、イミド、スルホンなどがあります。

グループを脱退する

脱離基の範囲も拡大され、さまざまな脱離基が含まれるようになりましたが、炭酸塩、フェノール、リン酸塩、ハロゲン化物、カルボン酸塩が最も広く使用されています。

「ハード」求核剤と「ソフト」求核剤

最近の研究では、「ソフト」求核剤の範囲を広げて、約 25 よりはるかに高い pKa を持ついくつかのプロ求核剤を含めることができることが実証されています。これらの「ソフト」求核剤の中には pKa が 32 に及ぶものもあり[ 16 ]、さらに塩基性のプロ求核剤 (約 44) は、脱プロトン化を促進するルイス酸の添加によりソフト求核剤として機能することが示されています[ 17 ] 。「ソフト」求核剤の pKa 範囲の改善は重要です。なぜなら、これらの求核剤は、ごく最近まで[ 20 ]エナンチオ選択的反応について研究されてきた唯一の求核剤だからです[ 18 ] [ 19 ] (「ハード」求核剤の非エナンチオ選択的反応は以前から知られています[ 21 ] )。 「ソフト」求核剤として作用する前求核剤の範囲を拡大することにより、これらの基質も、以前に報告され、十分に特徴付けられた方法を使用してエナンチオ選択的反応に組み込むことができます。

求核剤の適用範囲の拡大
求核剤の適用範囲の拡大

リガンド

トリフェニルホスフィン配位子の反応性を基に、辻–トロスト反応に用いられる配位子の構造は急速に複雑化しました。今日では、これらの配位子はリン、硫黄、窒素、またはこれらの元素の組み合わせを含むことがありますが、ほとんどの研究はモノホスフィン配位子とジホスフィン配位子に集中しています。これらの配位子は、そのキラリティーの性質に基づいてさらに分類することができ、リンまたは炭素原子上に中心キラリティーを持つ配位子、ビアリール軸キラリティーを持つ配位子、および平面キラリティーを持つ配位子があります。中心キラリティーを持つジホスフィン配位子は、（特に不斉アリルアルキル化法において）効果的な配位子として登場し、トロスト配位子はその一例です。[ 22 ]ホスフィノオキサゾリン（PHOX）配位子は、AAA、特に炭素系求核剤との反応に用いられてきました。[ 23 ]

追加の基質

反応基質はアレンにも拡張されている。この特定の環拡大反応では、AAA反応はワグナー・メーアヴァイン転位も伴う：[ 24 ] [ 25 ]

スキーム3. AAA – ワーグナー・メーアマインシフト
スキーム3. AAA – ワーグナー・メーアマインシフト

アプリケーション

医薬品/天然物合成

トロスト不斉アリルアルキル化は、穏やかな条件下でエナンチオ選択的に炭素-炭素、炭素-窒素、炭素-酸素の結合を形成できるため、複雑な分子の合成に非常に魅力的です。

この反応の一例として、ガランタミンとモルヒネの複合全合成における中間体の合成が挙げられる[ 26 ]。この反応では、1 mol%の[π-アリルパラジウム塩化物二量体]、3 mol%の( S,S )トロスト配位子、およびトリエチルアミンをジクロロメタン中、室温で反応させる。この条件では、アリールエーテルの(−)-エナンチオマーが72%の化学収率、88%のエナンチオマー過剰率で生成される。

トロストAAAガランタミン中間体の合成
トロストAAAガランタミン中間体の合成

もう一つの辻・トロスト反応は、(−)-ネオチオビヌファリジンの合成の初期段階で用いられました。この最近の研究では、この反応により、アキラルな出発物質から、わずか1%の触媒量で、高度にジアステレオ選択的（10:1）かつエナンチオ選択的（97.5:2.5）な生成物が得られることが実証されました。[ 27 ]

ネオチオビヌファリジン2
ネオチオビヌファリジン2

パラジウム検出

この反応は医薬品化学や天然物合成において実用化されているほか、近年では様々なシステムでパラジウムを検出するために辻・トロスト反応が利用されている。この検出システムは、パラジウムまたは白金が存在する場合にのみ蛍光を発する非蛍光性フルオレセイン由来センサー（最近では他の用途向けに長波長センサーも開発されている[ 28 ] ）に基づいている。このパラジウム/白金検知能力は辻・トロスト反応によって駆動される。このセンサーにはアリル基が含まれており、フルオレセインが脱離基として機能する。π-アリル錯体が形成され、求核剤の攻撃を受けるとフルオレセインが遊離し、蛍光が劇的に増加する[ 29 ] [ 30 ]

蛍光をモニタリングすることでパラジウムを検出するこのシンプルでハイスループットな方法は、金属鉱石[ 31 ] 、[ 32 ]、さらには生細胞[ 33 ]中のパラジウム濃度のモニタリングに有効であることが示されています。パラジウム触媒の人気が高まるにつれて、このタイプの迅速な検出は、医薬品の汚染を減らし、パラジウムと白金による環境汚染を防ぐのに非常に役立つはずです。

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