γ-ヒドロキシ酪酸

γ-ヒドロキシ酪酸
臨床データ
その他の名前
  • GHB
  • 液体エクスタシー
  • γ-ヒドロキシ酪酸
  • フィッシュ[ 1 ]
  • G [ 2 ]
中毒責任高い[ 3 ]
投与経路経口、静脈内
薬物クラスGABA類似体、GHB受容体作動薬— GABA受容体作動薬、精神抑制薬、 抑制剤、 催眠鎮静薬
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ25％（経口）
代謝95～98%、主に肝臓、血液や組織にも存在[ 12 ]
作用発現5～15分以内[ 11 ]
消失半減期30～60分
排泄1～5％、腎臓[ 12 ]
識別子
  • 4-ヒドロキシブタン酸
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.218.519
化学および物理データ
式C 4 H 8 O 3
モル質量104.105  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C(O)CCCO
  • InChI=1S/C4H8O3/c5-3-1-2-4(6)7/h5H,1-3H2,(H,6,7) チェックはい
  • キー:SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

γ-ヒドロキシ酪酸（ガンマヒドロキシ酪酸、GHB、または4-ヒドロキシ酪酸とも呼ばれる）は、天然に存在する神経伝達物質であり、鎮静剤でもある。脳の特定の領域において、 GABA、グルタミン酸、グリシンの前駆体となる。GHB受容体に作用し、 GABA B受容体に対しては弱い作動薬である。GHBは、全身麻酔薬として、また脱力発作、ナルコレプシー、アルコール依存症の治療薬として医療分野で使用されている。[ 13 ] [ 14 ]また、パフォーマンス向上、デートレイプ、レクリエーションのために違法に使用されることもある。[ 15 ]

GHBは、γ-ヒドロキシ酪酸ナトリウム（NaGHB、オキシバナトリウム、またはザイレム）やγ-ヒドロキシ酪酸カリウム（KGHB、オキシバカリウム）などの塩の形で一般的に使用されます。GHBは発酵によって生成され、一部のビールやワイン、牛肉、小さな柑橘類に少量含まれています。[ 16 ]

コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素の欠損により、血液中に GHB が蓄積します。

医学では

GHBは、ナルコレプシー[ 17 ]や、より稀ではあるがアルコール依存症[ 18 ] [ 19 ]の治療に使用されているが、その有効性は不明である。[ 20 ] 2010年のコクランレビュー[ 21 ]では、「GHBは中期（3～12ヶ月）の禁酒維持と渇望抑制において、 NTXやジスルフィラムよりも優れているようだ」と結論付けられている。線維筋痛症の治療には適応外使用されることもある。[ 22 ] [ 23 ] GHBは、処方薬であるオキシバナトリウム（ザイレム）の有効成分である。オキシバナトリウムは、米国食品医薬品局（FDA）により、ナルコレプシーに伴う脱力発作[ 24 ]およびナルコレプシーに伴う過度の日中の眠気（EDS）の治療薬として承認されている。[ 25 ]

GHBは徐波睡眠を確実に増加させることが示されている[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]修正多重睡眠潜時試験においてレム睡眠の傾向を減少させる。 [ 29 ] [ 26 ]

FDA承認のオキシバナトリウムの添付文書[ 6 ] [ 7 ]には、GHBに催奇形性、発がん性、または肝毒性があるという証拠は示されていません。エタノールと比較してGHBの安全性プロファイルが良好であることから、GHBがアルコール代替候補として研究され続けている理由が説明できるかもしれません。[ 30 ]

カルシウムオキシバテ/マグネシウムオキシバテ/カリウムオキシバテ/ナトリウムオキシバテの組み合わせもXywavとして入手可能です。[ 8 ]

レクリエーション用途

金属製のミリグラム計量トレイ上のGHB

GHBは中枢神経抑制剤であり、酩酊剤として使用されます。[ 31 ]多くの俗称があります。その効果は、多幸感、脱抑制、性欲増進、共感性亢進など、エタノール（アルコール）やMDMAと類似しています。エタノールとGHBを比較したレビューでは、両薬物の危険性は同等であると結論付けられています。[ 32 ]高用量では、GHBは吐き気、めまい、眠気、興奮、視覚障害、呼吸抑制、記憶喪失、意識喪失、そして死を引き起こす可能性があります。GHB摂取による死亡の潜在的な原因の一つは多剤毒性です。アルコールやベンゾジアゼピンなどの他の中枢神経抑制剤との併用は、γ-アミノ酪酸（GABA）受容体に結合するため、相加効果（増強）をもたらす可能性があります。 GHBの効果は1.5時間から4時間持続しますが、大量に摂取した場合はさらに長くなります。[ 33 ] GHBをアルコールと一緒に摂取すると、呼吸停止や嘔吐、覚醒不能な睡眠を引き起こし、死に至る可能性があります。[ 34 ] [ 35 ]

娯楽目的の摂取は一般的に多幸感をもたらし、より大量に摂取すると運動機能の低下や眠気などの有害な影響が生じる。[ 12 ] GHBのナトリウム塩は塩辛い味がする。[ 33 ]カルシウムGHBやマグネシウムGHBなどの他の塩の形態も報告されているが[ 36 ]、ナトリウム塩が圧倒的に最も一般的である。

γ-ブチロラクトン（GBL）などのプロドラッグは、胃や血流中でGHBに変換されます。1,4-ブタンジオール（1,4-B）などのプロドラッグも存在します。[ 37 ] GBLと1,4-Bは通常純粋な液体として存在しますが、工業用途（例えば、塗料剥離剤やワニスシンナーなど）で使用する場合、より有害な溶剤と混合されることがあります。

GHBは、化学の知識がほとんどなくても、別の薬物であるGBLを水酸化ナトリウムなどのアルカリ水酸化物と混合してGHB塩を形成することで製造できます。製造が容易で、前駆体が容易に入手できるため、他の合成薬物のように違法な研究室で製造されることはほとんどありません。むしろ、低レベルの製造者によって個人宅で製造されるか[ 38 ]、GBLはそのまま消費されます。

GHBは無色無臭である。[ 39 ]

パーティーでの使用

GHBは、1990年代からクラブドラッグとして使われてきました。少量のGHBは多幸感を与え、媚薬になると考えられているからです。[ 40 ] [ 41 ] GHBの俗語には、多幸感と社交性を生み出す傾向があり、ダンスパーティーのシーンで使用されることから、リキッドエクスタシー、ロリポップ、リキッドX、リキッドEなどがあります。[ 42 ]

スポーツと陸上競技

GHBまたはその類似物質はアナボリック剤として作用するというマーケティング上の主張から、一部のアスリートが使用していることが知られています。しかし、GHBの使用と筋肉の発達やパフォーマンスの向上との関連を示唆する証拠は存在しません。[ 33 ]

デートレイプドラッグとしての使用

GHBとそのプロドラッグを含む製品に対するFDAの警告

GHBは1990年代後半までにデートレイプドラッグとして一般大衆に知られるようになりました。 [ 15 ] [ 43 ] [ 12 ] GHBは無色無臭で、「飲み物に簡単に加えられる」と評されています。[ 39 ]摂取すると、被害者はすぐに眠気と朦朧とした気分になり、意識を失うこともあります。意識が回復すると、酩酊状態の間に起こった出来事を思い出す能力が低下することがあります。このような状況では、証拠の発見やレイプ加害者の特定はしばしば困難です。[ 44 ] [ 45 ]

また、GHBがレイプにどの程度頻繁に使用されるかを特定することも困難です。なぜなら、GHBは1日後には尿サンプルで検出するのが難しく、多くの被害者はレイプ事件からしばらく経ってから初めて思い出す可能性があるからです。しかし、2006年の研究では、英国では「デートレイプドラッグの広範な使用を示唆する証拠はない」とされ、GHBが使用された事件は2%未満、コカインが使用された事件は17%でした。 [ 46 ] [ 47 ]また、2010年にオランダで発表された調査では、GHBが使用された薬物関連レイプの割合がメディアによって過大評価されていることが判明しました。[ 44 ] [ 48 ] [ 49 ]最近では、西オーストラリア州で、救急外来を受診した際の医療記録に記載されている病院前の状況を調査した研究があり、GHB曝露の分析的裏付けが示されています。この研究では、ほとんどの症例で、デートレイプとの関連ではなく、毎日服用し、その後に偶発的に過剰摂取したと報告されています。 [ 50 ]

アメリカでは、GHBがデートレイプドラッグとして国家的な注目を集めた事件がいくつかありました。1999年初頭、ミシガン州ロックウッド在住の15歳の少女、サマンサ・リードがGHB中毒で死亡しました。リードの死をきっかけに、「2000年ヒロリー・J・ファリアスおよびサマンサ・リード・デートレイプドラッグ禁止法」が制定されました。この法律により、GHBはスケジュール1の規制薬物となりました。[ 51 ]イギリスでは、連続殺人犯のスティーブン・ポートが、被害者に飲み物にGHBを混ぜてレイプした後、イーストロンドンのバーキングにある自宅アパートで4人を殺害しました。[ 52 ]

GHBは毛髪から検出される可能性があります。[ 53 ]毛髪検査は、裁判や被害者自身の情報収集において有用なツールとなります。[ 54 ]市販の尿検査キットのほとんどは、GHB以外のベンゾジアゼピン系デートレイプドラッグのみを検査します。尿中のGHBを検出するには、GHB摂取後4時間以内に検体を採取する必要があり、自宅で検査することはできません。[ 55 ]

副作用

2010年のDrugScience調査による表。薬物害専門家の見解に基づき、様々な薬物（合法・違法）をランク付けしている。GHBは全体で9番目に危険な薬物であることが判明した。[ 56 ]

アルコールとの併用

ヒトにおいて、GHBはアルコールの排泄速度を低下させる（したがって排泄時間を延長させる）ことが示されています。これは、両薬物の摂取後に報告されている呼吸停止を説明する可能性があります。 [ 57 ] 10年間にGHBに起因する、またはGHBと関連があるとされた194件の死亡の詳細を調査したところ、そのほとんどはアルコールまたは他の薬物との相互作用によって引き起こされた呼吸抑制によるものでした。[ 58 ]

死亡者（数

ある論文では、GHBに起因するとされる226人の死亡例を調査している。[ 59 ]調査対象となった226人の死亡例のうち、213人が心肺停止、13人が死亡事故に至った。これらの死亡例のうち71人（34%）には、他の中毒物質は認められなかった。他の中毒物質が認められなかった死亡例の死後血中GHB濃度は18～4400 mg/L（中央値347人）であった。

ある報告では、オキシバナトリウムを処方されていた3人の患者の死亡に基づき、同ナトリウムの過剰摂取は致命的である可能性があることを示唆している。[ 60 ]しかし、3人のうち2人の死後GHB濃度は141と110 mg/Lであり、これは死後のGHB濃度の予測範囲内であり、3人目の患者は故意に薬物を過剰摂取した経歴があった。[ 61 ] GHBの毒性は刑事裁判で争点となっており、例えばフェリシア・タンの死の際、弁護側は死因は殺人ではなくGHBによるものだと主張した。

GHBは体内で微量に産生され、死後血中濃度は30～50 mg/Lの範囲に上昇することがあります。[ 62 ] GHBによる死亡では、これより高い濃度が認められます。これより低い濃度は、GHBによるものか、死後の内因性上昇によるものと考えられます。

神経毒性

複数の研究で、GHBを慢性投与したラットでは、空間記憶、作業記憶、学習および記憶能力が低下することが明らかになっています。 [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]これらの影響は、大脳皮質およびおそらく他の領域におけるNMDA受容体の発現の減少と関連しています。 [ 63 ]さらに、神経毒性は酸化ストレスによって引き起こされると思われます。[ 66 ] [ 67 ]

中毒

依存症は、薬物を繰り返し使用することで、報酬、記憶、認知を制御する脳回路の正常なバランスが崩れ、最終的には強迫的な薬物摂取につながることで発生します。[ 68 ] [ 69 ]

大量のGHBを摂取させられたラットは、断続的に水よりもGHB溶液を好むようになる。[ 70 ] [ 71 ]

撤退

GHB離脱の重度の離脱症状

GHB は不眠、不安、震えなどの離脱症候群を伴うことも報告されていますが、通常は 3 日から 21 日以内に解消します。[ 31 ] [ 72 ] [ 73 ]離脱症候群は重度になると急性せん妄を引き起こし、管理のために集中治療室への入院が必要になる場合があります。[ 31 ] GHB 依存症の管理には、患者の年齢、併存疾患、GHB の薬理学的経路を考慮する必要があります。[ 74 ]重度の離脱の治療の中心は支持療法と急性せん妄のコントロールのためのベンゾジアゼピンですが、他の原因による急性せん妄と比較して、より高用量が必要になることがよくあります (例:ジアゼパム100 mg/日超)。バクロフェンは、逸話的な証拠といくつかの動物データに基づいて、ベンゾジアゼピンの代替または補助として提案されています。[ 75 ]しかし、GHB離脱症状に対するバクロフェンの使用経験は少なく、ヒトを対象としたさらなる研究が必要です。バクロフェンが補助薬として初めて提案されたのは、ベンゾジアゼピン系薬剤はGABA B受容体に作用しないためGHBとの交差耐性がないのに対し、GABA B受容体を介して作用するバクロフェンはGHBとの交差耐性があり、GHBの離脱症状の緩和により効果的である可能性があるためです。[ 76 ]

GHB離脱症状は教科書では広く取り上げられておらず、精神科医、一般開業医、さらには病院の救急医でさえもこの離脱症候群をよく知らないかもしれない。[ 77 ]

過剰摂取

GHBの過剰摂取は、体に様々な影響を及ぼすため、治療が困難な場合があります。[ 14 ] [ 78 ] [ 79 ] GHBは3500mgを超える用量で急速な意識喪失を引き起こす傾向があり、7000mgを超える単回投与では生命を脅かす呼吸抑制を引き起こすことが多く、さらに高用量では徐脈や心停止を引き起こします。その他の副作用には、けいれん（特に覚醒剤と併用した場合）、吐き気・嘔吐（特にアルコールと併用した場合）などがあります。[ 31 ]

GHBの過剰摂取（他の物質の有無にかかわらず）による最大の生命への脅威は呼吸停止である。[ 31 ] [ 80 ] GHB摂取による他の比較的一般的な死亡原因には、嘔吐物の誤嚥、体位性窒息、酩酊状態でのトラウマ（例：GHBの影響下での運転中の自動車事故）などがある。[ 81 ]誤嚥性肺炎と体位性窒息のリスクは、患者を回復体位で横たわらせることで軽減できる。人は意識を失ったときと目覚めたときに最も嘔吐する可能性が高くなる。被害者の目を覚まし、動いている状態を維持することが重要であり、嘔吐による死亡のリスクがあるため、被害者を一人にしてはならない。被害者は機嫌が良い場合が多いが、これは被害者が危険にさらされていないことを意味するものではない。GHBの過剰摂取は医学的緊急事態であり、救急科で直ちに評価を行う必要がある。

GHBによるけいれんは、ベンゾジアゼピン系のジアゼパムやロラゼパムで治療できる。[ 31 ]これらのベンゾジアゼピンも中枢神経抑制剤だが、主にGABAA受容体を調節するのに対し、GHBは主にGABAB受容体作動薬であるため、中枢神経抑制を予想ほど悪化させることはない。[ 82 ]

GBLはGHBに比べて吸収が速く、吸収も完全であるため、用量反応曲線はより急峻です。そのため、GBLの過剰摂取はGHBまたは1,4-B単独の過剰摂取よりも危険で問題になりやすい傾向があります。GHB/GBLの過剰摂取は緊急医療行為であり、適切な訓練を受けた医療従事者による対応が必要です。

選択的GABAB拮抗薬として作用する新しい合成薬SCH-50911は、マウスにおけるGHBの過剰摂取を速やかに回復させる。[ 83 ]しかし、この治療法はまだ人間で試されておらず、GHBの臨床試験の違法性と、生命を脅かす過剰摂取に対して未検証の治療法を使用することに伴う医療賠償責任補償の欠如のため、この目的で人間を対象に研究される可能性は低い。[ 12 ]

使用の検出

GHBは、入院患者の中毒診断を確定するため、[ 31 ]、運転能力低下の証拠を提供するため、または法医学的死亡調査に役立てるために、血液または血漿中のGHB濃度を測定することができる。血液または血漿中のGHB濃度は、治療目的で薬物を投与されている人（全身麻酔中）では通常50～250 mg/L、運転能力低下で逮捕された人では30～100 mg/L、急性中毒患者では50～500 mg/L、致死的な過剰摂取の被害者では100～1000 mg/Lの範囲である。尿は、日常的な薬物乱用モニタリングの目的でしばしば好まれる検体である。γ-ブチロラクトン（GBL）と1,4-ブタンジオールはどちらも体内でGHBに変換される。[ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]

2016年1月、科学者らが唾液中のGHBなどを検出する方法を開発したと発表された。[ 87 ]

内因的生産

細胞は、コハク酸セミアルデヒド還元酵素（SSR）を介してコハク酸セミアルデヒドを還元することでGHBを生成します。この酵素はcAMPレベルによって誘導されると考えられており[ 88 ] 、フォルスコリンやビンポセチンなどcAMPレベルを上昇させる物質はGHBの合成と放出を増加させる可能性があります。逆に、バルプロ酸を服用している人では、コハク酸セミアルデヒドからGHBへの変換が阻害されるため、内因性GHB産生が抑制されます[ 89 ] 。コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（γ-ヒドロキシ酪酸尿症とも呼ばれる）の患者は、尿、血漿、脳脊髄液中のGHB濃度が上昇します[ 90 ]。

GHBの体内での正確な機能は明らかではありません。しかしながら、脳にはGHBによって活性化される多数の受容体が存在することが知られています。[ 91 ]これらの受容体は興奮性であるため、GHBの鎮静作用に関与するものではなく、主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の濃度を上昇させることが示されています。 [ 92 ]ベンザミド系抗精神病薬（アミスルプリド、ネモナプリドなど）は、生体内でこれらのGHB活性化受容体に結合することが示されている。[ 93 ]他の抗精神病薬も試験されましたが、この受容体に対する親和性は認められませんでした。

GHBは、特定の脳領域におけるGABA、グルタミン酸、グリシンの前駆体である。[ 94 ]

GHBは神経毒性があることが証明されているにもかかわらず（上記の関連セクションを参照）、神経保護作用があり、低酸素状態から細胞を保護することが分かっています。[ 95 ]

天然発酵副産物

GHBは発酵によっても生成されるため、一部のビールやワイン、特にフルーツワインに少量含まれています。ワインに含まれる量は薬理学的に重要ではなく、精神活性作用を引き起こすには不十分です。[ 96 ]

薬理学

GHBは重要な抑制性神経伝達物質であるGABAと非常に類似しており、GABAのアミノ基がヒドロキシ基に置換されています。経口摂取した場合、GABAは血液脳関門を効果的に通過しません[ 97 ]が、GHBは通過します。

GHBは中枢神経系に少なくとも2つの異なる結合部位を持っています。[ 98 ]興奮性GHB受容体ではアゴニストとして作用し[ 99 ] [ 100 ] 、抑制性GABA B受容体では弱いアゴニストとして作用します。[ 100 ] GHBは哺乳類の脳内の神経伝達物質と同様に作用する天然物質です。[ 101 ] GHBはおそらくGABA作動性ニューロンでGABAから合成され、ニューロンが発火すると放出されます。[ 100 ]

GHBは視索上核のオキシトシン作動性ニューロンを活性化することが分かっている。[ 102 ]

GHBは、おそらく血液脳関門を通過するトリプトファン輸送を増加させることによって、細胞外空間におけるトリプトファン誘導体またはトリプトファン自体の蓄積を誘発する。 [ 103 ]トリプトファンを含む特定の中性アミノ酸の血中含有量も、末梢GHB投与によって増加する。GHB誘発性の組織セロトニン代謝の刺激は、脳へのトリプトファン輸送の増加とセロトニン作動性細胞によるトリプトファンの取り込みの増加によるものと考えられる。[ 103 ] [ 104 ]セロトニン系は睡眠、気分、不安の調節に関与している可能性があるため、高用量GHBによるこの系の刺激は、GHB投与によって誘発される特定の神経薬理学的イベントに関与している可能性がある。[ 105 ]

しかし、治療用量ではGHBは脳内でより高い濃度に達し、鎮静効果の主な原因であるGABAB受容体を活性化します。[ 106 ] GHBの鎮静効果はGABAB拮抗薬によって阻害されます。[ 107 ]

GHBによって誘発される行動効果におけるGHB受容体の役割はより複雑である。GHB受容体は、大脳皮質や海馬を含む脳の多くの領域に高密度に発現しており、これらの受容体はGHBが最も高い親和性を示す受容体である。GHB受容体に関する研究は限定的であるが、一部の脳領域におけるGHB受容体の活性化が、主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の放出につながるという証拠がある。[ 92 ] [ 108 ] GHB受容体を選択的に活性化する薬物は、GHBやGABAB作動薬と同様に、高用量で欠神発作を引き起こす。[ 109 ]

GHB受容体とGABA Bの両方の活性化が、GHBの依存性プロファイルの原因です。GHBのドーパミン放出に対する効果は二相性です。[ 110 ] [ 108 ]低濃度ではGHB受容体を介してドーパミン放出が刺激されます。[ 111 ] [ 112 ]高濃度では、バクロフェンやフェニブトなどの他のGABA B作動薬と同様に、 GABA B受容体を介してドーパミン放出が抑制されます。[ 113 ]初期の抑制段階の後、ドーパミン放出はGHB受容体を介して増加します。GHBによるドーパミン放出の抑制と増加は、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬によって阻害されます。ダイノルフィンは、κオピオイド受容体を介したドーパミン放出の抑制に関与している可能性があります。[ 114 ]

これは、GHBの鎮静作用と刺激作用の矛盾した組み合わせ[ 115 ]、そしてGHBを睡眠薬として使用する人が経験する、いわゆる「リバウンド」効果（GHB誘発性の数時間の深い睡眠後に突然覚醒する）を説明するものである。つまり、時間の経過とともに体内のGHB濃度はGABA B受容体の有意な活性化閾値を下回り、主にGHB受容体を活性化することで覚醒に至るのである。

最近、 GHBの作用機序をより深く理解するために、 4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸（UMB68）などのGHB類似体が合成され、動物実験が行われています。 [ 116 ] 3-メチル-GHB、4-メチル-GHB、4-フェニル-GHBなどのGHB類似体は、いくつかの動物実験でGHBと同様の効果を生み出すことが示されているが、これらの化合物はGHB自体よりもさらに研究が不足しています。これらの類似体のうち、4-メチル-GHB（γ-ヒドロキシ吉草酸、GHV）とそのプロドラッグであるγ-バレロラクトン（GVL）のみがヒトにおける乱用薬物として報告されており、入手可能な証拠に基づくとGHBよりも効力は低いものの毒性が強く、特に吐き気や嘔吐を引き起こす傾向があるようです。

GHBの他のプロドラッグエステル形態も、法執行機関によってほとんど遭遇したことがない。これには1,4-ブタンジオールジアセテート（BDDA/DABD）、メチル-4-アセトキシブタノエート（MAB）、エチル-4-アセトキシブタノエート（EAB）などがある[ 12 ]が、これらは一般に、GHBが違法である管轄区域では類似の法律で保護されており、作用の発現が遅く、作用時間が長いこと以外はほとんど知られていない。中間化合物のγ-ヒドロキシブチルアルデヒド（GHBAL）もGHBのプロドラッグであるが、すべての脂肪族アルデヒドと同様に、この化合物は腐食性があり、強い臭いと不快な味がする。この化合物を実際に酩酊状態で使用すると、不快な症状を呈し、重度の吐き気や嘔吐を引き起こす可能性がある。

GHBの代謝経路

投与されたGHBのごく一部（1～5%）のみが尿中にそのまま排泄されます。研究によると、尿中のGHB濃度は1時間以内に最高値を示し、その後急速に低下します。[ 12 ]大部分（95～98%）は肝臓で広範囲に代謝されます。GHBは一連の酵素経路によって分解されます。主な経路は、GHB脱水素酵素（ADH）またはGHBトランスヒドロゲナーゼのいずれかによってコハク酸セミアルデヒド（SSA）に変換されることです。SSAはコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素（SSADH）によってさらに酸化されてコハク酸になり、これがクエン酸回路に入り、最終的に二酸化炭素と水に変換されます。[ 12 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]

GHBの代謝分解経路は、関与する物質の濃度に応じてどちらの方向にも進む可能性があり、体はGABAまたはコハク酸セミアルデヒドからGHBを自ら生成することができます。通常の生理学的条件下では、体内のGHB濃度はかなり低く、これらの経路はここで示されている方向とは逆の方向に進み、内因性GHBを生成します。しかし、GHBを娯楽目的または健康増進目的で摂取すると、体内のGHB濃度は通常よりもはるかに高くなり、酵素の反応速度が変化し、これらの経路はGHBを生成するのではなく、代謝するように機能します。

歴史

アレクサンダー・ザイツェフはこの化学物質群について研究し、1874年に論文を発表しました。[ 120 ] [ 121 ] GHBと人間へのその使用に関する最初の広範な研究は、1960年代初頭にアンリ・ラボリが神経伝達物質GABAの研究に使用するために実施しました。[ 122 ]：11–12 [ 123 ] 産科手術や出産中、抗不安薬などを含むさまざまな用途で研究され、抗うつ効果や媚薬効果があるという逸話的な報告もありました。[ 122 ]：27 静脈麻酔剤 としても研究され、1964年からヨーロッパでその目的で販売されましたが、発作を引き起こすため広く採用されませんでした。2006年の時点で、その使用はまだフランスとイタリアで認可されていますが、広くは使用されていません。[ 122 ] : 27–28 また、アルコール依存症の治療にも研究されましたが、この用途に関する証拠は弱いです。[ 122 ] : 28–29 ただし、イタリアではオキシバナトリウムがこの用途で販売されています。[ 124 ]

GHBとオキシバナトリウムも1960年代以降ナルコレプシーの治療薬として研究された。 [ 122 ]：28

1990年5月、GHBは栄養補助食品として発売され、ボディビルダー向けに体重管理や睡眠補助、またl-トリプトファンの「代替品」として販売された。l-トリプトファンは、微量の不純物が混入したバッチが好酸球増多症・筋肉痛症候群を引き起こすことが判明したため、1989年11月に市場から撤去されたが、好酸球増多症・筋肉痛症候群もトリプトファン過剰と関連している。[ 126 ] 2001年にトリプトファンサプリメントの販売が再開され、2005年にFDAによるトリプトファンサプリメントの輸入禁止が解除された。[ 127 ] 1989年11月までに、GHBサプリメントによる病気の症例が57件、疾病管理予防センターに報告されており、人々は最大で小さじ3杯のGHBを摂取していた。死者は出なかったが、9人が集中治療室での治療を必要とした。[ 128 ] [ 129 ] FDAは1990年11月にGHBの販売は違法であると警告を発した。[ 128 ] GHBはその後も違法に製造・販売され、GHBとその類似体はクラブドラッグとして採用され、デートレイプドラッグとして使用されるようになり、DEAは押収を行い、FDAは1990年代を通して数回にわたり警告を再発行した。[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ]

同時に、オキシバナトリウムの形でのGHBの使用に関する研究が正式に開始され、オーファン・メディカル社が治験薬申請を提出し、ナルコレプシーの治療薬としての使用の規制当局の承認を得る目的で臨床試験を実施していた。[ 122 ]：18～25、28 [ 133 ]：10

メルボルンの会社ムース社が製造する人気の子供用玩具「ビンディーズ」（米国ではアクア・ドッツとしても知られる）は、ビーズの製造工程において、無毒の可塑剤1,5-ペンタンジオールの代わりに、GHBに代謝される1,4-ブタンジオール（1,4-B）が使用されていたことが発覚し、2007年11月初旬にオーストラリアで販売禁止となった。3人の幼児が大量のビーズを摂取して入院し、玩具はリコールされた。[ 134 ]

イタリアで治療目的で販売されているGHB

アメリカ合衆国では、GHBは2000年3月に規制物質法のスケジュールIに掲載されました。しかし、米国FDAのINDまたはNDAに基づいてオキシバナトリウムに使用される場合、スケジュールIII物質とみなされますが、スケジュールIの違法取引に対する罰則が適用されます。[ 10 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]

2001年3月、国連麻薬委員会はGHBを1971年の向精神薬条約の附則IVに掲載した。[ 138 ]

英国では、GHBは2003年6月にクラスCの薬物に指定されました。2013年10月、ACMDは国連勧告に基づき、GHBをスケジュールIVからスケジュールIIに格上げすることを勧告しました。報告書では、英国におけるザイレムの使用は最小限であるため、この再分類による処方者への不便は最小限であると結論付けられました。[ 139 ]この勧告に従い、GHBは2015年1月7日にスケジュールIIに移行しました。[ 140 ] [ 141 ] 2022年4月、GHBはクラスCからクラスBに変更されました。[ 142 ]

香港では、GHBは香港危険薬物条例第134章附則1に規定されています。GHBは医療従事者および大学の研究目的にのみ合法的に使用できます。この物質は処方箋に基づいて薬剤師が投与できます。処方箋なしにGHBを供給した者は、1万香港ドルの罰金が科せられます。この物質の密売または製造には、15万香港ドルの罰金と終身刑が科せられます。衛生署の許可なく消費目的でGHBを所持することは違法であり、10万香港ドルの罰金または5年の懲役刑が科せられます。

カナダでは、GHBは2012年11月6日以降、スケジュールI（ヘロインやコカインと同じ規制物質）に指定されています。それ以前は、スケジュールIII（アンフェタミンやLSDと同じ規制物質）に指定されていました。[ 143 ]

ニュージーランドとオーストラリアでは、GHB、1,4-B、GBLは、エステル、エーテル、アルデヒド類を含むすべての化合物と同様に、すべてB類の違法薬物です。これらの法域ではGABA自体も違法薬物に指定されていますが、血液脳関門を通過できないことを考えると異例のようです。しかし、立法者の間では、既知の類似化合物は可能な限りすべて対象とすべきだという認識がありました。GHBの違法性を回避しようとする試みとして、4-メチル-GHB（γ-ヒドロキシ吉草酸、GHV）やそのプロドラッグであるγ-バレロラクトン（GVL）などの誘導体の販売が行われました。しかし、これらもGHBまたはGBLと「実質的に類似」であるという理由で法律の対象となっており、これらの化合物の輸入、販売、所持、使用も違法とみなされます。

チリでは、GHB はLey de substancias psicotropicas y estupefacientes (向精神薬および麻薬) という 法律の下で規制されている薬物です。

ノルウェー[ 144 ]およびスイス[ 145 ]では、 GHBは麻薬とみなされており、Xyrem（Union Chimique Belge SA）という商品名で処方箋によってのみ入手可能である。

オキシバナトリウムはイタリアでもアルコール離脱と依存症の治療に「アルカバー」というブランド名で使用されています。[ 146 ]

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