シャルコー・マリー・トゥース病

シャルコー・マリー・トゥース病
別名シャルコー・マリー・トゥース神経障害、腓骨筋萎縮症、デジュリーヌ・ソッタ症候群
シャルコー・マリー・トゥース病患者の足：筋肉の不足、ハイアーチ、および爪趾はこの遺伝性疾患の兆候です。
専門神経学、足病学、整形外科、理学療法、リハビリテーション
症状一般的な症状：ハイアーチ足、ハンマートゥ、足垂れ、ハイステップ歩行、下肢、腕、手の筋力低下、硬直、筋萎縮、腱反射の低下。まれに扁平アーチ足、脊椎変形。[ 1 ] [ 2 ]
通常の発症小児期～成人初期
持続期間生涯
原因家族歴（遺伝）
危険因子家族歴（遺伝）
診断方法遺伝子検査、神経伝導検査、または筋電図（EMG）
鑑別診断筋ジストロフィー
治療機能維持のための管理
予後進行性
頻度有病率：2,500人に1人[ 3 ] [ 4 ]

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、脳、脊髄、体の他の部分の間で信号を伝達する役割を担う末梢神経に影響を及ぼす遺伝性の神経疾患です。[ 5 ]

これは最も一般的な遺伝性神経障害であり、しびれ、チクチク感、筋力低下、筋萎縮、疼痛、そして進行性の足の変形といった感覚および運動症状を引き起こします。場合によっては、CMTは発汗やバランス感覚といった自動的な身体機能を制御する神経にも影響を及ぼすことがあります。症状は通常、足や脚から始まり、その後手や腕へと広がります。症状が軽微な場合もあれば、著しい身体機能制限に直面する場合もあります。CMTに根治的治療法はありませんが、理学療法、整形外科用器具、手術、薬物療法などの治療によって症状を管理し、生活の質を向上させることができます。[ 6 ]

CMTは、100種類以上の遺伝子の変異によって引き起こされ、神経細胞の軸索（信号伝達を担う）とミエリン鞘（信号伝達を絶縁・促進する）の機能が阻害されます。これらの構成要素が損傷すると、神経信号伝達が遅くなったり、障害を受けたりし、筋制御や感覚フィードバックに問題が生じます。この疾患は1886年に、フランスのジャン＝マルタン・シャルコー博士とピエール・マリー博士、そしてイギリスのハワード・ヘンリー・トゥース博士によって発見されました。[ 6 ]

この病気は最も一般的な遺伝性神経疾患であり、約2,500人に1人が罹患しています。[ 7 ] [ 8 ]

徴候と症状

CMTの症状は、小児期や青年期に現れることが多いですが、成人期まで発症しない場合もあります。症状の重症度と進行は、同じ家族内でも個人差が大きくなります。[ 5 ] 30代前半または40代前半まで症状が現れない人もいます。CMTの最も一般的な初期症状は歩行困難で、これは多くの場合、下肢と足の筋肉の筋力低下が原因です。この筋力低下は足垂れにつながる可能性があり、患者は足の前部を持ち上げるのが困難になり、つまずいたり、足を大きく上げて歩いたりするようになります。時間が経つにつれて、筋肉のアンバランスにより、アーチが高い（凹足として知られる）や趾が曲がった（ハンマートゥと呼ばれる）などの特徴的な足の変形が現れることがあります。[ 5 ]

病気が進行するにつれて、筋力低下はしばしば手や前腕に広がり、シャツのボタンをかけたり、字を書いたりといった微細運動能力を必要とする動作が困難になります。運動症状に加えて、CMT患者の多くは足、脚、手、腕の感覚が徐々に失われていきます。この感覚喪失は、痛み、温度、触覚などを感じる能力に影響を与える可能性があり、特に暗い場所ではバランス感覚に問題が生じることがあります。[ 6 ]

病気の症状と進行は様々です。不随意な歯ぎしりや目を細めることはよく見られますが、本人が気づかないことが多いです。呼吸、聴覚、視覚、首や肩の筋肉が影響を受ける人もいます。脊柱側弯症もよく見られ、猫背や身長の低下を引き起こします。股関節窩が変形することもあります。CMTでは胃腸障害を伴うことがあり、[ 9 ] [ 10 ] 、咀嚼、嚥下、発話に困難が生じることもあります（声帯の萎縮による）。[ 11 ]筋肉が萎縮すると振戦が生じることもあります。妊娠や重度の精神的ストレスはCMTを悪化させることが知られています。CMT患者は、二次的な損傷からの回復時など、長期間の不動状態を避けなければなりません。長期間の不動状態はCMTの症状を劇的に加速させる可能性があるからです。[ 12 ]

痛みはシャルコー・マリー・トゥース病患者によく見られる症状であり、姿勢異常、骨格変形、筋疲労、けいれんなどが原因で起こることが多い。この痛みは通常、理学療法、整形外科的介入、矯正器具や補助器具の使用などを組み合わせることで管理できる。これらの方法で十分な緩和が得られない場合は、不快感を軽減し、生活の質を向上させるために鎮痛薬が必要になることがある。[ 13 ]

この病気は通常、ゆっくりと進行し、生命を脅かすものではありませんが、障害の程度は様々です。軽度の症状で比較的普通の生活を送る人もいますが、合併症の管理のために整形外科的サポート、理学療法、さらには手術が必要になる人もいます。[ 5 ]

症状と重症度の多様性は、病態を引き起こす特定の遺伝子変異によって左右されます。一部の遺伝子はCMTの発症が早期で重症化する原因となる一方で、他の遺伝子はCMTの進行が遅く軽症化を引き起こす原因となります。さらに、同じ遺伝子が関与していても、症状は個人差があります。[ 6 ]

神経障害性疼痛はシャルコー・マリー・トゥース病の症状として知られていますが、その存在と重症度は個人差が大きく、すべての患者が痛みを経験するわけではありません。患者によっては中等度から重度の痛みを呈し、日常生活や生活の質に著しい支障をきたすこともあります。CMTでみられる痛みは、帯状疱疹後神経痛や複合性局所疼痛症候群など、他の末梢神経障害にみられる痛みと特徴的に類似していることが多いです。この症状に対処するには、通常、薬物介入、理学療法、その他の支持療法など、不快感を管理・緩和するための個別的な治療計画が必要です。[ 14 ]

シャルコー・マリー・トゥース病1A型（CMT1A）では、特にふくらはぎの脚の筋肉の軽度の肥大や肥大に加えて、遠位筋の筋力低下や萎縮といった典型的な症状も伴うことがあります。[ 15 ]しかし、この筋肉の肥大は、実際の筋肉の成長ではなく、脂肪組織の浸潤による偽肥大を表すのが典型的です。[ 16 ]

この肥大型のCMTは、筋肉が直接肥大することによって起こるのではなく、脂肪組織が脚の筋肉に入り込むことで脚が偽性肥大することによって起こります。 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

原因と遺伝学

17番染色体

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、末梢神経内の重要なタンパク質を破壊する遺伝子変異を主因とする遺伝性神経疾患です。これらの変異は、主にミエリン鞘の構造と機能に不可欠なタンパク質、例えば末梢ミエリンタンパク質22（PMP22）、ミエリンタンパク質ゼロ（P0/MPZ）、コネキシン32（Cx32/GJB1）、ペリアキシン（PRX）に作用し、脱髄を引き起こします。さらに、ニューロフィラメント軽鎖（NF-L）、ダイナミン2（DNM2 ）、ガングリオシド誘導分化関連タンパク質1（ GDAP1）、ミトフシン2（MFN2 ）などの軸索の完全性に関与するタンパク質の変異も、軸索型CMTを引き起こす可能性があります。ミエリンを産生するシュワン細胞と軸索は密接に相互作用するため、シュワン細胞に影響を及ぼす変異はしばしば二次的な軸索変性を引き起こし、疾患の進行をさらに複雑化させます。最終的に、CMTの病態は、タンパク質合成、選別、細胞内輸送、タンパク質分解、ミトコンドリア機能といった重要な細胞プロセスの破綻に関与しており、この疾患の根底にある複雑な分子メカニズムを浮き彫りにしています。[ 20 ]

17番染色体と1番染色体 シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）の原因:
染色体 関与する遺伝子 説明
17 PMP22 CMTの最も一般的な原因（症例の70～80%）は、17番染色体短腕におけるPMP22遺伝子の重複です。この重複によりPMP22タンパク質が過剰に蓄積し、ミエリン鞘の正常な構造と機能が損なわれます[ 21 ]
1 MFN2 1番染色体に位置するMFN2遺伝子の変異は、ミトコンドリアタンパク質の機能を障害します。変異したMFN2はミトコンドリアにクラスターまたは凝集体の形成を引き起こし、軸索に沿ってシナプスに向かうミトコンドリアの移動を制限し、シナプス機能を障害します。[ 22 ]

X連鎖性CMT（CMTX）のようないくつかの形態では、GJB1遺伝子の変異がシュワン細胞内のギャップ結合の機能不全を引き起こし、神経信号伝達をさらに障害します。[ 23 ]

分類

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は遺伝的に異質な疾患であり、多くの異なる遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。[ 24 ]

現在までに、CMTの様々な形態には数十もの遺伝子が関連付けられており、その分子基盤の複雑さを反映しています。その結果、CMTは遺伝様式と、主要な欠陥が髄鞘か軸索のどちらに影響を及ぼすかに基づいて、CMT1、CMT2、CMT4、CMTX、中間型など、いくつかの主要な型に分類されます。CMT1は脱髄を伴い、PMP22遺伝子の重複によって引き起こされる場合がほとんどですが、CMT2は主に軸索に由来し、MFN2やNEFLなどの遺伝子の変異と頻繁に関連付けられています。CMTXやCMT4のようなX連鎖性および常染色体劣性遺伝型も認識されており、より重篤な症状や早期発症を伴うことがよくあります。[ 24 ] [ 25 ]

各タイプはさらに、変異した遺伝子の種類によって定義されるサブタイプに分類されます。この遺伝子分類は、診断、予後、そして将来的には標的治療法の開発に役立ちます。[ 25 ]

シャルコー・マリー・トゥース病2型（CMT2）は、患者にみられる神経軸索の変性により、軸索性神経障害として一般的に分類されます。髄鞘の損傷に起因するCMT1型とは異なり、CMT2型は軸索自体の直接的な損傷を特徴とします。この軸索損傷は、脳と筋肉間の神経信号伝達を阻害し、筋力低下、萎縮、感覚低下、足の変形などの症状を引き起こします。CMT2の症状発現は、典型的には5歳から25歳の間に起こります。[ 26 ]

CMT2Dは、シャルコー・マリー・トゥース病2型（CMT2）の31以上のサブタイプの一つであり、感覚軸索の変性による感覚消失など、運動障害と感覚障害の両方が認められる場合に診断されます。感覚障害を伴わずに運動症状のみが認められる場合は、遠位遺伝性運動ニューロパチーV型（dHMN-V）に分類されます。GARS1関連ニューロパチー患者における感覚障害の変動の理由は依然として不明です。[ 27 ]

CMT2Dの典型的な症状は、筋力低下、感覚消失、反射低下、筋萎縮であり、これらはCMT1および他のCMT2変異型にみられる症状と同様です。症状の重症度および組み合わせは患者間で大きく異なり、特に感覚障害の程度は顕著です。[ 27 ]

CMT2Dは、 7p14.3に位置するヒトGARS1遺伝子の常染色体優性変異の結果であり[ 28 ] 、異常な機能獲得型ミスセンス変異によって引き起こされると考えられています。[ 27 ]

GARS1遺伝子は、グリシルtRNA合成酵素（GlyRS）をコードしており、これはクラスIIのアミノアシルtRNA合成酵素群に属します。この酵素はタンパク質合成過程において必須であり、アミノ酸グリシンと対応する転移RNA（tRNA）との結合を促進します。この過程において、GlyRSは翻訳中にグリシンが正確に取り込まれることを保証し、適切なタンパク質産生に不可欠です。[ 29 ]

CMT2D患者にはさまざまな変異が見つかっており、GARS1の変異がCMT2Dを引き起こす仕組みは依然として不明です。しかし、変異グリシルtRNA合成酵素（GlyRS）は膜貫通受容体に干渉して運動障害を引き起こすと考えられており、[ 30 ] [ 31 ]また、遺伝子の変異によってGlyRSがその同族RNAと相互作用する能力が損なわれ、タンパク質合成が阻害される可能性があります。CMT2Dに存在するGARS1変異は、細胞内のグリシルtRNAの量が不足し、タンパク質合成の伸長段階が妨げられます。伸長はタンパク質合成の重要なステップであるため、グリシルtRNAが不足すると、グリシン部位でタンパク質合成を継続できなくなります。また、 GARS1変異は、グリシン付加の失敗によって引き起こされるストレス応答により、翻訳の開始を遅らせます。GARS1のCMT2D変異は、伸長と翻訳の開始を阻害することで翻訳抑制を引き起こし、全体的な翻訳が阻害されることを意味する。[ 32 ]

GARS1関連軸索性神経障害は、時間の経過とともに悪化する進行性疾患です。変異型グリシルtRNA合成酵素（GlyRS）によって引き起こされる慢性神経変性の正確なメカニズムは未だ解明されていませんが、血管内皮増殖因子（VEGF）シグナル伝達の阻害が関与しているという説が提唱されています。変異型GlyRSは、ニューロピリン1（Nrp1）やVEGF受容体などの神経膜受容体と異常な相互作用を起こし、正常なシグナル伝達経路を阻害することで神経障害の発症に寄与します。[ 31 ]

GARS-CMT2D変異はGlyRSを変化させ、Nrp1受容体への結合を促し、Nrp1とVEGFの正常な結合を阻害する。VEGFの発現亢進は運動機能を改善する一方、Nrp1の発現低下はCMT2Dを悪化させる。GARS1-CMT2D変異体では、Nrp1が変異GlyRSに結合するため、Nrp1の発現が低下し、運動機能が悪化する。VEGF欠損マウスは、時間の経過とともに運動ニューロン疾患を呈する。したがって、VEGF/Nrp1経路はCMT2D治療の標的となり得ると考えられている。[ 26 ]

X連鎖性CMT

CMTはX連鎖変異によっても引き起こされ、その場合はX連鎖CMT（CMTX）と呼ばれます。CMTXでは、変異したコネクソンが機能不全のギャップジャンクションを形成し、分子交換とシグナル伝達を阻害します。[ 23 ] [ 33 ] [ 34 ]この変異は、シュワン細胞で発現するギャップジャンクションタンパク質であるコネキシン32タンパク質をコードするGJB1遺伝子に発現する可能性があります。このタンパク質はオリゴデンドロサイトにも存在するため、中枢神経系でも脱髄が発現する可能性があります。[ 35 ]

シュワン細胞は、その細胞膜を軸索に巻き付けることでミエリン鞘を形成します。[ 23 ]これらのシュワン細胞は、ニューロンや線維芽細胞と協力して機能的な神経を形成します。シュワン細胞とニューロンは、生存と分化を制御するギャップ結合を介して分子シグナルを交換します。[ 36 ]

脱髄シュワン細胞は、軸索の構造と機能に異常を引き起こします。軸索変性を引き起こす場合もあれば、単に軸索の機能不全を引き起こす場合もあります。[ 7 ]髄鞘は神経細胞が信号をより速く伝導することを可能にします。しかし、髄鞘が損傷すると、神経信号は遅くなります。これは、一般的な神経学的検査である筋電図検査で測定できます。軸索が損傷すると、複合筋活動電位が低下します。[ 37 ]

診断

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、神経伝導検査、神経生検、遺伝子検査という3つの主要な方法を組み合わせて診断できます。神経伝導検査は、神経を伝わる電気信号の速度を評価するのに対し、神経生検は神経組織の小さなサンプルを検査します。遺伝子検査では、この疾患に関連する特定の既知の変異を特定することでCMTを確定診断できますが、CMTの遺伝子マーカーはすべてが解明されているわけではありません。CMTの初期症状には、足垂れなどの下肢の筋力低下や、ハイアーチやハンマートゥなどの足の変形がよく見られます。しかし、これらの症状だけでは診断に十分な情報を提供しません。CMTの兆候が見られる場合は、神経科医またはリハビリテーション医学の専門医に紹介し、さらなる評価と治療を受ける必要があります。身体診察では、医師は患者にかかとで歩くように指示したり、足への圧力に抵抗するように指示するなどして筋力を評価し、感覚消失や深部腱反射（膝蓋腱反射など）の低下の有無を確認します。 CMTは遺伝性疾患であるため、詳細な家族歴も重要です。家族歴がないからといってCMTが除外されるわけではありませんが、糖尿病、毒素への曝露、特定の薬剤など、他の神経障害の原因と鑑別する際に役立ちます。[ 23 ]

治療と管理

短下肢装具

CMTの治療法はありませんが、症状を管理することで生活の質を維持することができます。理学療法と作業療法は、筋力、柔軟性、可動性を維持するのに役立ちます[ 6 ]

短下肢装具（AFO）などの整形外科用器具は、足垂れを矯正し、歩行を改善するために一般的に用いられます。場合によっては、足指をまっすぐにしたり、アーチを下げたり、関節を固定して安定性を高めたりするために、外科的介入が必要になることもあります。疼痛管理には、理学療法、補助器具、神経障害性疼痛の薬物療法が含まれる場合があります。患者は、病気の進行を加速させる可能性のある長期間の不動状態を避けるように勧められます。ビンクリスチン（化学療法剤）などの特定の薬剤は、神経への毒性が知られているため、CMT患者には完全に避けるべきです。病気の進行に合わせて治療を調整するために、医療提供者による定期的なフォローアップが不可欠です。[ 38 ]

歴史

ジャン＝マルタン・シャルコー
ジャン＝マルタン・シャルコー
ピエール・マリー
ピエール・マリー
ハワード・ヘンリー・トゥース
ハワード・ヘンリー・トゥース

シャルコー・マリー・トゥース病は、1886年にジャン＝マルタン・シャルコー（1825–1893）[ 39 ]と助手のピエール・マリー（1853–1940）[39]、そしてイギリス人医師ハワード・ヘンリー・トゥース（1856–1925）[ 40 ]の3人の科学者によって初めて発見されました。「進行性筋萎縮症の特殊な形態について」と題された最初の出版物の中で、シャルコーとマリーは同様の症例が以前に医学文献に掲載されていたことを認めていました。[ 41 ]

彼らの研究結果は、四肢の緩やかな筋萎縮と感覚低下を特徴とする遺伝性ニューロパチーを記述するものでした。この重要な発見は、CMTを筋ジストロフィーなどの他の神経筋疾患と区別し、独自の臨床病態として確立するのに役立ちました。長年にわたり、神経遺伝学の進歩により、この疾患の原因となる様々な遺伝子変異が特定され、その病因と分類に関する理解が大きく深まりました。[ 42 ]

シャルコーはまた、この疾患に関する以前の記述が客観的かつ徹底的ではなかったことにも言及した。初期の記述のほとんどは、CMTが遺伝性であると述べているだけだった。そのため、シャルコーは、この疾患が適切な注目を集めるためには、包括的な記述を提供することが不可欠であると考えた。[ 41 ]

2010年、シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、全ゲノム配列解析を用いて個々の患者における正確な遺伝的原因が特定された最初の疾患の一つとなった。この画期的な発見は、シャルコー・マリー・トゥース病協会（CMTA）に所属する科学者らによってなされた。解析により、 CMTとの関連が既に知られているSH3TC2遺伝子に2つの変異が明らかになった。遺伝パターンをより深く理解するため、研究者らは罹患患者のゲノムを、患者の両親および7人の兄弟姉妹（罹患している者と罹患していない者）のゲノムと比較した。両親はともにSH3TC2遺伝子の正常なコピーと変異したコピーを1つずつ保有していることが判明し、症状は軽度または無症状であった。しかし、遺伝子の変異コピーを2つ受け継いだ子どもは、この疾患の完全な臨床的特徴を示した。[ 43 ]

CMTの著名人

参照

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