DNA修復

DNA損傷により複数の染色体が破壊される

DNA修復は、細胞がそのゲノムをコードするDNA分子の損傷を識別し、修復する一連のプロセスです。[ 1 ] [ 2 ] DNA修復能力の低下は、癌発症の危険因子です。[ 3 ] DNAは細胞内で、内部の代謝副産物や外部の電離放射線、紫外線、薬剤によって絶えず改変されており、その結果、1日あたり細胞1個あたり数万の個々の分子損傷を伴う自発的なDNA損傷が発生します。[ 4 ] [ 5 ] DNA改変はプログラムすることもできます。[ 5 ]

分子損傷はDNA分子に構造的な損傷を引き起こし、細胞の転写および遺伝子発現能力を変化させたり、消失させたりする可能性があります。また、細胞のゲノムに潜在的に有害な変異を誘導し、有糸分裂後の娘細胞の生存に影響を与える損傷もあります。そのため、DNA損傷応答（DDR）の一部としてDNA修復が常に活性化されています。アポトーシスを含む通常の修復プロセスが失敗すると、修復不可能なDNA損傷が発生する可能性があり、これは癌のリスク要因となる可能性があります。[ 3 ]

細胞内で起こるDNA修復の変化の程度は、細胞の種類、細胞の年齢、細胞外環境など、様々な要因によって異なります。大量のDNA損傷が蓄積した細胞、またはDNAを効果的に修復できなくなった細胞は、以下の3つの状態のいずれかに陥る可能性があります。

  1. 老化として知られる不可逆的な休眠状態
  2. アポトーシス、プログラム細胞死の一種[ 6 ] [ 7 ]
  3. 制御不能な分裂は癌性の腫瘍の形成につながる可能性がある

細胞のDNA修復能力は、ゲノムの完全性、ひいてはその生物の正常な機能にとって極めて重要です。当初は寿命に影響を与えると示されていた多くの遺伝子が、DNA損傷の修復と保護に関与していることが判明しました。[ 8 ]

ポール・モドリッチが自分自身と DNA 修復に関する研究について語ります。

2015年のノーベル化学賞は、DNA修復プロセスの分子メカニズムに関する研究で、トーマス・リンダール、ポール・モドリッチ、アジズ・サンジャルの3人に授与されました。 [ 9 ] [ 10 ]

DNA損傷

環境要因と細胞内の正常な代謝プロセスによるDNA 損傷は、1 日あたり 1 細胞あたり 10,000 ～ 1,000,000 個の分子損傷の割合で発生します。[ 4 ]これは約 32 億塩基のヒトゲノムの最大でも 0.03% に過ぎませんが、重要な遺伝子 (腫瘍抑制遺伝子など) の修復されない損傷は、細胞の機能遂行能力を阻害し、腫瘍形成の可能性を大幅に高め、腫瘍の異質性に寄与する可能性があります。

DNA損傷の大部分は二重らせんの一次構造、つまり塩基自体が化学的に修飾されることによって生じます。これらの修飾は、標準的な二重らせん構造に収まらない非天然の化学結合やかさばる付加物を導入することで、分子の規則的ならせん構造を乱す可能性があります。タンパク質やRNAとは異なり、DNAは通常三次構造を持たないため、三次構造レベルでは損傷や損傷は発生しません。しかし、DNAは超らせん構造をしており、真核生物ではヒストンと呼ばれる「パッケージング」タンパク質に巻き付いています。そのため、どちらの構造もDNA損傷の影響を受けやすいのです。

出典

DNA 損傷は主に 2 つのタイプに分けられます。

  1. 通常の代謝副産物から生成される活性酸素種による攻撃（自然突然変異）、特に酸化的脱アミノ化のプロセスなどの内因性損傷
    1. 複製エラーも含まれる
  2. 外部要因によって引き起こされる外因性損傷、例えば
    1. 太陽やその他の人工光源からの紫外線（ UV）（200～400 nm ）
    2. X 線やガンマ線などの他の放射線周波数、および電子、中性子、アルファ粒子などの粒子。
    3. 加水分解または熱分解
    4. 特定の植物毒素
    5. 人工の変異原性化学物質、特にDNA挿入剤として作用する芳香族化合物
    6. ウイルス[ 11 ]

細胞分裂前の損傷DNAの複製は、損傷した塩基の反対側に誤った塩基を組み込むことにつながる可能性があります。これらの誤った塩基を受け継いだ娘細胞は、元のDNA配列を回復不可能な変異を生じます（遺伝子変換などによる稀な逆変異を除く）。

種類

内因性の細胞プロセスによる DNA 損傷にはいくつかの種類があります。

  1. 塩基の酸化（例えば8-オキソ-7,8-ジヒドログアニン（8-オキソG））および活性酸素種によるDNA鎖切断の生成、
  2. 塩基のアルキル化（通常はメチル化）、例えば7-メチルグアノシン、1-メチルアデニン、 6-O-メチルグアニンの形成
  3. 脱アミノ化、脱プリン化、脱ピリミジン化などの塩基の加水分解。
  4. 「かさ高い付加物の形成」（例：ベンゾ[a]ピレンジオールエポキシド-dG付加物、アリストラクタムI-dA付加物）
  5. DNA複製のエラーによる塩基の不一致。間違ったDNA塩基が新しく形成されるDNA鎖に縫い込まれたり、DNA塩基が飛ばされたり誤って挿入されたりします。
  6. DNAの単一窒素塩基の変化によって引き起こされるモノアダクト損傷
  7. 二付加体損傷

外因性因子によって引き起こされる損傷には様々な形態があります。例えば、以下のようなものがあります。

  1. DNAが直接紫外線を吸収すると光化学反応が誘発され、ピリミジン二量体の形成と光イオン化が起こり、酸化ダメージを引き起こします。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
  2. UV-A光は主にフリーラジカルを生成します。フリーラジカルによって引き起こされる損傷は間接的なDNA損傷と呼ばれます。
  3. 放射性崩壊や宇宙線によって発生する電離放射線は、DNA鎖の切断を引き起こします。中レベルの電離放射線は、修復不可能なDNA損傷（腫瘍形成に必要な複製および転写エラーやウイルス相互作用の誘発につながる可能性があります）を引き起こし、早期老化やがんにつながる可能性があります。
  4. 高温による熱分解は、脱プリン化（ DNA骨格からのプリン塩基の喪失）と一本鎖切断の速度を増加させます。例えば、 40～80℃の温泉で生育する好熱細菌では、加水分解による脱プリン化が見られます。 [ 16 ] [ 17 ]これらの種における脱プリン化速度（1世代あたりゲノムあたり300個のプリン残基）は、通常の修復機構では修復できないほど高く、適応応答の可能性を排除できません。
  5. 塩化ビニルや過酸化水素などの工業用化学物質、および煙、すす、タールに含まれる多環芳香族炭化水素などの環境化学物質は、エタノエート、酸化塩基、アルキル化ホスホジエステル、DNAの架橋など、多種多様なDNA付加物を生成します。

紫外線損傷、アルキル化／メチル化、X線損傷、酸化損傷などは、誘導損傷の例です。自発的な損傷には、塩基の喪失、脱アミノ化、糖環のパッカリング、互変異性体シフトなどが含まれます。内因性酸化剤によって引き起こされる恒常的（自発的）DNA損傷は、未処理細胞におけるヒストンH2AXの低レベルのリン酸化として検出されます。[ 18 ]

核とミトコンドリア

真核細胞では、 DNA は細胞内の 2 つの位置、つまり核内とミトコンドリア内に存在します。核 DNA (nDNA) は、細胞周期の非複製段階ではクロマチンとして存在し、細胞分裂の際には染色体と呼ばれる凝集構造に凝縮されます。どちらの状態でも、 DNA は高度に圧縮されており、ヒストンと呼ばれるビーズ状のタンパク質に巻き付けられています。細胞が nDNA にコード化された遺伝情報を発現する必要があるときはいつでも、必要な染色体領域がほどかれ、そこにある遺伝子が発現され、その後、その領域は静止構造に凝縮されます。ミトコンドリア DNA (mtDNA) はミトコンドリア細胞小器官内にあり、複数のコピーが存在し、また、多数のタンパク質と密接に関連して核様体と呼ばれる複合体を形成します。ミトコンドリア内では、酸化的リン酸化によるアデノシン三リン酸（ATP）の絶え間ない生成の副産物である活性酸素種（ROS）、すなわちフリーラジカルが、ミトコンドリアDNAに損傷を与えることが知られている高度な酸化環境を作り出します。これらの種の毒性を打ち消す重要な酵素は、真核細胞のミトコンドリアと細胞質の両方に存在するスーパーオキシドディスムターゼです。

老化とアポトーシス

細胞老化は、細胞が分裂を停止する不可逆的なプロセスであり、テロメアと呼ばれる染色体末端の短縮に対する防御反応である。テロメアは、染色体を覆い、細胞分裂のたびに部分的に分解される（ヘイフリック限界参照）。[ 19 ]一方、静止状態は、ゲノム損傷とは無関係な可逆的な細胞休眠状態である（細胞周期参照）。細胞老化は、空間的な理由から生物が細胞の物理的な存在を必要とする場合に、アポトーシスの機能的な代替手段として機能する可能性があり、[ 20 ]これは、損傷したDNAを持つ細胞が成長促進細胞シグナル伝達がない場合に不適切に複製されるのを防ぐ「最後の手段」メカニズムとして機能する。制御されていない細胞分裂は腫瘍の形成につながる可能性があり（がん参照）、生物にとって致命的となる可能性がある。したがって、老化とアポトーシスの誘導は癌に対する防御戦略の一部であると考えられています。[ 21 ]

突然変異

DNAにおける2つの主要なエラーの種類であるDNA損傷と変異を区別することが重要です。DNA損傷と変異は根本的に異なります。損傷は、一本鎖切断や二本鎖切断、8-ヒドロキシデオキシグアノシン残基、多環芳香族炭化水素付加物など、DNAに物理的な異常をもたらします。DNA損傷は酵素によって認識されるため、相補DNA鎖または相同染色体中の損傷を受けていない配列などの冗長情報が複製に利用できる場合は、正しく修復されます。細胞にDNA損傷が残っていると、遺伝子の転写が阻害され、タンパク質への翻訳も阻害されます。複製が阻害されたり、細胞が死滅したりすることもあります。

DNA損傷とは対照的に、突然変異はDNAの塩基配列の変化です。塩基の変化がDNAの両鎖に存在すると、酵素は突然変異を認識できず、したがって修復できません。細胞レベルでは、突然変異はタンパク質の機能と制御に変化を引き起こす可能性があります。突然変異は細胞が複製される際に複製されます。細胞集団において、突然変異細胞の頻度は、突然変異が細胞の生存能力と増殖能力に与える影響に応じて増減します。

DNA 損傷と突然変異は明確に異なりますが、DNA 損傷により複製または修復中に DNA 合成のエラーが発生することが多く、これらのエラーが突然変異の主な原因となるため、関連しています。

DNA損傷と変異のこれらの特性を考慮すると、DNA損傷は非分裂細胞または低速分裂細胞において特に問題となることがわかります。これらの細胞では、修復されない損傷が時間の経過とともに蓄積する傾向があります。一方、急速に分裂する細胞では、複製を阻害して細胞を死滅させない修復されないDNA損傷は、複製エラーを引き起こし、ひいては変異を引き起こす傾向があります。中立的ではない変異の大部分は、細胞の生存に有害です。したがって、複製細胞を含む組織を構成する細胞集団では、変異細胞は失われる傾向があります。しかし、生存上の利点をもたらす低頻度の変異は、組織内の隣接細胞を犠牲にしてクローン的に増殖する傾向があります。このような細胞にとっての利点は、そのような変異細胞が癌を引き起こす可能性があるため、生物全体にとって不利です。したがって、頻繁に分裂する細胞におけるDNA損傷は、変異を引き起こすため、癌の大きな原因となります。一方、低頻度分裂細胞におけるDNA損傷は、老化の大きな原因であると考えられます。[ 22 ]

メカニズム

DNA損傷によってゲノム中の必須情報の完全性とアクセス性が損なわれると、細胞は機能しなくなります（ただし、必須でない遺伝子が欠損または損傷している場合でも、細胞は表面的には機能します）。DNAの二重らせん構造に生じた損傷の種類に応じて、失われた情報を回復するための様々な修復戦略が進化してきました。可能であれば、細胞はDNAの未修飾の相補鎖または姉妹染色分体を鋳型として用いて、元の情報を復元します。鋳型が利用できない場合、細胞は最後の手段として、 トランスレジョン合成と呼ばれるエラーを起こしやすい修復機構を使用します。

DNAの損傷はらせん構造の空間的構成を変化させ、細胞はこうした変化を検知することができます。損傷が局所化されると、特定のDNA修復分子が損傷部位またはその近傍に結合し、他の分子の結合を誘導して複合体を形成し、実際の修復が行われます。

直接反転

細胞は、DNAに生じた3種類の損傷を化学的に修復することで除去することが知られています。これらのメカニズムは鋳型を必要としません。なぜなら、修復対象となる損傷の種類は4つの塩基のうち1つにのみ発生する可能性があるからです。このような直接的な修復メカニズムは、発生した損傷の種類に特異的であり、リン酸ジエステル骨格の切断を伴いません。

  1. 紫外線照射によるピリミジン二量体の形成は、隣接するピリミジン塩基間の異常な共有結合を引き起こす。光回復プロセスは、酵素フォトリアーゼの作用によってこの損傷を直接的に回復させる。フォトリアーゼの活性化は、触媒作用を促進するために青色/紫外線（波長300～500 nm ）から吸収されたエネルギーに必須に依存する。[ 23 ]フォトリアーゼは、細菌、真菌、そしてほとんどの動物に存在する古い酵素であるが、ヒトではもはや機能しておらず、[ 24 ]ヒトは代わりにヌクレオチド除去修復によって紫外線照射による損傷を修復する。
  2. グアニン塩基のメチル化という別の種類の損傷は、メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ（MGMT）という酵素によって直接的に回復されます。細菌におけるMGMTの同等物はOGTと呼ばれます。MGMT分子は1つしか使用できないため、このプロセスは費用のかかるプロセスです。つまり、反応は触媒的ではなく化学量論的です。[ 25 ]細菌におけるメチル化剤に対する一般的な反応は適応反応として知られており、アルキル化修復酵素のアップレギュレーションによって、持続的な曝露を受けるとアルキル化剤に対する一定の耐性が付与されます。[ 26 ]
  3. 細胞によって修復される 3 番目のタイプの DNA 損傷は、塩基のシトシンとアデニンの特定のメチル化です。

一本鎖損傷

塩基除去修復酵素ウラシル-DNAグリコシラーゼが、加水分解によって生成されたウラシル残基をDNAから除去する構造。ウラシル残基は黄色で示されている。

二重らせん構造の2本の鎖のうち片方の鎖にのみ欠陥がある場合、もう片方の鎖を鋳型として用いて、損傷した鎖の修復を誘導することができます。2本のDNA分子のうち片方の損傷を修復するために、損傷したヌクレオチドを除去し、損傷していないDNA鎖に存在するヌクレオチドと相補的な、損傷していないヌクレオチドと置換する除去修復機構が数多く存在します。[ 25 ]

  1. 塩基除去修復（BER）：損傷した単一の塩基またはヌクレオチドは、関与する塩基またはヌクレオチドを除去し、正しい塩基またはヌクレオチドを挿入することによって最も一般的に修復されます。塩基除去修復では、グリコシラーゼ[ 27 ]酵素が塩基とデオキシリボース間の結合を切断することにより、DNAから損傷した塩基を除去します。これらの酵素は単一の塩基を除去して、アプリンまたはアピリミジン部位（AP部位）を作成します。[ 27 ] APエンドヌクレアーゼ と呼ばれる酵素が、損傷したDNAバックボーンのAP部位に切れ目を入れます。次に、DNAポリメラーゼが5'から3'へのエキソヌクレアーゼ活性を使用して損傷領域を除去し、相補鎖をテンプレートとして使用して新しい鎖を正しく合成します。[ 27 ]その後、ギャップは酵素DNAリガーゼによって密閉されます。[ 28 ]
  2. ヌクレオチド除去修復（NER）：紫外線によるピリミジン二量体化など、かさばるらせん構造を歪める損傷は、通常3段階のプロセスで修復されます。まず損傷が認識され、次にエンドヌクレアーゼによって損傷部位の上流と下流の両方から12～24ヌクレオチド長のDNA鎖が除去され、除去されたDNA領域が再合成されます。[ 29 ] NERは進化的に高度に保存された修復機構であり、ほぼすべての真核細胞と原核細胞で利用されています。[ 29 ]原核生物では、NERはUvrタンパク質によって媒介されます。[ 29 ]真核生物では、より多くのタンパク質が関与しますが、基本的な戦略は同じです。[ 29 ]
  3. ミスマッチ修復システムは、基本的にすべての細胞に存在し、校正によって修正されないエラーを修正します。これらのシステムは少なくとも2つのタンパク質で構成されています。1つはミスマッチを検出し、もう1つはエンドヌクレアーゼをリクルートして、損傷領域に近い新しく合成されたDNA鎖を切断します。大腸菌では、関与するタンパク質はMutクラスのタンパク質、すなわちMutS、MutL、およびMutHです。ほとんどの真核生物では、MutSの類似体はMSH、MutLの類似体はMLHです。MutHは細菌にのみ存在します。その後、エキソヌクレアーゼによって損傷領域が除去され、DNAポリメラーゼによって再合成され、DNAリガーゼによってニックシーリングが行われます。[ 30 ]

二本鎖切断

主な二本鎖切断修復経路

二重らせん構造の両方の鎖が切断される二本鎖切断は、ゲノム再構成を引き起こす可能性があるため、細胞にとって特に危険です。実際、二本鎖切断に2本の鎖を同じ位置で結合する架橋結合が伴う場合、どちらの鎖も修復機構の鋳型として使用できず、細胞は次に分裂するときに有糸分裂を完了できず、死滅するか、まれに突然変異を起こします。[ 31 ] [ 32 ]二本鎖切断（DSB）を修復する機構には、非相同末端結合（NHEJ）、マイクロホモロジー介在末端結合（MMEJ）、および相同組換え（HR）の3つがあります。 [ 25 ] [ 33 ]

染色体の損傷を修復する DNA リガーゼは、リン酸骨格とデオキシリボースヌクレオチド間のヌクレオチド間エステル結合の形成を触媒することで、壊れたヌクレオチドを結合する酵素です。
  1. NHEJでは、補因子XRCC4と複合体を形成する特殊なDNAリガーゼであるDNAリガーゼIVが、2つの末端を直接結合する。[ 34 ]正確な修復を導くために、NHEJは結合するDNA末端の一本鎖末端に存在するマイクロホモロジーと呼ばれる短い相同配列に依存する。これらのオーバーハングが適合する場合、修復は通常正確である。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] NHEJは修復中に変異を導入することもある。切断部位の損傷したヌクレオチドの損失は欠失につながり、不一致な末端の結合は挿入または転座を形成する。細胞がDNAを複製する前は、相同組み換えによる修復に利用できるテンプレートが存在しないため、NHEJは特に重要である。高等真核生物には「バックアップ」のNHEJ経路がある。[ 39 ]ゲノム管理人としての役割に加えて、NHEJはV(D)J組換え中に誘導されるヘアピンキャップ二本鎖切断を結合するために必要であり、このプロセスは脊椎動物の免疫システムにおけるB細胞およびT細胞受容体の多様性を生み出す。[ 40 ]
  2. MMEJは、二本鎖切断の両側でMRE11ヌクレアーゼによる短距離末端切断から始まり、微小相同領域を明らかにする。 [ 41 ] さらなるステップでは、[ 42 ]ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）が必要であり、MMEJの初期段階である可能性がある。微小相同領域のペアリングが行われ、続いてフラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ1（FEN1）がリクルートされ、オーバーハングしたフラップが除去される。続いて、 DNA末端を連結する部位にXRCC1 - LIG3がリクルートされ、無傷のDNAが生成される。MMEJは常に欠失を伴うため、MMEJはDNA修復のための変異誘発経路である。[ 43 ]
  3. HRは、切断の修復のための鋳型として、同一またはほぼ同一の配列の存在を必要とします。この修復プロセスを担う酵素機構は、減数分裂における染色体乗換えを担う機構とほぼ同一です。この経路により、姉妹染色分体（DNA複製後G2期に利用可能）または相同染色体を鋳型として用いて、損傷した染色体を修復することができます。複製機構が一本鎖切断または修復されていない損傷を越えて合成を試みることで発生するDSBは、複製フォークの崩壊を引き起こし、通常は組換えによって修復されます。

試験管内システムでは、HRとNHEJの両方のメカニズムが利用可能な場合、哺乳類細胞でMMEJはHRの10～20％のレベルで発生しました。[ 41 ]

極限環境細菌 デイノコッカス・ラジオデュランスは、電離放射線などによるDNA損傷に対して驚くべき生存能力を有する。ランダムなDNA切断を伴うゲノムの少なくとも2つのコピーは、アニーリングによってDNA断片を形成することができる。部分的に重複する断片は、可動性Dループを介して相同領域の合成に利用され、相補的なパートナー鎖が見つかるまで伸長を続けることができる。最終段階では、 RecA依存性相同組換えによる交差が起こる。[ 44 ]

トポイソメラーゼは、DNAのスーパーコイル構造を変化させる過程で、一本鎖切断と二本鎖切断の両方を引き起こします。これは、開いた複製フォーク付近の領域で特によく見られます。このような切断は、トポイソメラーゼの生化学的メカニズムにおける自然な中間体であり、それを生成した酵素によって直ちに修復されるため、DNA損傷とはみなされません。

DNA二本鎖切断の別の種類は、DNAの熱感受性部位または熱不安定部位に起因します。これらのDNA部位は、最初のDSBではありません。しかし、高温処理によってDSBに変換されます。電離放射線は、クラスター損傷という非常に複雑な形態のDNA損傷を引き起こす可能性があります。これは、DNAらせん構造の様々な部位における異なる種類のDNA損傷で構成されています。これらの近接した損傷のいくつかは、高温曝露によってDSBに変換される可能性があります。しかし、これらの損傷の正確な性質とそれらの相互作用はまだ解明されていません。[ 45 ]

損傷乗り越え合成

損傷乗り越え合成（TLS）は、DNA複製機構がチミン二量体やAP部位などの過去のDNA損傷を複製できるようにするDNA損傷許容プロセスである。[ 46 ]通常のDNAポリメラーゼを、損傷したヌクレオチドの反対側への塩基の挿入を容易にできる、より大きな活性部位を持つことが多い特殊な損傷乗り越えポリメラーゼ（すなわち、YポリメラーゼファミリーのDNAポリメラーゼIVまたはV）に切り替えることを伴い、ポリメラーゼの切り替えは、他の要因の中でも、複製プロセッシビティ因子PCNAの翻訳後修飾によって媒介されると考えられている。損傷乗り越え合成ポリメラーゼは、通常のポリメラーゼと比較して、損傷していないテンプレートに対する忠実度が低い（間違った塩基を挿入する傾向が高い）ことが多い。しかし、特定の種類の損傷の反対側に正しい塩基を挿入することについては非常に効率的なものが多くある。たとえば、Pol η は紫外線照射によって引き起こされる損傷をエラーなく迂回するのに対し、Pol ι はこれらの部位に変異を導入する。 Pol η は、ワトソン-クリック型塩基対形成を利用してT^T 光二量体全体に最初のアデニンを付加することが知られており、2 番目のアデニンはフーグスティーン型塩基対形成を利用して syn 構造で付加されます。細胞の観点から見ると、トランス損傷合成中に点突然変異を導入するリスクを冒すことは、重大な染色体異常や細胞死を引き起こす可能性のある DNA 修復のより極端なメカニズムに頼るよりも好ましい場合があります。簡単に言うと、このプロセスには、停止した DNA 複製の場所にある損傷を回避または修復する特殊なポリメラーゼが関与しています。たとえば、ヒト DNA ポリメラーゼ η は、グアニン-チミン鎖内架橋、G[8,5-Me]T などの複雑な DNA 損傷を回避できますが、標的突然変異や半標的突然変異を引き起こす可能性があります。[ 47 ]パロミタ・レイチャウドリーとアシス・バス[ 48 ]は、G[8,5-Me]T修飾プラスミドを特定のDNAポリメラーゼノックアウトを持つ大腸菌で複製することにより、大腸菌における同じ損傷の毒性と変異誘発性を研究した。SOS誘導性DNAポリメラーゼであるpol II、pol IV、pol Vを欠損した株では生存率が非常に低く、損傷乗り越え合成は主にこれらの特殊なDNAポリメラーゼによって行われていることを示した。増殖細胞核抗原（PCNA）はこれらのポリメラーゼにバイパスプラットフォームを提供する。通常、ポリメラーゼに結合したPCNAはDNAを複製する。損傷部位ではPCNAはRAD6/ RAD18タンパク質によってユビキチン化（または修飾）され、特殊なポリメラーゼが損傷を回避してDNA複製を再開するためのプラットフォームを提供します。[ 49 ] [ 50 ]損傷乗り越え合成の後、伸長が必要です。この伸長は、TLSにエラーがない場合（Pol ηの場合など）、複製ポリメラーゼによって実行できますが、TLSでミスマッチが生じる場合は、それを伸長するための特殊なポリメラーゼ、つまりPol ζが必要です。Pol ζは末端のミスマッチを伸長できるという点で独特ですが、よりプロセッシブなポリメラーゼは伸長できません。そのため、損傷に遭遇すると、複製フォークが停止し、PCNAはプロセッシブポリメラーゼからPol ιなどのTLSポリメラーゼに切り替えて損傷を修復し、次にPCNAはPol ζに切り替えてミスマッチを伸長し、最後にPCNAはプロセッシブポリメラーゼに切り替えて複製を続行します。

DNA損傷に対する世界的な対応

電離放射線、紫外線、化学物質に曝露された細胞は、かさ高い DNA 損傷や二本鎖切断が複数箇所に生じやすい。さらに、 DNA 損傷因子はタンパク質、炭水化物、脂質、RNAなどの他の生体分子にも損傷を与える可能性がある。損傷の蓄積、具体的には二本鎖切断や複製フォークを停止させる付加物は、DNA 損傷に対する全体的応答の既知の刺激シグナルである。[ 51 ]損傷に対する全体的応答は、細胞自身の保存に向けられた行為であり、高分子修復、損傷バイパス、寛容、またはアポトーシスの複数の経路を誘発する。全体的応答の共通の特徴は、複数の遺伝子の誘導、細胞周期停止、および細胞分裂の阻害である。

最初のステップ

真核生物のDNAがクロマチンにパッケージングされる過程は、酵素を作用部位にリクルートすることを必要とするあらゆるDNAプロセスにとって障壁となる。DNA修復を可能にするには、クロマチンをリモデリングする必要がある。真核生物では、ATP依存性クロマチンリモデリング複合体とヒストン修飾酵素という2つの主要な因子が、このリモデリングプロセスを達成するために利用されている。[ 52 ]

DNA 損傷部位では、クロマチンの緩和が急速に起こる。[ 53 ] [ 54 ] 最も初期の段階の 1 つとして、ストレス活性化タンパク質キナーゼであるc-Jun N 末端キナーゼ (JNK)が、二本鎖切断やその他の DNA 損傷に反応してSIRT6のセリン 10 をリン酸化します。 [ 55 ] この翻訳後修飾は、SIRT6 の DNA 損傷部位への動員を促進し、ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ 1 (PARP1) を DNA 切断部位に効率的にリクルートし、DSB を効率的に修復するために必要です。[ 55 ] PARP1タンパク質は 1 秒未満で DNA 損傷部位に現れ始め、損傷発生後 1.6 秒以内に最大値の半分が蓄積されます。[ 56 ] PARP1 は、自身でポリマーアデノシン二リン酸リボース(ポリ (ADP-リボース) または PAR) 鎖を合成します。次に、クロマチンリモデラーALC1はPARP1の作用産物であるポリADPリボース鎖に素早く結合し、ALC1は損傷発生から10秒以内にDNA損傷部位に到達します。[ 54 ] おそらくALC1の作用による最大のクロマチン緩和の約半分は、10秒までに発生します。[ 54 ]これにより、DNA修復酵素MRE11がリクルートされ、13秒以内にDNA修復が開始されます。[ 56 ]

H2AXのリン酸化型であるγH2AXも、DNA二本鎖切断後のクロマチン脱凝縮に至る初期段階に関与している。ヒストン変異体H2AXは、ヒトクロマチン中のH2Aヒストンの約10％を構成する。[ 57 ] γH2AX（セリン139でリン酸化されるH2AX）は、細胞への放射線照射後（DNA二本鎖切断形成）20秒ほどで検出され、γH2AXの最大蓄積の半分は1分以内に起こる。[ 57 ] リン酸化γH2AXを含むクロマチンの範囲は、DNA二本鎖切断部位で約200万塩基対である。[ 57 ] γH2AX自体はクロマチン脱凝縮を引き起こさないが、放射線照射後30秒以内に、RNF8タンパク質がγH2AXと関連して検出される。[ 58 ] RNF8は、ヌクレオソームリモデリングおよび脱アセチル化酵素複合体NuRDの構成要素であるCHD4 との相互作用を通じて、広範なクロマチン脱凝縮を媒介します。 [ 59 ]

DDB2はDDB1とヘテロ二量体複合体を形成します。この複合体はさらにユビキチンリガーゼタンパク質CUL4A [ 60 ]およびPARP1 [ 61 ]と複合体を形成します。 このより大きな複合体はクロマチン内のUV誘発損傷に急速に結合し、40秒以内に半最大結合が完了します。[ 60 ] DDB1とDDB2の両方に結合したPARP1タンパク質は、次にDDB2上でPAR化（ポリADPリボース鎖を生成）し、DNAリモデリングタンパク質ALC1を引き寄せます。[ 61 ] ALC1の作用により、DNAのUV損傷部位でクロマチンが弛緩します。この弛緩により、ヌクレオチド除去修復経路の他のタンパク質がクロマチンに入り込み、UV誘発シクロブタンピリミジン二量体損傷を修復できるようになります。

急速なクロマチンリモデリングの後、細胞周期チェックポイントが活性化され、細胞周期が進行する前にDNA修復が行われます。まず、 DNA損傷後5～6分以内に、ATMとATRという2つのキナーゼが活性化されます。続いて、DNA損傷後約10分で細胞周期チェックポイントタンパク質Chk1がリン酸化され、その機能が開始されます。[ 62 ]

DNA損傷反応

DNA 損傷応答(DDR)では、細胞周期チェックポイントが活性化される。チェックポイントの活性化によって細胞周期が一時停止し、細胞が分裂を続ける前に損傷を修復する時間を与える。 DNA 損傷チェックポイントはG1 / SおよびG2 / M境界で起こる。S 期内チェックポイントも存在する。チェックポイントの活性化は、ATMとATRという 2 つのマスターキナーゼによって制御される。ATM は DNA 二本鎖切断やクロマチン構造の破壊に応答するが、[ 63 ] ATR は主に停止した複製フォークに応答する。これらのキナーゼはシグナル伝達カスケードで下流の標的をリン酸化して、最終的に細胞周期停止を引き起こす。BRCA1 、MDC1、53BP1などのチェックポイントメディエータータンパク質のクラスも特定されている。[ 64 ]これらのタンパク質は、チェックポイント活性化シグナルを下流のタンパク質に伝達するために必要と思われる。

DNA損傷チェックポイントは、 DNAが損傷を受けた際に、 G1期、G2期、中期における細胞周期の進行を阻害し、S期の進行​​速度を遅くするシグナル伝達経路です。これにより細胞周期が一時停止し、細胞が分裂を再開する前に損傷を修復する時間を確保します。

チェックポイントタンパク質は、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）様タンパク質キナーゼ、増殖細胞核抗原（PCNA）様グループ、2つのセリン/スレオニン（S/T）キナーゼとそのアダプターの4つのグループに分けられます。DNA損傷によって誘発されるすべてのチェックポイント応答の中心となるのは、PI3K様タンパク質キナーゼの最初のグループに属する2つの大きなタンパク質キナーゼ、すなわちATM（Ataxia telangiectasia mutated ）キナーゼとATR（Ataxia- and Rad-related）キナーゼであり、その配列と機能は進化の過程でよく保存されています。すべてのDNA損傷応答にはATMまたはATRが必要です。なぜなら、これらにはDNA損傷部位の染色体に結合する能力があり、DNA損傷応答コンポーネントとDNA修復複合体を組み立てるプラットフォームとなるアクセサリタンパク質と一緒になるからです。

ATMとATRの重要な下流標的はp53であり、 DNA損傷後のアポトーシス誘導に必要である。 [ 65 ]サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p21はp53依存性とp53非依存性の両方のメカニズムによって誘導され、サイクリン/サイクリン依存性キナーゼ複合体を不活性化することでG1/SおよびG2/Mチェックポイントで細胞周期を停止させることができる。[ 66 ]

原核生物のSOS反応

SOS応答は、大腸菌などの細菌における広範なDNA損傷に対する遺伝子発現の変化である。原核生物のSOSシステムは、LexAとRecAという2つの重要なタンパク質によって制御されている。LexAホモダイマーは、SOSボックスと呼ばれるオペレーター配列に結合する転写リプレッサーである。大腸菌では、LexAがlexA遺​​伝子やrecA遺伝子を含む約48の遺伝子の転写を制御することがわかっている。[ 67 ] SOS応答は細菌ドメインに広く見られるが、スピロヘータなどの一部の細菌門ではほとんど見られない。[ 68 ] SOS応答を活性化する最も一般的な細胞シグナルは、停止した複製フォークや二本鎖切断 から生じる一本鎖DNA（ssDNA）領域であり、これはDNAヘリカーゼによって処理されて2本のDNA鎖に分離される。[ 51 ]開始段階では、RecAタンパク質がssDNAに結合し、ATP加水分解反応によってRecA-ssDNAフィラメントが形成される。RecA-ssDNAフィラメントはLexAオートプロテアーゼ活性を活性化し、最終的にLexA二量体の切断とそれに続くLexA分解につながる。LexAリプレッサーの喪失はSOS遺伝子の転写を誘導し、さらなるシグナル誘導、細胞分裂の阻害、そして損傷処理を担うタンパク質レベルの上昇を可能にする。

大腸菌では、SOSボックスはプロモーター近傍にある20ヌクレオチド長の配列で、回文構造をしており、配列の保存性が高い。他の綱や門では、SOSボックスの配列は長さや構成が異なり、大きく異なるが、常に高度に保存されており、ゲノム中で最も強い短いシグナルの1つである。[ 68 ] SOSボックスの情報量が多いため、LexAが異なるプロモーターに異なる結合をし、SOS応答のタイミングを制御できる。損傷修復遺伝子はSOS応答の開始時に誘導される。エラーを起こしやすい損傷乗り越えポリメラーゼ、例えばUmuCD'2（DNAポリメラーゼVとも呼ばれる）は、最後の手段として後から誘導される。[ 69 ] DNA損傷がポリメラーゼや組み換えによって修復または回避されると、細胞内の一本鎖DNAの量が減少し、RecAフィラメントの量が減ることでLexAホモ二量体の切断活性が低下し、プロモーター付近のSOSボックスに結合して正常な遺伝子発現を回復します。

DNA損傷に対する真核生物の転写応答

DNA損傷物質に曝露された真核細胞は、DNA修復、細胞周期チェックポイント制御、タンパク質輸送および分解に関与する複数のタンパク質を誘導することにより、重要な防御経路も活性化する。このようなゲノムワイドな転写応答は非常に複雑かつ厳密に制御されており、損傷に対する協調的な全体的応答を可能にする。酵母サッカロミセス・セレビシエをDNA損傷物質に曝露すると、重複しつつも異なる転写プロファイルが生じる。環境ショック応答との類似性は、転写活性化レベルで一般的な全体的ストレス応答経路が存在することを示唆している。対照的に、ヒト細胞の種類によって損傷に対する応答は異なり、共通の全体的応答が存在しないことを示唆している。酵母細胞とヒト細胞のこの違いは、哺乳類細胞の異質性に起因すると考えられる。動物では、異なる種類の細胞が異なる臓器に分布しており、それぞれがDNA損傷に対する異なる感受性を進化させている。[ 70 ]

一般的に、DNA損傷に対する全体的応答には、複製後修復、相同組換え、ヌクレオチド除去修復、DNA損傷チェックポイント、全体的転写活性化、mRNA分解を制御する遺伝子など、多くの役割を担う複数の遺伝子の発現が関与している。細胞に多大な損傷が生じると、細胞は重要な決断を迫られる。アポトーシスを起こして死ぬか、改変されたゲノムを犠牲にして生き残るかである。損傷に対する耐性が高まると生存率が向上し、変異の蓄積が促進される。酵母Rev1とヒトポリメラーゼηは、DNA損傷に対する全体的応答時に存在するYファミリーの損傷乗り越えDNAポリメラーゼのメンバーであり、真核生物におけるDNA損傷に対する全体的応答時の変異誘発を促進する役割を担っている。[ 51 ]

エージング

DNA修復不全による病理学的影響

DNA 修復率は細胞病理の重要な決定要因です。

DNA修復における遺伝的欠陥を持つ実験動物は、寿命が短くなり、がんの発生率が上昇することが多い。[ 22 ]例えば、優勢なNHEJ経路とテロメア維持機構が欠損したマウスは、リンパ腫や感染症にかかりやすく、その結果、野生型マウスよりも寿命が短くなる。[ 71 ]同様に、DNAヘリックスをほどく重要な修復・転写タンパク質が欠損したマウスは、老化関連疾患が早期に発症し、結果として寿命が短くなる。[ 72 ] しかし、すべてのDNA修復欠陥が予測通りの効果を生み出すわけではなく、NER経路が欠損したマウスは、それに応じて変異率が高くなることなく、寿命が短くなった。[ 73 ]

マウス、ハダカデバネズミ、ヒトの最長寿命はそれぞれ約3年、約30年、約129年である。[ 74 ] これらのうち、最も寿命の短い種であるマウスは、DNA修復遺伝子（複数のDNA修復経路のコア遺伝子を含む）の発現レベルが、ヒトやハダカデバネズミよりも低い。[ 74 ] さらに、ヒトやハダカデバネズミの複数のDNA修復経路は、マウスと比較して亢進している。これらの観察結果は、DNA修復の亢進が寿命の延長を促進することを示唆している。[ 74 ]

DNA損傷の速度が細胞の修復能力を超えると、エラーの蓄積が細胞を圧倒し、早期老化、アポトーシス、あるいは癌を引き起こす可能性があります。DNA修復機能の欠陥に関連する遺伝性疾患は、早期老化を引き起こし、[ 22 ]発がん物質に対する感受性の上昇とそれに伴う癌リスクの上昇をもたらします（下記参照）。一方、最も放射線耐性の高い生物として知られるデイノコッカス・ラジオデュランスなど、DNA修復システムが強化された生物は、放射能による二本鎖切断誘発効果に対して顕著な耐性を示します。これはおそらくDNA修復、特にNHEJの効率向上によるものと考えられます。[ 75 ]

長寿とカロリー制限

寿命に影響を与える遺伝子のほとんどは、DNA 損傷の速度に影響します。

生物集団における寿命の変動に影響を与える遺伝子が数多く特定されている。これらの遺伝子の影響は環境、特に生物の食生活に大きく依存する。カロリー制限は、栄養感知経路の活性化と代謝率の低下を介して、様々な生物において再現性のある寿命延長をもたらす。このような制限が寿命延長をもたらす分子メカニズムはまだ解明されていない（議論については[ 76 ]を参照）。しかし、DNA修復に関与することが知られている多くの遺伝子の挙動は、カロリー制限下で変化する。抗老化作用があると報告されているいくつかの薬剤は、代謝活性の低下を示すmTORシグナル伝達の恒常レベルを減弱させ、同時に内因性活性酸素種によって引き起こされるDNA損傷の恒常レベルを低下させることが示されている。[ 77 ]

例えば、線虫Caenorhabditis elegansのDNAパッケージングを制御する遺伝子SIR-2の遺伝子量を増加させると、寿命を大幅に延ばすことができます。[ 78 ] SIR-2の哺乳類ホモログは、NHEJに関与する下流DNA修復因子を誘導することが知られており、この活動は特にカロリー制限の条件下で促進されます。[ 79 ]カロリー制限はげっ歯類の核DNAの塩基除去修復速度と密接に関連していますが、[ 80 ]ミトコンドリアDNAでは同様の効果は観察されていません。[ 81 ]

DNA修復経路の上流エフェクターであるC.エレガンスの遺伝子AGE-1は、自由摂食条件下では寿命を劇的に延ばすが、カロリー制限条件下では生殖適応度を低下させる。[ 82 ]この観察結果は、老化の生物学的起源に関する多面的発現理論を支持するものであり、人生の初期に大きな生存上の利点をもたらす遺伝子は、たとえ人生の後半に対応する不利益をもたらすとしても選択されることを示唆している。

医学とDNA修復の調節

遺伝性DNA修復疾患

NER メカニズムの欠陥は、次のようないくつかの遺伝性疾患の原因となります。

後者の 2 つの障害には精神遅滞が伴うことが多く、発達ニューロンの脆弱性が増していることを示唆しています。

その他の DNA 修復障害には以下のものがあります。

上記の病気はすべて、罹患すると老齢期の症状がすべて現れるわけではないにもかかわらず、老齢に見え、異常に若い年齢で老化関連疾患を経験するため、「分節性早老症」（「加速老化疾患」）と呼ばれることがよくあります。

DNA修復機能の低下に関連するその他の疾患には、ファンコニ貧血、遺伝性乳がん、遺伝性大腸がんなどがあります。

癌

DNA修復機構には固有の限界があるため、人間は長生きすれば、いずれは癌を発症するだろう。[ 83 ] [ 84 ]癌リスクを高める遺伝性のヒトDNA修復遺伝子変異が 少なくとも34ある。これらの変異の多くは、DNA修復が通常よりも効果的でなくなる原因となる。特に、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）は、DNAミスマッチ修復経路の特定の変異と強く関連している。BRCA1とBRCA2は、その変異によって保因者の乳癌リスクが大幅に増加する2つの重要な遺伝子であり、[ 85 ]どちらも多数のDNA修復経路、特にNHEJと相同組み換えと関連している。

化学療法や放射線療法などの癌治療法は、細胞のDNA損傷修復能力を圧倒し、細胞死を誘導する。最も急速に分裂する細胞（典型的には癌細胞）が優先的に影響を受ける。副作用として、腸管、皮膚、造血系の前駆細胞など、癌ではないものの急速に分裂する細胞も影響を受ける。現代の癌治療は、物理的手段（治療薬を腫瘍部位に集中させる）または生化学的手段（体内の癌細胞特有の特性を利用する）のいずれかによって、癌に関連する細胞や組織のみにDNA損傷を局所化させようとする。DNA損傷応答遺伝子を標的とする治療法において、後者のアプローチは「合成致死」と呼ばれている。[ 86 ]

おそらくこれらの「合成致死」薬の中で最も有名なのは、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）阻害剤オラパリブで、2015年に食品医薬品局によりBRCA欠陥卵巣がん女性の治療薬として承認された。DNA損傷応答（具体的には相同組み換え修復）が部分的に失われた腫瘍細胞は、別のメカニズムである一本鎖切断修復に依存しており、このメカニズムは部分的にPARP1遺伝子産物からなる。[ 87 ]オラパリブは化学療法薬と組み合わせて使用​​され、併用化学療法によるDNA損傷によって誘発される一本鎖切断修復を阻害する。この残存するDNA修復メカニズムに依存している腫瘍細胞は損傷を修復できず、したがって生存および増殖することができないが、正常細胞は機能している相同組み換えメカニズムによって損傷を修復することができる。

がんによく見られる他の残存DNA修復機構に対する多くの薬剤が現在研究されています。しかし、DNA損傷応答経路の再配線と、以前は阻害されていた欠陥の回復によって獲得耐性が得られるという新たな証拠が出てきたため、合成致死療法へのアプローチには疑問が投げかけられています。[ 88 ]

がんにおけるDNA修復の欠陥

研究により、DNA損傷応答は前癌細胞の悪性転換に対する障壁として機能することが示されている。[ 89 ]初期の研究では、癌遺伝子活性化細胞培養モデル、[ 90 ]および前癌性大腸腺腫においてDNA損傷応答の上昇が示された。[ 91 ] DNA損傷応答機構は細胞周期停止を引き起こし、DNA損傷の修復を試みるか、修復が不可能な場合は細胞死/老化を促進する。複製ストレスは、癌性変異による増殖シグナルの増加により、前癌細胞で観察される。複製ストレスは、複製開始/起点発火の増加、転写および転写複製複合体の衝突の増加、ヌクレオチド欠乏、活性酸素種（ROS）の増加によって特徴付けられる。[ 92 ]

複製ストレスは、腫瘍の進化におけるDNA損傷応答遺伝子の不活性化変異の選択と相まって、[ 93 ]一部のDNA損傷応答機構のダウンレギュレーションおよび/または消失をもたらし、ひいてはDNA修復および/または老化/プログラム細胞死の消失につながる。実験的マウスモデルでは、短鎖ヘアピンRNA（shRNA）を用いて二本鎖切断応答キナーゼである毛細血管拡張性運動失調症（ATM）を阻害した後、DNA損傷応答を介した細胞老化の消失が観察され、腫瘍のサイズと浸潤性の増加につながった。[ 91 ] DNA修復機構に遺伝的欠陥を持って生まれたヒト（例えば、リ・フラウメニ症候群）は、癌のリスクが高い。[ 94 ]

DNA損傷応答変異の有病率はがんの種類によって異なります。例えば、乳がんの浸潤がんの30%は相同組み換えに関与する遺伝子に変異が見られます。[ 89 ]がんでは、すべてのDNA損傷応答メカニズム（塩基除去修復（BER）、ヌクレオチド除去修復（NER）、DNAミスマッチ修復（MMR）、相同組み換え修復（HR）、非相同末端結合（NHEJ）、および損傷乗り越えDNA合成（TLS））でダウンレギュレーションが観察されています。[ 95 ] DNA損傷修復遺伝子の変異だけでなく、 DNA修復に十分な時間を与えるために細胞周期を停止させる役割を担う遺伝子にも変異が生じます。また、一部の遺伝子はDNA損傷修復と細胞周期チェックポイント制御の両方に関与しており、例えばATMやチェックポイントキナーゼ2（CHEK2）は非小細胞肺がんでは欠損しているかダウンレギュレーションされていることが多い腫瘍抑制因子です。[ 96 ]

DNA損傷応答経路に関与し、癌で頻繁に変異する遺伝子
HR [ a ]NHEJ [ b ]SSA [ c ]FA [ d ]BER [ e ]NER [ f ]MMR [ g ]
ATMはいはいはい
ATRはいはいはい
パキシプはいはい
RPAはいはいはい
BRCA1はいはい
BRCA2はいはい
RAD51はいはい
RFCはいはいはい
XRCC1はいはい
PCNAはいはいはい
PARP1はいはい
ERCC1はいはいはいはい
MSH3はいはいはい
  1. ^相同組換え
  2. ^非相同末端結合
  3. ^一本鎖アニーリング
  4. ^ファンコニ貧血経路
  5. ^塩基除去修復
  6. ^ヌクレオチド除去修復
  7. ^ミスマッチ修復

癌におけるエピジェネティックDNA修復の欠陥

従来、がんは、腫瘍抑制遺伝子やがん遺伝子の変異、染色体異常といった進行性の遺伝子異常によって引き起こされる一連の疾患と考えられてきました。しかし、がんはエピジェネティックな変化によっても引き起こされることが明らかになってきました。[ 97 ]

エピジェネティックな変化とは、ヌクレオチド配列の変化を伴わない、ゲノムの機能的に関連する変化を指します。このような変化の例としては、DNAメチル化の変化（高メチル化および低メチル化）やヒストン修飾の変化[ 98 ]、染色体構造の変化（HMGA2やHMGA1などのタンパク質の不適切な発現によって引き起こされる）[ 99 ] 、マイクロRNAによって引き起こされる変化などが挙げられます。これらのエピジェネティックな変化はいずれも、基礎となるDNA配列を変化させることなく遺伝子発現を制御する役割を果たします。これらの変化は通常、細胞分裂を通じて維持され、複数の細胞世代にわたって持続し、エピミューテーション（突然変異に相当）と見なすことができます。

がんには多数のエピジェネティックな変化が見られるが、DNA修復遺伝子のエピジェネティックな変化はDNA修復タンパク質の発現低下を引き起こし、特に重要であると考えられる。このような変化はがんの進行初期に起こり、がんに特徴的な遺伝的不安定性の原因である可能性が高いと考えられている。 [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]修復遺伝子の直接的なプロモーターメチル化やヒストン関連サイレンシングに加えて、クロマチンリモデリング複合体の欠陥もDNA修復能力を低下させる可能性がある。特に、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体は、相同組換え（HR）と非相同末端結合（NHEJ）の両方を促進することでDNA二本鎖切断の修復に関与することが示されている。これらの複合体は、損傷部位におけるクロマチンのアクセシビリティを制御し、RAD51、KU70、KU80などの必須修復因子を二本鎖切断部位にリクルートすることでDNA修復を促進します。このようなクロマチンを基盤としたメカニズムは、エピジェネティックな制御不全が細胞のDNA修復経路に直接影響を及ぼし、ゲノム不安定性に寄与する仕組みを説明しています。[ 103 ]

DNA修復遺伝子の発現低下は、DNA修復不全を引き起こす。DNA修復が不全になると、細胞内のDNA損傷は通常よりも高いレベルで残存し、これらの過剰な損傷は突然変異またはエピミューテーションの頻度の増加を引き起こす。DNAミスマッチ修復[ 104 ] [ 105 ]または相同組換え修復（HRR）に欠陥のある細胞では、突然変異率が大幅に増加する。[ 106 ] HRRに欠陥のある細胞では、染色体再編成と異数性も増加する。[ 107 ]

DNA損傷レベルが高いと、突然変異が増加するだけでなく、エピミューテーションも増加します。DNA二本鎖切断やその他のDNA損傷の修復において、修復部位が完全に除去されないと、エピジェネティックな遺伝子サイレンシングを引き起こす可能性があります。[ 108 ] [ 109 ]

遺伝性変異によるDNA修復タンパク質の発現不全は、がんのリスク増加を引き起こす可能性があります。34種類のDNA修復遺伝子のいずれかに遺伝性障害を持つ人（DNA修復不全症の記事を参照）は、がんのリスクが高まり、一部の欠陥では生涯で最大100%のがん発症率をもたらします（例：p53変異）。[ 110 ]しかし、このような生殖細胞系列変異（浸透性の高いがん症候群を引き起こす）は、がんの約1%の原因に過ぎません。[ 111 ]

DNA修復遺伝子におけるエピミューテーションの頻度

一般的なDNA損傷因子、それらがDNAに引き起こす損傷の例、そしてこれらの損傷を修復するために用いられる経路を示した図。また、これらの経路に含まれる多くの遺伝子も示されており、これは、様々ながんにおいてどの遺伝子がエピジェネティックに制御され、発現が低下（または増加）しているかを示している。また、エラープローンマイクロホモロジー介在末端結合経路に含まれる遺伝子が、様々ながんにおいて発現が増加していることも示している。

DNA修復酵素の欠損は、DNA修復遺伝子に新たに生じた体細胞変異によって引き起こされることもありますが、DNA修復遺伝子の発現を低下させたりサイレンシングしたりするエピジェネティックな変化によって引き起こされる場合の方がはるかに多くあります。例えば、113例の大腸がんを順番に検査したところ、DNA修復遺伝子MGMTにミスセンス変異を持つのは4例のみで、大多数ではMGMTプロモーター領域のメチル化（エピジェネティックな変化）によりMGMTの発現が低下していました。[ 112 ] 5つの異なる研究により、大腸がんの40%から90%でMGMTプロモーター領域のメチル化によりMGMTの発現が低下していることがわかりました。[ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ]

同様に、DNA修復遺伝子PMS2の発現を欠くミスマッチ修復欠損大腸癌119例のうち、6例ではPMS2遺伝子の変異によりPMS2が欠損していたが、103例では対合パートナーであるMLH1がプロモーターメチル化により抑制されていたためPMS2の発現が欠損していた（PMS2タンパク質はMLH1がないと不安定になる）。[ 118 ]他の10例では、PMS2発現の消失は、 MLH1をダウンレギュレーションするマイクロRNAであるmiR-155のエピジェネティック過剰発現によるものと考えられる。 [ 119 ]

さらに別の例として、様々ながん（乳がん、卵巣がん、大腸がん、頭頸部がんなど）においてエピジェネティックな欠陥が発見されました。Facistaらによって評価された49例の大腸がんの大部分において、 ERCC1、XPF、またはPMS2の発現における2つまたは3つの欠陥が同時に発生していました。 [ 120 ]

このセクションの図は、よく見られるDNA損傷因子、それらが引き起こすDNA損傷の例、そしてこれらのDNA損傷に対処する経路を示しています。少なくとも169種類の酵素がDNA修復に直接利用されるか、DNA修復プロセスに影響を与えています。[ 121 ]これらのうち83種類が、図に示されている5種類のDNA損傷の修復に直接利用されています。

これらの修復プロセスの中心となる、よりよく研究されている遺伝子のいくつかを図に示します。赤、灰色、またはシアンで示された遺伝子は、様々な種類の癌において頻繁にエピジェネティックに変化している遺伝子を示しています。赤、灰色、またはシアンで強調表示された各遺伝子に関するWikipediaの記事では、エピジェネティックな変化と、これらのエピミューテーションが認められる癌について説明しています。レビュー記事[ 122 ]や広範な実験サーベイ記事[ 123 ] [ 124 ]でも、癌におけるこれらのエピジェネティックなDNA修復不全のほとんどが報告されています。

赤で強調表示された遺伝子は、様々ながんにおいてエピジェネティックなメカニズムによって頻繁に減少または抑制されています。これらの遺伝子の発現が低い、または全く発現していない場合、DNA損傷が蓄積する可能性があります。これらの損傷を越えた複製エラー（損傷乗り越え合成を参照）は、変異の増加、そして最終的にはがん化につながる可能性があります。正確なDNA修復経路におけるDNA修復遺伝子のエピジェネティックな抑制は、発がんの中心的な役割を担っていると考えられます。

灰色で強調表示されている2つの遺伝子RAD51とBRCA2は、相同組換え修復に必要です。これらの遺伝子は、特定の癌において、エピジェネティックに過剰発現する場合もあれば、過少発現する場合もあります。RAD51とBRCA2に関するWikipediaの記事に示されているように、このような癌では通常、他の DNA 修復遺伝子にエピジェネティックな欠陥があります。これらの修復欠陥は、修復されない DNA 損傷の増加を引き起こす可能性があります。これらの癌で見られる RAD51 と BRCA2 の過剰発現は、このような過剰な DNA 損傷を少なくとも部分的に処理するために、代償的な RAD51 または BRCA2 の過剰発現と相同組換え修復の増加を促す選択圧を反映している可能性があります。RAD51またはBRCA2が過少発現している場合、それ自体が修復されない DNA 損傷の増加につながります。これらの損傷を越えた複製エラー（損傷乗り越え合成を参照）は突然変異や癌の増加を引き起こす可能性があり、 RAD51またはBRCA2の発現低下はそれ自体が発癌性があると考えられます。

シアン色で強調表示された遺伝子は、マイクロホモロジー介在末端結合（MMEJ）経路に関与し、がんにおいて発現が上昇しています。MMEJは、二本鎖切断に対する、エラーが発生しやすい不正確な修復経路です。二本鎖切断のMMEJ修復では、2本の鎖間に5～25塩基対の相補的な相同性があれば鎖を整列させるのに十分ですが、ミスマッチ末端（フラップ）が通常存在します。MMEJは、鎖が結合している箇所の余分なヌクレオチド（フラップ）を除去し、その後、鎖を連結して完全なDNA二重らせん構造を形成します。MMEJはほとんどの場合、少なくとも小さな欠失を伴うため、変異誘発経路となります。[ 33 ] MMEJのフラップエンドヌクレアーゼであるFEN1は、プロモーターの低メチル化によってエピジェネティックに増加し、乳がんの大半で過剰発現しています。[ 125 ]前立腺がん、[ 126 ]胃がん、[ 127 ] [ 128 ]神経芽腫、[ 129 ]膵臓がん、[ 130 ]肺がん。[ 131 ] PARP1もプロモーター領域のETS部位がエピジェネティックに低メチル化されている場合に過剰発現し、子宮内膜がん[ 132 ]やBRCA変異漿液性卵巣がんへの進行に寄与しています。[ 133 ] MMEJ経路の他の遺伝子も多くの癌で過剰発現しており（概要についてはMMEJを参照）、シアンで表示されています。

ヒト体細胞におけるDNA修復のゲノムワイドな分布

ヒトゲノムの様々な領域におけるDNA修復経路の活性の違いにより、腫瘍ゲノム内での変異の分布は非常に不均一となる。[ 134 ] [ 135 ]特に、ヒトゲノムの遺伝子が豊富で複製が早い領域は、遺伝子が少なく複製が遅いヘテロクロマチンよりも変異頻度が低い。その根底にあるメカニズムの1つに、ヒストン修飾H3K36me3が関与しており、これがミスマッチ修復タンパク質をリクルートし、[ 136 ] H3K36me3でマークされた領域の変異率を低下させる。[ 137 ]もう1つの重要なメカニズムはヌクレオチド除去修復で、これは転写機構によってリクルートされ、活性遺伝子[ 135 ]やその他のオープンクロマチン領域における体細胞変異率を低下させる。[ 138 ]

DNA修復によるエピジェネティックな変化

DNA損傷は非常に一般的であり、常に修復されています。酸化損傷や二本鎖切断のDNA修復には、エピジェネティックな変化が伴うことがあります。ヒト細胞では、酸化DNA損傷は1日に約10,000回発生し、体細胞複製細胞では細胞周期ごとに約10～50回DNA二本鎖切断が発生します（「DNA損傷（自然発生） 」を参照）。DNA修復の選択的利点は、DNA損傷に直面しても細胞が生き残れるようにすることです。DNA修復に伴って生じるエピジェネティックな変化の選択的利点は明らかではありません。

酸化DNA損傷の修復はエピジェネティックマーカーを変化させる可能性がある

定常状態（内因性損傷が発生および修復されている状態）では、平均的な哺乳類細胞DNA中に、8-オキソ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）を形成する酸化損傷を受けたグアニンが約2,400個存在します。 [ 139 ] 8-OHdGは、DNAに一般的に存在する酸化損傷の約5％を構成します。[ 140 ] 酸化されたグアニンは、DNA中のすべてのグアニンの中でランダムに発生するわけではありません。メチル化されたCpG部位（ 5'→3'方向に沿ってシトシンの後にグアニンが続き、シトシンがメチル化されている（5-mCpG））のグアニンには配列優先があります。[ 141 ] 5-mCpG部位は、グアニンの酸化に対して最も低いイオン化ポテンシャルを有します。

CpG部位におけるDNA脱メチル化の開始。成体体細胞では、DNAメチル化は典型的にはCpGジヌクレオチド（ CpG部位）を基盤として起こり、5-メチルシトシン-pG、すなわち5mCpGが形成される。活性酸素種（ROS）はジヌクレオチド部位のグアニンを攻撃し、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）を形成し、結果として5mCp-8-OHdGジヌクレオチド部位が形成される。塩基除去修復酵素OGG1は8-OHdGを標的とし、直ちに除去することなく損傷部位に結合する。5mCp-8-OHdG部位に存在するOGG1はTET1をリクルートし、TET1は8-OHdGに隣接する5mCを酸化する。これにより5mCの脱メチル化が開始される。[ 142 ]

酸化グアニンはミスペアリング能を持ち、変異原性も有する。[ 143 ]オキソグアニングリコシラーゼ（OGG1）は、DNA修復において酸化グアニンの除去を担う主要な酵素である。OGG1は数秒以内に8-OHdGを発見し、結合する。[ 144 ] しかし、OGG1は8-OHdGを直ちに除去するわけではない。HeLa細胞では、8-OHdGの除去は30分で最大半減期に達し、[ 145 ]放射線照射を受けたマウスでは、マウス肝臓に誘導された8-OHdGは11分の半減期で除去される。[ 140 ]

OGG1がメチル化CpG部位内の酸化グアニンに存在する場合、TET1を8-OHdG損傷部位にリクルートする（図参照）。これにより、TET1は隣接するメチル化シトシンを脱メチル化することができる。 [ 146 ]シトシンの脱メチル化はエピジェネティックな変化である。[ 147 ]

一例として、ヒト乳腺上皮細胞をH 2 O 2で6時間処理すると、DNA中の8-OHdGが約3.5倍に増加し、ゲノム中の5-メチルシトシンの約80％が脱メチル化されました。[ 142 ] TET酵素活性 による遺伝子プロモーターのCpGの脱メチル化は、遺伝子のメッセンジャーRNAへの転写を増加させます。[ 148 ] H 2 O 2 処理した細胞では、特定の遺伝子であるBACE1が調べられました。[ 142 ] BACE1 CpGアイランド のメチル化レベルが低下し（エピジェネティックな変化）、これによりBACE1メッセンジャーRNAの発現が約6.5倍に増加しました。

H 2 O 2で6時間インキュベートすると5-mCpG部位の脱メチル化が顕著に起こるが、より短時間のH 2 O 2インキュベーションでは他のエピジェネティックな変化が促進されるようである。細胞をH 2 O 2で30分間処理すると、ミスマッチ修復タンパク質ヘテロダイマーMSH2-MSH6がDNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）をある種の酸化DNA損傷部位にリクルートする。[ 149 ]これにより、これらの部位におけるシトシンのメチル化（エピジェネティックな変化）が増加する可能性がある。

Jiangら[ 150 ]はHEK293細胞を酸化DNA損傷を引き起こす物質（臭素酸カリウム（KBrO3）またはクロム酸カリウム（K2CrO4））で処理した。酸化損傷の塩基除去修復（BER）は、酸化グアニンに局在するDNA修復酵素ポリメラーゼβによって起こった。ポリメラーゼβは、酸化DNA損傷の短期パッチBERにおける主要なヒトポリメラーゼである。Jiangら[ 150 ]はまた、ポリメラーゼβがBER修復部位にDNAメチルトランスフェラーゼタンパク質DNMT3bをリクルートすることも発見した。次に彼らは、 BRCA1遺伝子のプロモーター領域と初期転写領域を含むDNAの小さな領域で、1ヌクレオチドレベルでメチル化パターンを評価した。臭素酸による酸化DNA損傷は、研究したDNA領域内のCpG部位でDNAメチル化パターン（エピジェネティックな変化を引き起こす）を調節した。未処理細胞では、BRCA1遺伝子の-189、-134、-29、-19、+16、+19に位置するCpGにメチル化されたシトシンが存在した（番号はメッセンジャーRNA転写開始点からのものであり、負の数字は上流プロモーター領域のヌクレオチドを示す）。臭素酸処理による酸化誘導により、-189、-134、+16、+19のシトシンメチル化が消失した一方で、DNA修復が可能になった後、-80、-55、-21、+8に位置するCpGに新たなメチル化が形成された。

相同組換え修復はエピジェネティックマーカーを変化させる

少なくとも4つの論文で、DNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）がDNA二本鎖切断部位にリクルートされることが報告されている。[ 151 ] [ 152 ] [ 108 ] [ 153 ]二本鎖切断の相同組み換え修復（HR）の 際、DNMT1の関与により、修復された2本のDNA鎖のメチル化シトシンのレベルが異なる。一方のDNA鎖では、修復された二本鎖切断の下流にある約21個のCpG部位で頻繁にメチル化される。もう一方のDNA鎖では、二本鎖切断の下流でメチル化されていた約6個のCpG部位でメチル化が失われるだけでなく、二本鎖切断の上流でメチル化されていた約5個のCpG部位でもメチル化が失われる。染色体が複製されると、以前の切断部位の下流に高度にメチル化された娘染色体が1本と、以前の切断部位の上流と下流の両方の領域にメチル化されていない娘染色体が1本生じる。二本鎖切断によって切断された遺伝子に関しては、子孫細胞の半数でその遺伝子が高レベルで発現し、残りの半数ではその遺伝子の発現が抑制される。これらの細胞のクローンを3年間維持したところ、新しいメチル化パターンはその期間を通して維持された。[ 154 ]

ゲノム中にCRISPRを介した相同組換え挿入を持つマウスでは、二本鎖切断関連挿入内のCpG部位のメチル化が多数増加していた。[ 155 ]

非相同末端結合は、いくつかのエピジェネティックマーカーの変化を引き起こす可能性がある

二本鎖切断の非相同末端結合（NHEJ）修復は、修復された二本鎖切断の下流にある既存のシトシンDNAメチル化の少数の脱メチル化を引き起こす可能性がある。 [ 152 ] Allenらによるさらなる研究[ 156 ]は、細胞におけるDNA二本鎖切断のNHEJにより、一部の子孫細胞では最初の二本鎖切断を含む遺伝子の発現が抑制される一方で、一部の子孫細胞ではNHEJ修復に関連するエピジェネティックな変化によりその遺伝子の発現が亢進する可能性があることを示した。ある遺伝子におけるDNA二本鎖切断のNHEJ修復後に遺伝子の発現抑制を引き起こすエピジェネティックな変化の頻度は約0.9%であると考えられる。[ 108 ]

進化

DNA修復の基本的なプロセスは、原核生物と真核生物、さらにはバクテリオファージ（細菌に感染するウイルス）の間でも高度に保存されています。しかし、より複雑なゲノムを持つより複雑な生物は、それに応じてより複雑な修復機構を有しています。[ 157 ]多数のタンパク質構造モチーフが関連する化学反応を触媒する能力は、進化の過程で修復機構の精緻化において重要な役割を果たしてきました。DNA修復の進化に関する仮説の非常に詳細なレビューについては、[ 158 ]を参照してください。

化石記録は、先カンブリア時代のある時点で単細胞生命が地球上で増殖し始めたことを示しているが、認識できる現代生命が最初に出現した正確な時期は不明である。核酸は遺伝情報をコード化する唯一かつ普遍的な手段となり、DNA修復機構を必要とした。この機構の基本形態は、現存するすべての生命体に共通の祖先から受け継がれてきた。光合成生物による地球の酸素に富んだ大気の出現（「酸素災害」として知られる）と、酸化的リン酸化による細胞内の潜在的に有害なフリーラジカルの存在は、酸化ストレスによって引き起こされる様々な損傷に特異的に対抗するDNA修復機構の進化を必要とした。しかし、これがどのように起こったのかは不明である。

進化の変化の速度

場合によっては、DNA損傷は修復されないか、またはエラーを起こしやすいメカニズムによって修復され、元の配列からの変更をもたらす。これが起こると、突然変異が細胞の子孫のゲノムに伝播する可能性がある。このような出来事が、最終的に配偶子を生成する生殖細胞で起こった場合、突然変異はその生物の子孫に受け継がれる可能性がある。特定の種（または特定の遺伝子）における進化の速度は、突然変異の速度の関数である。結果として、DNA修復メカニズムの速度と精度は進化の変化のプロセスに影響を与える。[ 159 ] DNA損傷の保護と修復は、遺伝子調節や対立遺伝子の組み換えと選択による適応の速度には影響を及ぼさない。一方、DNA損傷の修復と保護は、修復不可能で有利な、コードを拡張する、継承可能な突然変異の蓄積速度に影響を及ぼし、新しい機能を持つ生物のゲノムの拡張の進化メカニズムを遅らせる。進化可能性と突然変異の修復および保護との間の緊張については、さらなる調査が必要です。

テクノロジー

2012年に発見された「クラスタード・レギュラリティー・インタースペースド・ショート・パリンドローム・リピート（CRISPR -Cas9）」と呼ばれる技術。この新技術により、分子生物学の訓練を受けた人なら誰でも、DNAの特定の部位に損傷を誘発し、DNA修復機構を変化させて新しい遺伝子を挿入することで、あらゆる種の遺伝子を正確に改変することが可能になります。 [ 160 ]これは他の技術よりも安価で、効率的で、より正確です。CRISPR-Cas9の助けを借りて、科学者はDNA配列の一部を削除、追加、または変更することで、ゲノムの一部を編集することができます。

参照

参考文献

  1. ^ 「Nature Reviews Series: DNA損傷」 Nature Reviews Molecular Cell Biology 2017年7月5日. 2018年11月7日閲覧。
  2. ^ Alberts B, Hopkin K, Johnson A, Morgan D, Raff M, Roberts K, et al. (2019). Essential cell biology (第5版). New York London: WW Norton & Company. p. 266. ISBN 978-0-393-68039-3。
  3. ^ a b Minten EV, Yu DS (2019年5月). 「DNA修復：臨床への応用」 .臨床腫瘍学. 31 (5): 303– 310. doi : 10.1016/j.clon.2019.02.007 . PMC 6450773. PMID 30876709 .  
  4. ^ a b Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, et al. (2004). Molecular Cell Biology (5th ed.). WH Freeman. p. 963. ISBN 978-0-7167-4366-8. OCLC  53798180 .
  5. ^ a b Oksenych V, Kainov DE (2021年1月). 「DNA損傷応答」 . Biomolecules . 11 (1): 123. doi : 10.3390/biom11010123 . PMC 7832852. PMID 33477863 .  
  6. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). 「プログラム細胞死（アポトーシス）」 .細胞の分子生物学. 第4版. Garland Science . 2025年4月12日閲覧。
  7. ^ 「アポトーシス」www.genome.gov . 2025年4月12日閲覧。
  8. ^ Browner WS, Kahn AJ, Ziv E, Reiner AP, Oshima J, Cawthon RM, et al. (2004年12月). 「人間の長寿の遺伝学」. The American Journal of Medicine . 117 (11): 851–60 . CiteSeerX 10.1.1.556.6874 . doi : 10.1016/j.amjmed.2004.06.033 . PMID 15589490 .  
  9. ^ Broad WJ (2015年10月7日). 「DNA研究でトーマス・リンダール、ポール・モドリッチ、アジズ・サンジャルがノーベル化学賞を受賞」 .ニューヨーク・タイムズ. 2015年10月7日閲覧。
  10. ^スタッフ (2015年10月7日). 「2015年ノーベル化学賞 – DNA修復 – 生命の化学的安定性を実現」(PDF) .ノーベル賞. 2015年10月7日閲覧。
  11. ^ Roulston A, Marcellus RC, Branton PE (1999). 「ウイルスとアポトーシス」. Annual Review of Microbiology . 53 : 577–628 . doi : 10.1146/annurev.micro.53.1.577 . PMID 10547702 . 
  12. ^ Candeias L (1992). 「水溶液中における193nmレーザー光分解によるプリンヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその成分のイオン化：DNAの酸化損傷に関するモデル研究」アメリカ化学会誌. 114 (2): 699– 704. Bibcode : 1992JAChS.114..699C . doi : 10.1021/ja00028a043 .
  13. ^ Melvin T (1996). 「光イオン化による一本鎖ポリリボヌクレオチドおよびDNAの鎖切断の誘導：前駆体としての一電子酸化核酸塩基ラジカル」アメリカ化学会誌. 118 (42): 10031– 10036. Bibcode : 1996JAChS.11810031M . doi : 10.1021/ja961722m .
  14. ^ Kawai K (2005). 「テロメアDNAにおけるUVB照射による選択的グアニン酸化」. Chemical Communications (11): 1476–1477 . doi : 10.1039/b418000c . PMID 15756341 . 
  15. ^ Banyasz A (2017). 「ヒトテロメアG四重鎖による低エネルギー紫外線の吸収は長寿命グアニンラジカルカチオンを生成する」アメリカ化学会誌. 139 (30): 10561– 10568. Bibcode : 2017JAChS.13910561B . doi : 10.1021/jacs.7b05931 . PMID 28737902 . 
  16. ^ Madigan MT, Martino JM (2006). Brock Biology of Microorganisms (第11版). Pearson. p. 136. ISBN 978-0-13-196893-6。
  17. ^ Ohta T, Tokishita SI, Mochizuki K, Kawase J, Sakahira M, Aomori H (2006). "UV Sensitivity and Mutagenesis of the Extremely Thermophilic Eubacterium Thermus thermophilus HB27" . Genes and Environment . 28 (2): 56– 61. Bibcode : 2006GeneE..28...56O . doi : 10.3123/jemsge.28.56 .
  18. ^田中 孝文、Halicka HD、Huang X、Traganos F、Darzynkiewicz Z (2006年9月). 「ヒストンH2AXの恒常的リン酸化とATM活性化：内因性酸化物質によるDNA損傷のレポーター」 . Cell Cycle . 5 (17): 1940–45 . doi : 10.4161/cc.5.17.3191 . PMC 3488278. PMID 16940754 .  
  19. ^ Braig M, Schmitt CA (2006年3月). 「がん遺伝子誘導性老化：腫瘍の発達にブレーキをかける」 . Cancer Research . 66 (6): 2881–4 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4006 . PMID 16540631 . 
  20. ^ Lynch MD (2006年2月). 「細胞老化はどのようにがんを予防するのか？」DNAと細胞生物学. 25 (2): 69– 78. doi : 10.1089/dna.2006.25.69 . PMID 16460230 . 
  21. ^ Campisi J, d'Adda di Fagagna F (2007年9月). 「細胞老化：良い細胞に悪い変化が起こるとき」. Nature Reviews Molecular Cell Biology . 8 (9): 729–40 . Bibcode : 2007NRMCB...8..729C . doi : 10.1038 / nrm2233 . PMID 17667954. S2CID 15664931 .  
  22. ^ a b c Best BP (2009年6月). 「核DNA損傷は老化の直接的な原因である」(PDF) . Rejuvenation Research . 12 (3): 199– 208. CiteSeerX 10.1.1.318.738 . doi : 10.1089/rej.2009.0847 . PMID 19594328. 2017年11月15日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2009年9月29日閲覧。  
  23. ^ Sancar A (2003年6月). 「DNAフォトリアーゼとクリプトクロム青色光受容体の構造と機能」. Chemical Reviews . 103 (6): 2203–37 . doi : 10.1021/cr0204348 . PMID 12797829 . 
  24. ^ Lucas-Lledó JI, Lynch M (2009年5月). 「突然変異率の進化：フォトリアーゼ/クリプトクロムファミリーの系統ゲノム解析」 . Molecular Biology and Evolution . 26 (5): 1143–53 . doi : 10.1093/molbev/ msp029 . PMC 2668831. PMID 19228922 .  
  25. ^ a b c Watson JD, Baker TA, Bell SP, Gann A, Levine M, Losick R (2004). Molecular Biology of the Gene (第5版). Pearson Benjamin Cummings; CSHL Press. Ch. 9, 10. OCLC 936762772 . 
  26. ^ Volkert MR (1988). 「アルキル化損傷に対する大腸菌の適応応答」.環境および分子変異誘発. 11 (2): 241–55 . Bibcode : 1988EnvMM..11..241V . doi : 10.1002/em.2850110210 . PMID 3278898. S2CID 24722637 .  
  27. ^ a b c Willey J, Sherwood L, Woolverton C (2014). Prescott's Microbiology . ニューヨーク: McGraw Hill. p. 381. ISBN 978-0-07-340240-6。
  28. ^ Russell P (2018). i Genetics . チェンナイ: Pearson. p. 186. ISBN 978-93-325-7162-4。
  29. ^ a b c d Reardon JT, Sancar A (2006). 「大腸菌およびヒトのヌクレオチド除去修復酵素系の精製と特性評価」DNA修復、パートA. Methods in Enzymology. Vol. 408. pp.  189– 213. doi : 10.1016/S0076-6879(06)08012-8 . ISBN 978-0-12-182813-4. PMID  16793370 .
  30. ^ Berg M, Tymoczko J, Stryer L (2012).生化学 第7版. ニューヨーク: WH Freeman and Company. p. 840. ISBN 978-1-4292-2936-4。
  31. ^ Acharya PV (1971). 「共有結合したアスパルチル-グルタミルポリペプチドを有する加齢相関オリゴデオキシリボヌクレオチドの単離と部分的特性評価」ジョンズホプキンス医学雑誌. Supplement (1): 254–60 . PMID 5055816 . 
  32. ^ Bjorksten J, Acharya PV, Ashman S, Wetlaufer DB (1971年7月). 「トリチウム標識ラットにおける老年性分画」. Journal of the American Geriatrics Society . 19 (7): 561– 74. doi : 10.1111/ j.1532-5415.1971.tb02577.x . PMID 5106728. S2CID 33154242 .  
  33. ^ a b Liang L, Deng L, Chen Y, Li GC, Shao C, Tischfield JA (2005年9月). 「核タンパク質によるDNA末端結合の調節」 . The Journal of Biological Chemistry . 280 (36): 31442–49 . doi : 10.1074/jbc.M503776200 . PMID 16012167 . 
  34. ^ Wilson TE, Grawunder U, Lieber MR (1997年7月). 「酵母DNAリガーゼIVは非相同DNA末端結合を仲介する」 . Nature . 388 (6641): 495–8 . Bibcode : 1997Natur.388..495W . doi : 10.1038 / 41365 . PMID 9242411. S2CID 4422938 .  
  35. ^ Moore JK, Haber JE (1996年5月). 「Saccharomyces cerevisiaeにおける二本鎖切断の非相同末端結合修復における2つの経路の細胞周期と遺伝学的要件」 . Molecular and Cellular Biology . 16 (5): 2164–73 . doi : 10.1128/mcb.16.5.2164 . PMC 231204. PMID 8628283 .  
  36. ^ Boulton SJ, Jackson SP (1996年9月). 「Saccharomyces cerevisiae Ku70は、不法DNA二本鎖切断修復を促進し、エラーを起こしやすいDNA修復経路の障壁として機能する」 . The EMBO Journal . 15 (18): 5093–103 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00890.x . PMC 452249. PMID 8890183 .  
  37. ^ Wilson TE, Lieber MR (1999年8月). 「酵母における非相同末端結合におけるDNA末端の効率的な処理．DNAポリメラーゼβ（Pol4）依存経路の証拠」 . The Journal of Biological Chemistry . 274 (33): 23599–609 . doi : 10.1074/jbc.274.33.23599 . PMID 10438542 . 
  38. ^ Budman J, Chu G (2005年2月). 「無細胞抽出物による非相同末端結合のためのDNA処理」 . The EMBO Journal . 24 (4): 849–60 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600563 . PMC 549622. PMID 15692565 .  
  39. ^ Wang H, Perrault AR, Takeda Y, Qin W, Wang H, Iliakis G (2003年9月). 「NHEJのKu非依存性バックアップ経路の生化学的証拠」 . Nucleic Acids Research . 31 (18): 5377–88 . doi : 10.1093/nar/gkg728 . PMC 203313. PMID 12954774 .  （この論文には現在懸念の表明があります。doi：10.1093/nar/gkaa228、PMID 32239214を参照） 
  40. ^ Jung D, Alt FW (2004年1月). 「V(D)J組換えの解明：遺伝子制御への洞察」 . Cell . 116 ( 2): 299– 311. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00039-X . PMID 14744439. S2CID 16890458 .  
  41. ^ a b Truong LN, Li Y, Shi LZ, Hwang PY, He J, Wang H, 他 (2013年5月). 「マイクロホモロジー媒介末端結合と相同組換えは、哺乳類細胞におけるDNA二本鎖切断の修復における最初の末端切除ステップを共有する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (19): 7720–5 . Bibcode : 2013PNAS..110.7720T . doi : 10.1073/pnas.1213431110 . PMC 3651503. PMID 23610439 .  
  42. ^ Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015年3月). 「マイクロホモロジー依存性オルタナティブエンドジョインの相同性と酵素的要件」 . Cell Death & Disease . 6 (3): e1697. doi : 10.1038/cddis.2015.58 . PMC 4385936. PMID 25789972 .  
  43. ^ Decottignies A (2013). 「代替末端結合機構：歴史的視点」 . Frontiers in Genetics . 4 : 48. doi : 10.3389/fgene.2013.00048 . PMC 3613618. PMID 23565119 .  
  44. ^ Zahradka K, Slade D, Bailone A, Sommer S, Averbeck D, Petranovic M, et al. (2006年10月). 「Deinococcus radioduransにおける破壊された染色体の再構築」. Nature . 443 ( 7111): 569–73 . Bibcode : 2006Natur.443..569Z . doi : 10.1038/nature05160 . PMID 17006450. S2CID 4412830 .  
  45. ^ Stenerlöw B, Karlsson KH, Cooper B, Rydberg B (2003年4月). 「熱不安定部位を含まない哺乳類細胞における迅速なDNA二本鎖切断の測定：非相同末端結合欠損細胞の結果」.放射線研究. 159 (4): 502–10 . doi : 10.1667/0033-7587(2003)159[0502:mopdds]2.0.co;2 . PMID 12643795 . 
  46. ^ Waters LS, Minesinger BK, Wiltrout ME, D'Souza S, Woodruff RV, Walker GC (2009年3月). 「真核生物の損傷乗り越えポリメラーゼとDNA損傷耐性における役割および制御」 . Microbiology and Molecular Biology Reviews . 73 (1): 134– 54. Bibcode : 2009MMBR...73..134W . doi : 10.1128 /MMBR.00034-08 . PMC 2650891. PMID 19258535 .  
  47. ^ Colis LC, Raychaudhury P, Basu AK (2008年8月). 「哺乳類細胞におけるガンマ線照射誘発性グアニン-チミンおよびチミン-グアニン鎖内架橋の変異特異性と、ヒトDNAポリメラーゼηによるグアニン-チミン損傷後の損傷乗り越え合成」 .生化学. 47 (31): 8070–9 . doi : 10.1021/bi800529f . PMC 2646719. PMID 18616294 .  
  48. ^ Raychaudhury P, Basu AK (2011年3月). 「大腸菌におけるG[8,5-Me]T架橋の変異誘発における遺伝的要件：DNAポリメラーゼIVとVはエラープローンバイパスを競合する」.生化学. 50 ( 12): 2330–8 . doi : 10.1021/bi102064z . PMC 3062377. PMID 21302943 .  
  49. ^ "Translesion Synthesis" . Research.chem.psu.edu. 2012年3月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2012年8月14日閲覧。
  50. ^ Wang Z (2001年7月). 「UmuCファミリーDNAポリメラーゼによるトランスレジョン合成」. Mutation Research . 486 (2): 59– 70. doi : 10.1016/S0921-8777(01)00089-1 . PMID 11425512 . 
  51. ^ a b c Friedberg EC, Walker GC, Siede W, Wood RD, Schultz RA, Ellenberger T. (2006). DNA修復と変異誘発 パート3. ASM Press. 第2版.
  52. ^ Liu B, Yip RK, Zhou Z (2012年11月). 「クロマチンリモデリング、DNA損傷修復、そして老化」 . Current Genomics . 13 (7): 533–47 . doi : 10.2174/138920212803251373 . PMC 3468886. PMID 23633913 .  
  53. ^ Halicka HD, Zhao H, Podhorecka M, Traganos F, Darzynkiewicz Z (2009年7月). 「サイトメトリーによるクロマチン弛緩の検出：DNA損傷応答の早期レポーター」 . Cell Cycle . 8 (14): 2233–7 . doi : 10.4161/cc.8.14.8984 . PMC 3856216. PMID 19502789 .  
  54. ^ a b c Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, et al. (2016年12月). 「ポリ(ADP-リボース)依存性クロマチンリモデラーAlc1はDNA損傷時に局所的なクロマチン弛緩を引き起こす」 . Molecular Biology of the Cell . 27 (24): 3791–9 . doi : 10.1091 / mbc.E16-05-0269 . PMC 5170603. PMID 27733626 .  
  55. ^ a b Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP他 (2016年9月). 「JNKはSIRT6をリン酸化し、酸化ストレスに対するDNA二本鎖切断修復を促進する。PARP1をDNA切断部位にリクルートすることで」 . Cell Reports . 16 (10): 2641–50 . doi : 10.1016/j.celrep.2016.08.006 . PMC 5089070. PMID 27568560 .  
  56. ^ a b Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, et al. (2008年1月). 「PARP1依存性のMRE11およびNBS1タンパク質の複数DNA損傷部位へのリクルートメント速度」 . The Journal of Biological Chemistry . 283 (2): 1197– 208. Bibcode : 2008JBiCh.283.1197H . doi : 10.1074/jbc.M706734200 . PMID 18025084 . 
  57. ^ a b c Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (1998年3月). 「DNA二本鎖切断はヒストンH2AXのセリン139のリン酸化を誘導する」 . The Journal of Biological Chemistry . 273 (10): 5858–68 . doi : 10.1074/jbc.273.10.5858 . PMID 9488723 . 
  58. ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, et al. (2007年11月). 「RNF8はDNA二本鎖切断部位のヒストンをユビキチン化し、修復タンパク質の集合を促進する」 . Cell . 131 (5): 887– 900. doi : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . PMID 18001824. S2CID 14232192 .  
  59. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, et al. (2012年5月). 「高次クロマチン構造の展開におけるユビキチンリガーゼRNF8の新たな非触媒的役割」 . The EMBO Journal . 31 (11): 2511–27 . doi : 10.1038 / emboj.2012.104 . PMC 3365417. PMID 22531782 .  
  60. ^ a b Luijsterburg MS、Goedhart J、Moser J、Kool H、Geverts B、Houtsmuller AB、他。 (2007 年 8 月)。「DDB2 E3 ユビキチンリガーゼと UV 損傷 DNA との動的 in vivo 相互作用は、損傷認識タンパク質 XPC とは独立しています。 」細胞科学ジャーナル。120 (Pt 15): 2706–16 .土井: 10.1242/jcs.008367。PMID 17635991。 
  61. ^ a b Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M, et al. (2012年10月). 「PARP1はDDB2の安定化とALC1のリクルートメントを介してヌクレオチド除去修復を促進する」 . The Journal of Cell Biology . 199 (2): 235–49 . doi : 10.1083/jcb.201112132 . PMC 3471223. PMID 23045548 .  
  62. ^ Jazayeri A, Falck J, Lukas C, Bartek J, Smith GC, Lukas J, et al. (2006年1月). 「DNA二本鎖切断に対するATMおよび細胞周期依存性ATR制御」Nature Cell Biology . 8 (1): 37– 45. Bibcode : 2006NaCB....8...37J . doi : 10.1038 /ncb1337 . PMID 16327781. S2CID 9797133 .  
  63. ^ Bakkenist CJ, Kastan MB (2003年1月). 「DNA損傷は分子間自己リン酸化と二量体解離を介してATMを活性化する」. Nature . 421 ( 6922): 499– 506. Bibcode : 2003Natur.421..499B . doi : 10.1038/nature01368 . PMID 12556884. S2CID 4403303 .  
  64. ^ Wei Q, Li L, Chen D (2007). DNA修復、遺伝的不安定性、そして癌. World Scientific. ISBN 978-981-270-014-8。
  65. ^ Schonthal AH (2004).チェックポイント制御と癌. Humana Press. ISBN 978-1-58829-500-2。
  66. ^ Gartel AL, Tyner AL (2002年6月). 「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p21のアポトーシスにおける役割」 . Molecular Cancer Therapeutics . 1 (8): 639–49 . PMID 12479224 . 
  67. ^ Janion C (2001). 「SOS対応システムのいくつかの側面 - 批判的調査」 . Acta Biochimica Polonica . 48 (3): 599– 610. doi : 10.18388/abp.2001_3894 . PMID 11833768 . 
  68. ^ a b Erill I, Campoy S, Barbé J (2007年11月). 「永劫の苦悩：細菌のSOS応答に関する進化論的視点」 . FEMS Microbiology Reviews . 31 (6): 637–56 . Bibcode : 2007FEMMR..31..637E . doi : 10.1111/j.1574-6976.2007.00082.x . PMID 17883408 . 
  69. ^ Schlacher K, Pham P, Cox MM, Goodman MF (2006年2月). 「SOS損傷誘導性変異におけるDNAポリメラーゼVとRecAタンパク質の役割」. Chemical Reviews . 106 (2): 406–19 . doi : 10.1021/cr0404951 . PMID 16464012 . 
  70. ^ Fry RC, Begley TJ, Samson LD (2004). 「DNA損傷因子に対するゲノムワイドな反応」. Annual Review of Microbiology . 59 : 357–77 . doi : 10.1146/annurev.micro.59.031805.133658 . PMID 16153173 . 
  71. ^エスペジェル S、マルティン M、クラット P、マルティン カバジェロ J、フローレス JM、ブラスコ MA (2004 年 5 月)。「DNA-PKcs欠損マウスにおけるテロメアの短縮、老化の促進、リンパ腫の増加」。EMBOレポート。5 (5): 503–09 .土井: 10.1038/sj.embor.7400127。PMC 1299048。PMID 15105825。  
  72. ^ de Boer J, Andressoo JO, de Wit J, Huijmans J, Beems RB, van Steeg H, et al. (2002年5月). 「DNA修復および転写に欠陥のあるマウスにおける早期老化」 . Science . 296 ( 5571): 1276–79 . Bibcode : 2002Sci...296.1276D . doi : 10.1126/science.1070174 . PMID 11950998. S2CID 41930529 .  
  73. ^ Dollé ME, Busuttil RA, Garcia AM, Wijnhoven S, van Drunen E, Niedernhofer LJ, et al. (2006年4月). 「ゲノム不安定性の増加は、DNA修復不全マウスの寿命短縮の前提条件ではない」. Mutation Research . 596 ( 1–2 ): 22– 35. Bibcode : 2006MRFMM.596...22D . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2005.11.008 . PMID 16472827 . 
  74. ^ a b c MacRae SL, Croken MM, Calder RB, Aliper A, Milholland B, White RR, et al. (2015). 「寿命に極端な差がある種におけるDNA修復」 . Aging . 7 (12): 1171–84 . doi : 10.18632/aging.100866 . PMC 4712340. PMID 26729707 .  
  75. ^小林裕、鳴海一、佐藤和、船山哲、菊池正、北山真、他。 (2004 年 11 月)。 「極めて放射線耐性の高い細菌デイノコッカス・ラジオデュランスの放射線応答機構」。宇宙生物科学。18 ( 3) : 134–35。PMID 15858357 。 
  76. ^ Spindler SR (2005年9月). 「カロリー制限による長寿、抗がん、ゲノム効果の迅速かつ可逆的な誘導」.老化と発達のメカニズム. 126 ( 9): 960–66 . doi : 10.1016/j.mad.2005.03.016 . PMID 15927235. S2CID 7067036 .  
  77. ^ Halicka HD, Zhao H, Li J, Lee YS, Hsieh TC, Wu JM, 他 (2012年12月). 「潜在的な抗老化剤はmTORシグナルとDNA損傷シグナル伝達の恒常性レベルを抑制する」 . Aging . 4 (12): 952–65 . doi : 10.18632/aging.100521 . PMC 3615161. PMID 23363784 .  
  78. ^ Tissenbaum HA, Guarente L (2001年3月). 「SIR-2遺伝子の投与量増加はCaenorhabditis elegansの寿命を延長する」. Nature . 410 ( 6825): 227–30 . Bibcode : 2001Natur.410..227T . doi : 10.1038/35065638 . PMID 11242085. S2CID 4356885 .  
  79. ^ Cohen HY, Miller C, Bitterman KJ, Wall NR, Hekking B, Kessler B, 他 (2004年7月). 「カロリー制限はSIRT1脱アセチル化酵素の誘導により哺乳類細胞の生存を促進する」. Science . 305 ( 5682): 390–92 . Bibcode : 2004Sci...305..390C . doi : 10.1126/science.1099196 . PMID 15205477. S2CID 33503081 .  
  80. ^ Cabelof DC, Yanamadala S, Raffoul JJ, Guo Z, Soofi A, Heydari AR (2003年3月). 「カロリー制限は塩基除去修復の誘導と加齢に伴う低下の回復によってゲノム安定性を促進する」. DNA Repair . 2 (3): 295– 307. doi : 10.1016/S1568-7864(02)00219-7 . PMID 12547392 . 
  81. ^ Stuart JA, Karahalil B, Hogue BA, Souza-Pinto NC, Bohr VA (2004年3月). 「ミトコンドリアと核DNAの塩基除去修復はカロリー制限によって異なる影響を受ける」 . FASEB Journal . 18 (3): 595–97 . doi : 10.1096/fj.03-0890fje . PMID 14734635. S2CID 43118901 .  
  82. ^ Walker DW, McColl G, Jenkins NL, Harris J, Lithgow GJ (2000年5月). 「C. elegansの寿命の進化」. Nature . 405 (6784): 296–97 . doi : 10.1038/35012693 . PMID 10830948. S2CID 4402039 .  
  83. ^ Johnson G (2010年12月28日). 「先史時代の腫瘍の発掘と議論」 .ニューヨーク・タイムズ.長生きすれば、遅かれ早かれ誰もが癌になるだろう。
  84. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. (2002). 「がんの予防可能な原因」 .細胞の分子生物学（第4版）. ニューヨーク: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4072-0状況に関わらず、がんの一定割合の減少不可能な背景発生率は予測されます。突然変異は、第5章で述べたように、DNA複製の精度に対する根本的な限界の避けられない結果であるため、絶対に避けることはできません。人間が十分に長生きできれば、少なくとも1つの細胞に、がんを発症するのに十分な一連の突然変異が蓄積されることは避けられません。
  85. ^ Friedenson B (2007年8月). 「BRCA1/2経路は乳がんと卵巣がんに加えて血液がんも予防する」 . BMC Cancer . 7 152. doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . PMC 1959234. PMID 17683622 .  
  86. ^ Gavande NS, VanderVere-Carozza PS, Hinshaw HD, Jalal SI, Sears CR, Pawelczak KS, et al. (2016年4月). 「DNA修復標的療法：がん治療の過去か未来か？」 Pharmacology & Therapeutics . 160 : 65– 83. doi : 10.1016/j.pharmthera.2016.02.003 . PMC 4811676 . PMID 26896565 .  
  87. ^ Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, et al. (2005年4月). 「ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤によるBRCA2欠損腫瘍の特異的殺傷」. Nature . 434 ( 7035): 913–17 . Bibcode : 2005Natur.434..913B . doi : 10.1038/nature03443 . PMID 15829966. S2CID 4391043 .  
  88. ^ Goldstein M, Kastan MB (2015). 「DNA損傷応答：放射線療法および化学療法に対する腫瘍反応への影響」. Annual Review of Medicine . 66 : 129–43 . doi : 10.1146/annurev-med-081313-121208 . PMID 25423595 . 
  89. ^ a b Jeggo PA, Pearl LH, Carr AM (2016年1月). 「DNA修復、ゲノム安定性、そして癌：歴史的視点」 ( PDF) . Nature Reviews. Cancer . 16 (1): 35– 42. doi : 10.1038/nrc.2015.4 . PMID 26667849. S2CID 14941857 .  
  90. ^ Bartkova J, Horejsí Z, Koed K, Krämer A, Tort F, Zieger K, et al. (2005年4月). 「DNA損傷応答はヒトの早期腫瘍形成における抗がんバリア候補となる」. Nature . 434 ( 7035): 864–70 . Bibcode : 2005Natur.434..864B . doi : 10.1038/nature03482 . PMID 15829956. S2CID 4398393 .  
  91. ^ a b Bartkova J, Rezaei N, Liontos M, Karakaidos P, Kletsas D, Issaeva N, et al. (2006年11月). 「がん遺伝子誘導性老化はDNA損傷チェックポイントによって課せられる腫瘍形成障壁の一部である」. Nature . 444 ( 7119): 633–37 . Bibcode : 2006Natur.444..633B . doi : 10.1038/nature05268 . PMID 17136093. S2CID 4406956 .  
  92. ^ Gaillard H, García-Muse T, Aguilera A (2015年5月). 「複製ストレスと癌」. Nature Reviews. Cancer . 15 (5): 276–89 . doi : 10.1038/nrc3916 . hdl : 10261/123721 . PMID : 25907220. S2CID : 11342123 .  
  93. ^ Halazonetis TD, Gorgoulis VG, Bartek J (2008年3月). 「がん発症におけるがん遺伝子誘発性DNA損傷モデル」. Science . 319 ( 5868): 1352–55 . Bibcode : 2008Sci...319.1352H . doi : 10.1126/science.11 ​​40735. PMID 18323444. S2CID 16426080 .  
  94. ^ de Boer J, Hoeijmakers JH (2000年3月). 「ヌクレオチド除去修復とヒト症候群」(PDF) .発癌. 21 (3): 453–60 . doi : 10.1093/carcin/21.3.453 . PMID 10688865 . 
  95. ^ Broustas CG, Lieberman HB (2014年2月). 「DNA損傷応答遺伝子と癌転移の発症」 .放射線研究. 181 (2): 111–30 . Bibcode : 2014RadR..181..111B . doi : 10.1667/RR13515.1 . PMC 4064942. PMID 24397478 .  
  96. ^ Zhang P, Wang J, Gao W, Yuan BZ, Rogers J, Reed E (2004年5月). 「非小細胞肺癌におけるプロモーターメチル化によるCHK2キナーゼ発現の低下」. Molecular Cancer . 3 (4): 14. doi : 10.1186/1476-4598-3-14 . PMC 419366. PMID 15125777 .  
  97. ^ Baylin SB , Ohm JE (2006年2月). 「がんにおけるエピジェネティック遺伝子サイレンシング ― 早期のがん遺伝子経路依存のメカニズムか？」Nature Reviews Cancer 6 ( 2): 107–16 . Bibcode : 2006NatRC...6..107B . doi : 10.1038/nrc1799 . PMID 16491070 . S2CID 2514545 .  
  98. ^ Kanwal R, Gupta S (2012年4月). 「がんにおけるエピジェネティックな修飾」 .臨床遺伝学. 81 (4): 303–11 . doi : 10.1111/j.1399-0004.2011.01809.x . PMC 3590802. PMID 22082348 .  
  99. ^ Baldassarre G, Battista S, Belletti B, Thakur S, Pentimalli F, Trapasso F, et al. (2003年4月). 「HMGA1タンパク質によるBRCA1遺伝子発現の抑制が、散発性乳がんにおけるBRCA1タンパク質レベルの低下の原因である」 . Molecular and Cellular Biology . 23 (7): 2225–38 . doi : 10.1128/ MCB.23.7.2225-2238.2003 . PMC 150734. PMID 12640109 .  
  100. ^ Jacinto FV, Esteller M (2007年7月). 「ヒト癌におけるエピジェネティックサイレンシングによって解き放たれたミューテーター経路」 . Mutagenesis . 22 (4): 247–53 . doi : 10.1093/mutage/gem009 . PMID 17412712 . 
  101. ^ Lahtz C, Pfeifer GP (2011年2月). 「がんにおけるDNA修復遺伝子のエピジェネティック変化」 . Journal of Molecular Cell Biology . 3 (1): 51– 58. doi : 10.1093/jmcb/mjq053 . PMC 3030973. PMID 21278452 .  がんにおけるDNA修復遺伝子のエピジェネティック変化
  102. ^ Bernstein C, Nfonsam V, Prasad AR, Bernstein H (2013年3月). 「癌の進行におけるエピジェネティック領域の欠陥」 . World Journal of Gastrointestinal Oncology . 5 (3): 43– 49. doi : 10.4251/wjgo.v5.i3.43 . PMC 3648662. PMID 23671730 .  
  103. ^ Trejo-Villegas OA, Pérez-Cárdenas E, Maldonado-Magos F, Ávila-Moreno F (2025年8月). 「mSWI/SNFエピジェネティック複合体が悪性疾患における電離放射線療法抵抗性に与える影響：腫瘍学における包括的視点」 . Life Sciences . 374 123690. doi : 10.1016/j.lfs.2025.123690 . PMID 40345483 . 
  104. ^ Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM (1997年4月). 「DNAミスマッチ修復遺伝子Pms2を欠損したマウスの複数の組織における変異レベルの上昇」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (7): 3122–27 . Bibcode : 1997PNAS...94.3122N . doi : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID 9096356 .  
  105. ^ Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM (2006年12月). 「ミスマッチ修復遺伝子Pms2、Mlh1、Msh2、Msh3、およびMsh6を欠損したマウスにおける遺伝的不安定性の異なるパターン」 . Carcinogenesis . 27 ( 12): 2402–08 . doi : 10.1093/carcin/bgl079 . PMC 2612936. PMID 16728433 .  
  106. ^ Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A (2002年3月). 「Brca2の破壊は生体内での自然突然変異率を上昇させる：電離放射線との相乗効果」 . EMBO Reports . 3 (3): 255–60 . doi : 10.1093/embo-reports/kvf037 . PMC 1084010. PMID 11850397 .  
  107. ^ German J (1969年3月). 「ブルーム症候群. I. 最初の27名の患者における遺伝学的および臨床的観察」 . American Journal of Human Genetics . 21 (2): 196– 227. PMC 1706430. PMID 5770175 .  
  108. ^ a b c O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008年8月). 「二本鎖切断は外因性プロモーターCpGアイランドにおいて遺伝子サイレンシングとSIRT1依存性DNAメチル化の開始を引き起こす可能性がある」 . PLOS Genetics . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  109. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, et al. (2007年7月). 「DNA損傷、相同組換え修復、およびDNAメチル化」 . PLOS Genetics . 3 (7) e110. doi : 10.1371/ journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID 17616978 .  
  110. ^ Malkin D (2011年4月). 「リ・フラウメニ症候群」 . Genes & Cancer . 2 (4): 475–84 . doi : 10.1177/1947601911413466 . PMC 3135649. PMID 21779515 .  
  111. ^ Fearon ER (1997年11月). 「ヒト癌症候群：癌の起源と性質への手がかり」. Science . 278 (5340): 1043–50 . Bibcode : 1997Sci...278.1043F . doi : 10.1126/science.278.5340.1043 . PMID 9353177 . 
  112. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (2005年6月). 「大腸がんにおけるO(6)-メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ：変異の検出、発現消失、およびG:C>A:T転座との弱い関連性」 . Gut . 54 ( 6): 797– 802. doi : 10.1136/gut.2004.059535 . PMC 1774551. PMID 15888787 .  
  113. ^ Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J, 他 (2005年9月). 「散発性大腸癌におけるMGMTプロモーターメチル化と領域欠損」 . Journal of the National Cancer Institute . 97 (18): 1330–38 . doi : 10.1093/jnci/dji275 . PMID 16174854 . 
  114. ^ Psofaki V, Kalogera C, Tzambouras N, Stephanou D, Tsianos E, Seferiadis K, 他 (2010年7月). 「大腸腺腫におけるhMLH1、MGMT、CDKN2A/p16のプロモーターメチル化状態」 . World Journal of Gastroenterology . 16 (28): 3553–60 . doi : 10.3748 / wjg.v16.i28.3553 . PMC 2909555. PMID 20653064 .  
  115. ^ Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, 他 (2011年10月). 「腺腫-癌連鎖に関連する大腸癌におけるhMLH1、hMSH2、およびMGMT遺伝子のプロモーターメチル化状態」. Langenbeck's Archives of Surgery . 396 (7): 1017–26 . doi : 10.1007 / s00423-011-0812-9 . PMID 21706233. S2CID 8069716 .  
  116. ^ Amatu A, Sartore-Bianchi A, Moutinho C, Belotti A, Bencardino K, Chirico G, et al. (2013年4月). 「DNA修復酵素MGMTのプロモーターCpGアイランドにおける高メチル化は、転移性大腸癌を対象とした第II相試験においてダカルバジンの臨床反応を予測する」 . Clinical Cancer Research . 19 (8): 2265–72 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-3518 . PMID 23422094 . 
  117. ^ Mokarram P, Zamani M, Kavousipour S, Naghibalhossaini F, Irajie C, Moradi Sarabi M, et al. (2013年5月). 「大腸がんにおける2つの異なるO6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ（O6-MGMT）プロモーター領域のDNAメチル化の異なるパターン」. Molecular Biology Reports . 40 (5): 3851–57 . doi : 10.1007/s11033-012-2465-3 . PMID 23271133. S2CID 18733871 .  
  118. ^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, et al. (2005年5月). 「免疫組織化学分析により、大腸がんにおけるPMS2遺伝子の異常頻度の高さが明らかになった」 . Gastroenterology . 128 (5): 1160–71 . doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 . 
  119. ^ Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, et al. (2010年4月). 「miR-155によるミスマッチ修復とゲノム安定性の調節」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 107 (15): 6982–87 . Bibcode : 2010PNAS..107.6982V . doi : 10.1073/ pnas.1002472107 . PMC 2872463. PMID 20351277 .  
  120. ^ Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, et al. (2012年4月). 「散発性大腸癌への早期進行におけるDNA修復酵素の発現低下」 . Genome Integrity . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID 22494821 .  
  121. ^ヒトDNA修復遺伝子、2014年4月15日、テキサス大学MDアンダーソンがんセンター
  122. ^ Jin B, Robertson KD (2013). 「DNAメチルトランスフェラーゼ、DNA損傷修復、そしてがん」。腫瘍形成におけるエピジェネティックな変化。実験医学生物学の進歩。第754巻。pp.  3– 29。doi : 10.1007 /978-1-4419-9967-2_1。ISBN 978-1-4419-9966-5. PMC  3707278 . PMID  22956494 .
  123. ^ Krishnan K, Steptoe AL, Martin HC, Wani S, Nones K, Waddell N, et al. (2013年2月). 「MicroRNA-182-5pはDNA修復に関与する遺伝子ネットワークを標的とする」 . RNA . 19 (2): 230–42 . doi : 10.1261/rna.034926.112 . PMC 3543090. PMID 23249749 .  
  124. ^ Chaisaingmongkol J, Popanda O, Warta R, Dyckhoff G, Herpel E, Geiselhart L, et al. (2012年12月). 「ヒトDNA修復遺伝子のエピジェネティックスクリーニングにより、頭頸部扁平上皮癌におけるNEIL1の異常なプロモーターメチル化が同定された」 . Oncogene . 31 (49): 5108–16 . doi : 10.1038/onc.2011.660 . PMID 22286769 . 
  125. ^ Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W, et al. (2008年11月). 「乳がんおよびその他のがんにおけるフラップエンドヌクレアーゼ1遺伝子の過剰発現と低メチル化」 . Molecular Cancer Research . 6 (11): 1710–17 . doi : 10.1158/ 1541-7786.MCR -08-0269 . PMC 2948671. PMID 19010819 .  
  126. ^ Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ, et al. (2006年8月). 「前立腺がんにおいてフラップエンドヌクレアーゼ1が過剰発現し、高いグリーソンスコアと関連している」. BJU International . 98 (2): 445–51 . doi : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . PMID 16879693. S2CID 22165252 .  
  127. ^ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, et al. (2005年1月). 「胃癌細胞で発現する新規発現配列タグを含むcDNAマイクロアレイを用いた胃癌関連遺伝子の同定」 . Clinical Cancer Research . 11 (2 Pt 1): 473– 82. doi : 10.1158/1078-0432.473.11.2 . PMID 15701830 . 
  128. ^ Wang K, Xie C, Chen D (2014年5月). 「フラップエンドヌクレアーゼ1は胃癌の有望な候補バイオマーカーであり、細胞増殖とアポトーシスに関与している」 . International Journal of Molecular Medicine . 33 (5): 1268–74 . doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . PMID 24590400 . 
  129. ^ Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C, et al. (2005年7月). 「マススクリーニングで検出された神経芽腫における遺伝子発現のゲノムワイド解析」(PDF) . Cancer Letters . 225 (1): 111–20 . doi : 10.1016 / j.canlet.2004.10.035 . PMID 15922863. S2CID 44644467 .  
  130. ^ Iacobuzio-Donahue CA、Maitra A、Olsen M、Lowe AW、van Heek NT、Rosty C、他。 (2003 年 4 月)。「cDNAマイクロアレイを用いた膵臓腺癌における全体的な遺伝子発現パターンの探索」。アメリカ病理学ジャーナル。162 (4): 1151–62 .土井: 10.1016/S0002-9440(10)63911-9。PMC 1851213。PMID 12651607。  
  131. ^ Sato M, Girard L, Sekine I, Sunaga N, Ramirez RD, Kamibayashi C, et al. (2003年10月). 「ヒト肺癌におけるFlapエンドヌクレアーゼ（FEN1）遺伝子の発現増加と変異の消失」 . Oncogene . 22 (46): 7243–46 . doi : 10.1038/sj.onc.1206977 . PMID 14562054 . 
  132. ^ Bi FF, Li D, Yang Q (2013). 「ETS転写因子結合部位の低メチル化と子宮内膜がんにおけるPARP1発現の上方制御」 . BioMed Research International . 2013 946268. doi : 10.1155/2013/946268 . PMC 3666359. PMID 23762867 .  
  133. ^ Bi FF, Li D, Yang Q (2013年2月). 「BRCA変異漿液性卵巣がんにおけるプロモーター領域の低メチル化、特にE26遺伝子形質転換特異的モチーフ周辺とポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1の発現増加」 . BMC Cancer . 13 90. doi : 10.1186/1471-2407-13-90 . PMC 3599366. PMID 23442605 .  
  134. ^ Supek F, Lehner B (2015年5月). 「ヒトゲノムにおける変異率の変動の根底にあるのは、DNAミスマッチ修復の差異である」 . Nature . 521 ( 7550): 81– 84. Bibcode : 2015Natur.521...81S . doi : 10.1038/nature14173 . PMC 4425546. PMID 25707793 .  
  135. ^ a b Zheng CL, Wang NJ, Chung J, Moslehi H, Sanborn JZ, Hur JS, et al. (2014年11月). 「転写はヘテロクロマチンのDNA修復を回復させ、がんゲノムにおける局所的な変異率を決定する」 . Cell Reports . 9 (4): 1228–34 . doi : 10.1016/j.celrep.2014.10.031 . PMC 4254608. PMID 25456125 .  
  136. ^ Li F, Mao G, Tong D, Huang J, Gu L, Yang W, et al. (2013年4月). 「ヒストンマークH3K36me3はMutSαとの相互作用を介してヒトDNAミスマッチ修復を制御する」 . Cell . 153 ( 3): 590– 600. doi : 10.1016/j.cell.2013.03.025 . PMC 3641580. PMID 23622243 .  
  137. ^ Supek F, Lehner B (2017年7月). 「クラスター化された変異シグネチャーは、エラーを起こしやすいDNA修復が活性遺伝子の変異を標的とすることを明らかにする」 . Cell . 170 (3): 534–547.e23. doi : 10.1016/j.cell.2017.07.003 . hdl : 10230/35343 . PMID 28753428 . 
  138. ^ Polak P, Lawrence MS, Haugen E, Stoletzki N, Stojanov P, Thurman RE, et al. (2014年1月). 「がんゲノムの制御DNAにおける局所的変異密度の低下はDNA修復に関連する」 . Nature Biotechnology . 32 (1): 71– 75. doi : 10.1038/nbt.2778 . PMC 4116484. PMID 24336318 .  
  139. ^ Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, et al. (2011年3月). 「内因性DNA付加物と外因性DNA付加物：発がん性、疫学、およびリスク評価における役割」 . Toxicological Sciences . 120 (Suppl 1): S130–45. doi : 10.1093/toxsci/kfq371 . PMC 3043087. PMID 21163908 .  
  140. ^ a b Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, 他 (2001年5月). 「ヨウ化ナトリウム法を用いたDNA分離法による核DNAおよびミトコンドリアDNA中の8-オキソ-2-デオキシグアノシン濃度の信頼性の高い評価」 . Nucleic Acids Research . 29 (10): 2117–26 . doi : 10.1093 / nar/29.10.2117 . PMC 55450. PMID 11353081 .  
  141. ^ Ming X, Matter B, Song M, Veliath E, Shanley R, Jones R, 他 (2014年3月). 「DNA二本鎖に沿った構造的に定義されたグアニン酸化生成物のマッピング：局所的配列コンテキストと内因性シトシンメチル化の影響」 . Journal of the American Chemical Society . 136 (11): 4223–35 . Bibcode : 2014JAChS.136.4223M . doi : 10.1021/ja411636j . PMC 3985951. PMID 24571128 .  
  142. ^ a b c Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, et al. (2016年9月). 「OGG1は酸化ストレス誘発性DNA脱メチル化に必須である」. Cellular Signalling . 28 (9): 1163– 1171. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 . 
  143. ^ Poetsch AR (2020). 「酸化DNA損傷、修復、そしてその結果生じる変異誘発のゲノミクス」 . Computational and Structural Biotechnology Journal . 18 : 207–219 . doi : 10.1016/j.csbj.2019.12.013 . PMC 6974700. PMID 31993111 .  
  144. ^ D'Augustin O, Huet S, Campalans A, Radicella JP (2020年11月). 「群衆の中で迷子：ヒト8-オキソグアニンDNAグリコシラーゼ1（OGG1）はゲノム中の8-オキソグアニンをどのように見つけるか？」 . International Journal of Molecular Sciences . 21 (21): 8360. doi : 10.3390/ijms21218360 . PMC 7664663. PMID 33171795 .  
  145. ^ Lan L, Nakajima S, Oohata Y, Takao M, Okano S, Masutani M, et al. (2004年9月). 「哺乳類細胞における酸化DNA損傷の修復プロセスのin situ解析」 . Proceedings of the National Academy of Sciences . 101 (38): 13738–43 . Bibcode : 2004PNAS..10113738L . doi : 10.1073/pnas.0406048101 . PMC 518826. PMID 15365186 .  
  146. ^ Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, et al. (2016年9月). 「OGG1は酸化ストレス誘導性DNA脱メチル化に必須である」. Cellular Signalling . 28 (9): 1163– 1171. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 . 
  147. ^ Moore LD, Le T, Fan G (2013年1月). 「DNAメチル化とその基本機能」 .神経精神薬理学. 38 (1): 23– 38. doi : 10.1038/npp.2012.112 . PMC 3521964. PMID 22781841 .  
  148. ^ Maeder ML, Angstman JF, Richardson ME, Linder SJ, Cascio VM, Tsai SQ, et al. (2013年12月). 「プログラム可能なTALE-TET1融合タンパク質を用いた標的DNA脱メチル化と内因性遺伝子の活性化」 . Nature Biotechnology . 31 (12): 1137–42 . doi : 10.1038/nbt.2726 . PMC 3858462. PMID 24108092 .  
  149. ^ Ding N, Bonham EM, Hannon BE, Amick TR, Baylin SB, O'Hagan HM (2016年6月). 「ミスマッチ修復タンパク質はDNAメチルトランスフェラーゼ1を酸化DNA損傷部位に誘導する」 . Journal of Molecular Cell Biology . 8 (3): 244–54 . doi : 10.1093/jmcb/mjv050 . PMC 4937888. PMID 26186941 .  
  150. ^ a b Jiang Z, Lai Y, Beaver JM, Tsegay PS, Zhao ML, Horton JK, et al. (2020年1月). 「酸化DNA損傷は、DNAポリメラーゼβとde novo DNAメチルトランスフェラーゼとのクロストークを介して、ヒト乳がん1型（BRCA1）遺伝子のDNAメチル化パターンを調節する」 . Cells . 9 (1): 225. doi : 10.3390/cells9010225 . PMC 7016758. PMID 31963223 .  
  151. ^ Mortusewicz O, Schermelleh L, Walter J, Cardoso MC, Leonhardt H (2005年6月). 「DNAメチルトランスフェラーゼIのDNA修復部位へのリクルートメント」 . Proceedings of the National Academy of Sciences . 102 (25): 8905–9 . Bibcode : 2005PNAS..102.8905M . doi : 10.1073/pnas.0501034102 . PMC 1157029. PMID 15956212 .  
  152. ^ a b Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, et al. (2007年7月). 「DNA損傷、相同組換え修復、およびDNAメチル化」 . PLOS Genetics . 3 (7) e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID 17616978 .  
  153. ^ Ha K, Lee GE, Palii SS, Brown KD, Takeda Y, Liu K, et al. (2011年1月). 「DNA二本鎖切断に対するDNMT1の急速かつ一過的なリクルートメントは、DNA損傷応答機構の複数の構成要素との相互作用によって媒介される」 . Human Molecular Genetics . 20 (1): 126–40 . doi : 10.1093 / hmg/ddq451 . PMC 3000680. PMID 20940144 .  
  154. ^ Russo G, Landi R, Pezone A, Morano A, Zuchegna C, Romano A, 他 (2016年9月). 「DNA損傷と修復修飾DNAメチル化および標的遺伝子座のクロマチンドメイン：アレルメチル化多型のメカニズム」 . Scientific Reports . 6 33222. Bibcode : 2016NatSR...633222R . doi : 10.1038/srep33222 . PMC 5024116. PMID 27629060 .  
  155. ^ Farris MH, Texter PA, Mora AA, Wiles MV, Mac Garrigle EF, Klaus SA, et al. (2020年12月). 「CpGアイランドのメチル化パターンの変化を介したCRISPRを介したゲノム改変の検出」 . BMC Genomics . 21 (1) 856. doi : 10.1186/s12864-020-07233-2 . PMC 7709351. PMID 33267773 .  
  156. ^ Allen B, Pezone A, Porcellini A, Muller MT, Masternak MM (2017年6月). 「非相同末端結合によるDNAメチル化の変化：永続的なエピジェネティック変化の源」. Oncotarget . 8 ( 25): 40359– 40372. doi : 10.18632/oncotarget.16122 . PMC 5522286. PMID 28423717 .  
  157. ^ Cromie GA, Connelly JC, Leach DR (2001年12月). 「二本鎖切断およびDNA末端における組換え：ファージからヒトに至るまで保存されたメカニズム」 . Molecular Cell . 8 (6): 1163–74 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00419-1 . PMID 11779493 . 
  158. ^ O'Brien PJ (2006年2月). 「触媒の乱雑性とDNA修復酵素の分岐進化」. Chemical Reviews . 106 (2): 720–52 . doi : 10.1021/cr040481v . PMID 16464022 . 
  159. ^ Maresca B, Schwartz JH (2006年1月). 「突然の起源：ストレスタンパク質の濃度と急速な環境変化に基づく進化の一般的なメカニズム」 . The Anatomical Record Part B: The New Anatomist . 289 (1): 38– 46. doi : 10.1002/ar.b.20089 . PMID 16437551 . 
  160. ^「CRISPR遺伝子編集ツールに科学者たちは興奮する一方で、不安も」 CBCニュース。著者：ケリー・クロウ。2015年11月30日。
DNA修復に関する図書館資料
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