がんワクチン

がんワクチン（オンコワクチン）は、既存のがんを治療するか、がんの発症を予防するワクチンです。 [ 1 ]既存のがんを治療するワクチンは、治療用がんワクチンまたは腫瘍抗原ワクチンとして知られています。一部のワクチンは「自己ワクチン」と呼ばれ、患者から採取したサンプルから調製され、その患者に特異的です。

免疫システムは通常、免疫監視と呼ばれるプロセスによって癌細胞を破壊します。しかし、癌は免疫システムを回避するために適応することができます。[ 2 ] [ 3 ]免疫システムが癌細胞を破壊できず、癌細胞が増殖できると腫瘍が形成されます。[ 4 ]

子宮頸がんや肝臓がんなど、一部のがんはウイルス（オンコウイルス）によって引き起こされます。これらのウイルスに対する従来のワクチン、例えばHPVワクチン[ 5 ]やB型肝炎ワクチンは、これらのがんを予防します。他のがんは、ある程度、細菌感染によって引き起こされます（例えば、胃がんやヘリコバクター・ピロリ[ 6 ]）。がんを引き起こす細菌（オンコバクテリア）に対する従来のワクチンについては、本稿ではこれ以上触れません。

方法

がんワクチンの一つのアプローチは、がん細胞からタンパク質を分離し、それらのタンパク質を抗原として患者に免疫を与えることで、免疫系を刺激し、がん細胞を死滅させることです。乳がん、肺がん、大腸がん、皮膚がん、腎臓がん、前立腺がんなどのがん治療を目的としたがんワクチンの研究が進行中です。 [ 7 ]

もう一つのアプローチは、腫瘍溶解性ウイルスを用いて患者の体内で免疫応答を誘導することです。このアプローチは、腫瘍組織内で選択的に複製し、免疫刺激タンパク質GM-CSFを発現するように改変された単純ヘルペスウイルスの変異体であるタリモゲン・ラヘルパレプベックという薬剤に用いられました。これにより、ウイルス溶解後に放出される腫瘍抗原に対する抗腫瘍免疫応答が増強され、患者特異的なワクチンが作製されます。[ 8 ]

作用機序

Tumor antigen vaccines work the same way that viral vaccines work, by training the immune system to attack cells that contain the antigens in the vaccine. The difference is that the antigens for viral vaccines are derived from viruses or cells infected with virus, while the antigens for tumor antigen vaccines are derived from cancer cells. Since tumor antigens are antigens found in cancer cells but not normal cells, vaccinations containing tumor antigens should train the immune system to target cancer cells not healthy cells. Cancer-specific tumor antigens include peptides from proteins that are not typically found in normal cells but are activated in cancer cells or peptides containing cancer-specific mutations. Antigen-presenting cells (APCs) such as dendritic cells take up antigens from the vaccine, process them into epitopes, and present the epitopes to T-cells via major histocompatibility complex proteins. If T-cells recognize the epitope as foreign, the adaptive immune system is activated and target cells that express the antigens.[9]

Prevention vs. treatment

Viral vaccines typically work by preventing the spread of the virus. Similarly, cancer vaccines can be designed to target common antigens before cancer evolves if an individual has appropriate risk factors. Additional preventive applications include preventing the cancer from evolving further or undergoing metastasis and preventing relapse after remission. Therapeutic vaccines focus on killing existing tumors. While cancer vaccines have generally been demonstrated to be safe, their efficacy still needs improvement. One way to potentially improve vaccine therapy is by combining the vaccine with other types of immunotherapy aimed at stimulating the immune system. Since tumors often evolve mechanisms to suppress the immune system, immune checkpoint blockade has recently received a lot of attention as a potential treatment to be combined with vaccines. For therapeutic vaccines, combined therapies can be more aggressive, but greater care to ensure the safety of relatively healthy patients is needed for combinations involving preventive vaccines.[10]

Types

Cancer vaccines can be cell-based, protein- or peptide-based, gene-based (DNA/RNA).[10] or live attenuated bacterial- or viral organisms.[11]

細胞ベースのワクチンには、腫瘍細胞または腫瘍細胞溶解物が含まれます。患者からの腫瘍細胞には、関連する抗原の最大スペクトルが含まれていると予測されますが、この方法は高価であり、効果を発揮するには患者からの腫瘍細胞が多すぎる場合がよくあります。[ 12 ]患者の腫瘍に類似した確立された癌細胞株の組み合わせを使用すると、これらの障壁を克服できますが、この方法はまだ効果的ではありません。3つの黒色腫細胞株を含むCanvaxinは、第III相臨床試験で失敗しました。[ 12 ]別の細胞ベースのワクチン戦略では、腫瘍抗原が添加された自己樹状細胞（患者由来の樹状細胞）が使用されます。この戦略では、抗原提示樹状細胞は、ワクチン投与後のネイティブAPCによる抗原の処理に頼るのではなく、T細胞を直接刺激します。最もよく知られている樹状細胞ワクチンはSipuleucel-T（Provenge）ですが、生存期間をわずか4か月延長しただけです。樹状細胞ワクチンの有効性は、細胞をリンパ節に移動させてT細胞と相互作用させることが困難なため、限られている可能性がある。 [ 10 ]

ペプチドベースのワクチンは通常、がん特異的エピトープから構成されており、免疫系を刺激して抗原性を高めるためにアジュバント（例えば、GM-CSF ）を必要とすることが多い。 [ 9 ]これらのエピトープの例としては、GP2やNeuVaxなどのHer2ペプチドが挙げられる。しかし、このアプローチではMHC制限のため、患者のMHCプロファイリングが必要となる。[ 13 ] MHCプロファイル選択の必要性は、より長いペプチド（「合成長鎖ペプチド」）または精製タンパク質を使用することで克服でき、これらはAPCによってエピトープへと処理される。[ 13 ]

遺伝子ワクチンは、遺伝子をコードする核酸（DNA/RNA）で構成されています。遺伝子は抗原提示細胞（APC）で発現され、得られたタンパク質産物はエピトープへと加工されます。このタイプのワクチンでは、遺伝子の送達が特に困難です。[ 10 ]少なくとも1つの候補薬であるmRNA-4157/V940は、この用途向けに新たに開発されたmRNAワクチンとして研究されています。 [ 14 ] [ 15 ]

CRS-207ワクチンには、生きた弱毒化アンピシリン感受性リステリア・モノサイトゲネス株が含まれています。 [ 11 ]

臨床試験

clinicaltrials.govウェブサイトには、「がんワクチン」という用語に関連する1900件以上の試験が掲載されています。そのうち186件は第3相試験です。

以下の表は、最近の別のレビューからの情報をまとめたものであり、10種類の異なる癌それぞれについて第1/2相臨床試験でテストされたワクチンに使用された抗原の例を示しています。[ 12 ]

がんの種類抗原
膀胱がんNY-ESO-1
乳癌HER2
子宮頸がんHPV16 E7 (パピローマウイルス科#E7 )
大腸がんCEA (癌胎児性抗原)
白血病WT1
メラノーマMART-1、gp100、チロシナーゼ
非小細胞肺癌（NSCLC）URLC10、VEGFR1、およびVEGFR2
卵巣がんサバイビン
膵臓癌MUC1
前立腺がんMUC2

承認されたがんワクチン

オンコファージは2008年にロシアで腎臓がんの治療薬として承認され、アンチジェニックス社によって販売されている[ 19 ]。

シプリューセルT（Provenge）は、転移性ホルモン抵抗性前立腺がんの治療薬として、2010年4月にFDA（米国食品医薬品局）の承認を取得しました。デンドレオン社 が販売しています。

CimaVax-EGFは2011年にキューバで承認されました。[ 20 ] Oncophageと同様に、米国ではまだ承認されていませんが、その目的のためにすでに第II相試験が行われています。[ 21 ] [ 22 ]

カルメット・ゲラン菌（BCG）は、1990年に早期膀胱がんのワクチンとしてFDAに承認されました。[ 23 ] BCGは膀胱内（膀胱に直接）投与することも、他の癌ワクチンの補助剤として投与することもできます。

放棄された研究

CancerVax (Canvaxin)、Genitope Corp (MyVax パーソナライズ免疫療法)、および FavId FavId (Favrille Inc) は、フェーズ III および IV の結果が不良であったために中止された癌ワクチン プロジェクトの例です。

望ましい特性

がんワクチンは、自己タンパク質ではなく腫瘍特異的抗原を標的とします。抗原提示細胞を活性化し免疫応答を刺激するためには、適切なアジュバントの選択が必要です。カルメット・ゲラン菌、アルミニウム塩、スクアレン・油・水エマルジョンは臨床使用が承認されています。効果的なワクチンは、腫瘍の再発を防ぐために長期的な免疫記憶を刺激する必要もあります。一部の科学者は、腫瘍を完全に排除するには、自然免疫系と獲得免疫系の両方を活性化する必要があると主張しています。[ 24 ]

抗原候補

腫瘍抗原は、共通腫瘍抗原と固有腫瘍抗原の2つのカテゴリーに分類されます。共通腫瘍抗原は多くの腫瘍で発現します。固有腫瘍抗原は、物理的または化学的発癌物質によって誘発される変異によって生じるため、個々の腫瘍でのみ発現します。

一つのアプローチとして、ワクチンに腫瘍細胞全体が含まれるが、これらのワクチンは自然発生癌モデルにおける免疫応答の誘発効果が低いことが報告されている。腫瘍抗原が特定されていれば自己免疫のリスクは低減するが、免疫応答は単一のエピトープに向けられるため、腫瘍は抗原消失変異によって破壊を逃れる可能性がある。「エピトープ拡散」または「誘発免疫」と呼ばれるプロセスは、この弱点を軽減する可能性がある。なぜなら、単一の抗原に対する免疫応答が、同じ腫瘍上の他の抗原に対する免疫につながることがあるからである。[ 24 ]

例えば、Hsp70は癌細胞を含む破壊された細胞の抗原提示に重要な役割を果たしているため、 [ 25 ]このタンパク質は抗腫瘍ワクチンの開発において効果的なアジュバントとして使用される可能性がある。[ 26 ]

仮説上の問題

特定のウイルスに対するワクチンは比較的容易に作成できます。ウイルスは体にとって異物であるため、免疫系が認識できる抗原を発現します。さらに、ウイルスは通常、生存可能な変異体の数が少ないです。対照的に、インフルエンザやHIVのように絶えず変異するウイルスに対するワクチンの開発は困難を極めてきました。腫瘍には多くの種類の細胞が含まれており、それぞれが異なる細胞表面抗原を持っています。これらの細胞は各患者に由来し、その患者にとって異物となる抗原をほとんど、あるいは全く発現していません。そのため、免疫系ががん細胞と正常細胞を区別することが困難です。一部の科学者は、腎臓がんと悪性黒色腫が、自発的かつ効果的な免疫応答の証拠が最も多く見られる2つのがんであると考えています。これは、これらのがんが異物と判断される抗原を発現することが多いためと考えられます。がんワクチン開発の多くの試みは、これらの腫瘍を対象としています。しかし、自然退縮しない前立腺がんにおけるProvengeの成功は、悪性黒色腫や腎臓がん以外のがんも免疫攻撃を受けやすい可能性を示唆しています。

しかし、ほとんどのワクチンの臨床試験は、標準的なRECIST基準に照らして失敗するか、中程度の結果しか出ていません。[ 27 ]正確な理由は不明ですが、考えられる説明としては以下が挙げられます。

  • 病期が進行しすぎている：腫瘍塊は、免疫活性を阻害するサイトカインの分泌などのメカニズムを用いて、免疫系を積極的に抑制します。がんワクチンに最も適した病期は、腫瘍体積が少ない早期段階である可能性が高いですが、これは試験プロセスを複雑化させます。試験プロセスは5年以上かかり、測定可能なエンドポイントに到達するまでに多くの患者を必要とします。代替案の一つは、免疫系に害を及ぼさない手術、放射線療法、または化学療法後の残存病変を持つ患者を対象とすることです。
  • 単一の腫瘍抗原を標的とするエスケープロス変異体は、効果が低い可能性が高い。腫瘍は不均一であり、抗原発現は腫瘍ごとに（同一患者であっても）著しく異なる。最も効果的なワクチンは、腫瘍が変異して治療耐性を獲得する可能性を最小限に抑えるために、幅広い腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導すると考えられる。
  • 過去の治療によって腫瘍が変化し、ワクチンの効果を無効化している可能性があります。（多くの臨床試験では、免疫系を破壊する可能性のある化学療法を受けた患者を治療しました。免疫抑制状態の患者はワクチン接種に適していません。）
  • 一部の腫瘍は急速に、あるいは予測不能に進行し、免疫システムの速度を凌駕することがあります。ワクチンに対する成熟した免疫反応の発達には数ヶ月かかる場合もありますが、一部の癌（進行膵臓癌など）はそれよりも短い期間で患者を死に至らしめる可能性があります。
  • 多くのがんワクチンの臨床試験は、患者の免疫反応を標的としています。相関関係から、最も強い免疫反応を示した患者が最も長く生存することが典型的に示され、ワクチンが効いているという証拠となります。別の説明としては、最も免疫反応が強かった患者はより健康で予後も良好であり、ワクチンを接種していなくても最も長く生存していた可能性があるというものがあります。

推奨事項

2009年1月、あるレビュー記事では、がんワクチン開発を成功させるための推奨事項が次のように示されました。[ 28 ]

  • 疾病負担の少ない設定を目標とする。
  • フェーズ III プログラムのパワーが十分に高まるように、ランダム化フェーズ II 試験を実施します。
  • 抗原とアジュバントの併用とアジュバント単独をランダム化比較しないでください。目標は、免疫療法（すなわち、アジュバント添加ワクチン）の標準治療に対する臨床的ベネフィットを確立することです。アジュバントは、試験結果を歪め、偽陰性の可能性を高めるような、低レベルの臨床効果を有する可能性があります。
  • 開発の意思決定は、免疫反応ではなく臨床データに基づいて行います。イベント発生までの時間に関するエンドポイントの方が価値が高く、臨床的にも重要です。
  • プログラムの開始時点から規制を設計し、製造と製品分析に早期に投資します。

参照

参考文献

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