フィゾスチグミン
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| 臨床データ | |
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| 商号 | アンティリリウム |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| 妊娠カテゴリー |
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| 投与経路 | 静脈内、筋肉内、眼科 |
| 薬物クラス | コリンエステラーゼ阻害剤 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 主要代謝物：エセロリン |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ | |
| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード（EPA） | |
| ECHA 情報カード | 100.000.302 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 15 H 21 N 3 O 2 |
| モル質量 | 275.352 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） | |
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| （確認する） | |
フィゾスチグミン（カラバル豆の西アフリカ名「エセレ」に由来し、エセリンとも呼ばれる）は、毒性の強い副交感神経刺激性アルカロイドで、特に可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤です。カラバル豆とマンチニールの果実に天然に含まれています。
この化学物質は、1935年にパーシー・ラヴォン・ジュリアンとヨーゼフ・ピクルによって初めて合成されました。米国では、アンティリリウム、イソプト・エセリン、サリチル酸エゼリン、硫酸エゼリンという商品名で販売されています。今日では、フィゾスチグミンは主にその薬効のために使用されています。しかし、 1846年にロバート・クリスティソン卿によって発見される以前は、鎮痛剤として広く使用されていました。この薬の医学的応用の可能性は、 1862年にエディンバラ大学のトーマス・リチャード・フレイザーが金メダルを受賞した卒業論文で初めて示唆されました。[ 1 ]
医療用途
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンは、緑内障や胃内容排出遅延の治療に使用できます。脳内でのアセチルコリン信号の伝達を促進し、血液脳関門を通過できるため、サリチル酸フィゾスチグミンは抗コリン中毒（アトロピン、スコポラミン、その他の抗コリン薬の過剰摂取など、アセチルコリン信号伝達を阻害する物質による中毒）の治療に使用されます。 [ 2 ]また、神経筋遮断を解除するためにも使用されます。フィゾスチグミンは、チョウセンアサガオ中毒の解毒剤として最適です。また、アトロピンと同様に、ベラドンナ（Atropa belladonna）中毒の解毒剤でもあります。[ 3 ]また、 GHB中毒の解毒剤としても使用されているが、[ 4 ]効果が低く、しばしば追加の毒性を引き起こすため、推奨される治療法ではない。[ 5 ]また、ジメンヒドリナート中毒やジフェンヒドラミン中毒の解毒剤としても使用されることがある。[ 6 ]
長期記憶を改善することが示されており、[ 7 ]アルツハイマー病の治療薬として研究されたこともあったが、臨床試験では納得のいく効果が示されず、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、腹痛、震えなど、中程度から重度の副作用が非常に多く見られ、高い割合で中止された。[ 8 ]フィゾスチグミンは忍容性が低かったため、代わりに後のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンの3つが現在使用されている。[ 9 ]最近、起立性低血圧の治療にも使用され始めている。
最近、フィゾスチグミンはガンマヒドロキシ酪酸（GHB、意識喪失、筋制御喪失、そして死に至る可能性のある強力な鎮静催眠薬）中毒の解毒剤として提案されています。フィゾスチグミンは非特異的な覚醒状態を引き起こすことでGHBの作用を打ち消す可能性があります。しかし、フィゾスチグミンがGHB中毒を適切に治療することを示す科学的証拠は十分にありません。さらに、低用量のGHBはGABA B受容体よりもGHB受容体に強い作用を及ぼし、その結果、刺激効果が生じます。この刺激効果はフィゾスチグミンと相乗的に作用し、血中GHB濃度が低下し始めると過刺激を引き起こします。
フィゾスチグミンには他の用途も提案されています。ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンの望ましくない副作用を逆転させ、不安や緊張を和らげる可能性があります。[ 10 ]フィゾスチグミンのもう1つの提案された用途は、バルビツール酸（鎮静剤や睡眠薬として使用するために派生したバルビツール酸のグループのいずれか）の効果を逆転させることです。
薬理学
フィゾスチグミンは、アセチルコリンの代謝を阻害することで作用します。神経筋接合部のシナプス間隙におけるアセチルコリンの分解を担う酵素であるアセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤です。[ 11 ]ニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体の両方を間接的に刺激します。フィゾスチグミンのマウスにおけるLD50は3mg /kgです。
生体活性
フィゾスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として作用する。その作用機序は、アセチルコリンの伝達部位におけるアセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの加水分解を阻害することである。[ 12 ] この阻害作用はアセチルコリンの効果を増強するため、コリン作動性疾患や重症筋無力症の治療に有用である。近年では、フィゾスチグミンは強力な抗コリンエステラーゼ作用を有することから、アルツハイマー病患者の記憶力改善にも用いられている。[ 13 ] しかし、その製剤であるサリチル酸フィゾスチグミンは、生物学的利用能が低い。[ 14 ]
フィゾスチグミンには縮瞳作用もあり、瞳孔を収縮させます。散瞳の治療に有用です。また、フィゾスチグミンは眼房水の流出を促進するため、緑内障の治療にも有用です。[ 15 ]
副作用
過剰摂取はコリン作動性症候群を引き起こす可能性があります。その他の副作用としては、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、めまい、頭痛、胃痛、発汗、消化不良、発作などがあります。[ 16 ]カルバメート基は水中および体内で容易に加水分解されます。フィゾスチグミンと他のアルカロイド（例：シムセリン）から生成される代謝物はエセロリンであり、研究ではヒトに対して神経毒性がある可能性が示唆されています。[ 17 ]過剰摂取後、呼吸停止や心臓麻痺により急速に死に至る可能性があります。
合成
フィゾスチグミンには2つの立体中心（5員環が結合する2つの炭素）があるため、全合成を試みる際には必ず正しい立体異性体を得るように注意する必要があります。フィゾスチグミンの71回の合成から、33のラセミ混合物と38の単一のエナンチオマーの生成物が得られました。フィゾスチグミンの最初の全合成は、1935年にJulianとPiklによって達成されました。[ 18 ] Julianの正式なフィゾスチグミン合成の主な目的は、フィゾスチグミンへの変換が簡単な鍵化合物である( L )-エセロリン（隣の図の化合物10）を調製することでした。彼の初期の研究の1つ[ 19 ]で、Julianは、 Paul Friedländerが発見した1-メチル-3-ホルミル-オキシンドールを出発物質としてフィゾスチグミンの環を合成しました。しかし、出発物質が高価であり、ニトリルからアミンへの還元（図中の化合物6から化合物7を得る反応に類似）はナトリウムとアルコールを用いても良好な収率で進行しませんでした。彼の2番目の研究論文「インドール系に関する研究III」では、パラジウムと水素を用いることでニトリルからアミンの収率を大幅に向上させました。目的化合物の合成には成功しましたが、この経路にはいくつかの欠点がありました。第一に、化合物8の化学的分割は信頼性が低く、「rac」-エセレトールの化学的分割は、酒石酸塩を8回再結晶化した後にのみ光学的に純粋な生成物を与えます。第二に、化合物8から化合物9への還元的アミノ化には大量のNaが必要です。この最初の研究以来、多くの研究グループが様々なアプローチを用いて環構造を構築し、新しい合成法を披露してきました。
生合成
フィゾスチグミンの生合成は、トリプタミンのメチル化と後複素環化反応から成り、未知の酵素によって触媒されると考えられている： [ 20 ]
歴史
カラバル豆
現在のナイジェリア南南部に位置するクロスリバー州に住むエフィク族とアクワ・イボム州のイビビオ族は、カラバル豆の有効成分であるフィゾスチグミンに最初に接触した人々であった。[ 21 ]カラバル豆、またはチョッピングナッツは、エフィク文化において、試練の毒として広く用いられていた。魔女として告発された者は、豆を乳鉢で砕き、その残骸を水に浸して作った白く乳状の豆のエキスを飲んだ。もし被告が死亡した場合、それは魔女を使った証拠とみなされた。毒を吐き出すなどして生き残った場合は、無罪とされ釈放された。[ 22 ]
西洋医学の発見
1846年、ヨーロッパの宣教師たちが、現在はナイジェリアの一部である、当時オールド・カラバルと呼ばれていた地域に到着した。宣教師たちは、魔術の試験としてカラバル豆を使ったことについて書いた。これらの豆は最終的に、宣教師たちの故郷であるスコットランドに戻り、1855年に毒物学者ロバート・クリスティンが、自分でその豆を食べてその毒性を確かめた。彼は生き残ってその体験を記録した。1860年代を通して、この豆は数人のエディンバラの科学者によって研究された。その中には、カラバル豆の抽出物を目に使用することについて論文を書き、初めて医療に使用したダグラス・アーガイル・ロバートソンや、後にフィゾスチグミンであると判明した有効成分を最もよく抽出する方法を研究したトーマス・リチャード・フレイザーなどがいる。フレイザーはまた、拮抗作用の概念が実験的裏付けがほとんどなかった時代に、フィゾスチグミンとアトロピンの拮抗作用を非常に厳密に研究した。フレーザーの研究は、今日でも、様々な特定の用量におけるアトロピンとフィゾスチグミンの相互作用に関する知識の基礎となっています。[ 23 ]フィゾスチグミンは、1876年にルートヴィヒ・ラカーによって初めて緑内障の治療に使用されました。ラカー自身も緑内障を患っていたため、クリスティソンと同様に自分自身で実験を行いましたが、ラカーの自己治療はより科学的で系統的でした。
1920年代、オットー・レーヴィはフィゾスチグミンが生体に及ぼす作用の生体力学的メカニズムを解明しました。レーヴィは、現在副交感神経系によって制御されていると考えられている作用が、化学物質によってどのように制御されているかを研究していました。研究中に、レーヴィはアセチルコリンを発見し、フィゾスチグミンがアセチルコリンの抑制を阻害することで作用することを発見しました。1936年、レーヴィはアセチルコリンと生体化学伝達物質の発見に関する研究によりノーベル賞を受賞しました。
フィゾスチグミンに関する他の重要な発見は、 1925年にエディンバラ大学で行われました。エドガー・ステッドマンとジョージ・バーガーは、化学分解と呼ばれる方法を用いてフィゾスチグミンの構造を解明しました。1935年には、パーシー・ラヴォン・ジュリアンが後に初めてフィゾスチグミンを合成しました。イギリスの科学者ロバート・ロビンソンもフィゾスチグミンの合成に取り組んでいましたが、驚くべきことに、当時まだ無名だったジュリアンが合成に成功したのです。[ 22 ]
1934年、ロンドンのセント・アルフェッジ病院に勤務していたメアリー・ウォーカー博士は、フィゾスチグミンの皮下注射によって重症筋無力症患者の筋力低下を一時的に改善できることを発見しました。彼女は、筋無力症の症状と徴候がクラーレ中毒のものと類似していることに着目しており、当時フィゾスチグミンはクラーレ中毒の解毒剤として使用されていました。 [ 24 ]フィゾスチグミンによる重症筋無力症の治療が成功した最初の症例を説明した彼女の論文は、1934年6月にランセット誌に掲載されました。 [ 25 ]
参照
参考文献
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