MLH1
MLH1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスMLH1、mutLホモログ1、COCA2、FCC2、HNPCC、HNPCC2、hMLH1
外部IDオミム: 120436 ; MGI : 101938 ;ホモロジーン: 208 ;ジーンカード: MLH1 ; OMA : MLH1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4292

17350

アンサンブル

ENSG00000076242

ENSMUSG00000032498

ユニプロット

P40692

Q9JK91

RefSeq (mRNA)

NM_026810 NM_001324522

RefSeq（タンパク質）

NP_001311451 NP_081086

場所（UCSC）3章: 36.99 – 37.05 MB9章: 111.06 – 111.1 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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DNAミスマッチ修復タンパク質Mlh1（MutLタンパク質ホモログ1）は、ヒトでは3番染色体に位置するMLH1遺伝子によってコードされるタンパク質です。この遺伝子は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌と一般的に関連しています。ヒトMLH1の相同遺伝子は、マウスや出芽酵母サッカロミセス・セレビシエなど、他の生物においても研究されています。

関数

この遺伝子の変異は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（リンチ症候群）を引き起こす可能性がある。MLH1は、大腸菌DNAミスマッチ修復遺伝子mutLのヒト相同遺伝子であり、ミスマッチ認識、鎖識別、および鎖除去におけるタンパク質間相互作用を媒介する。MLH1の欠陥は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌で観察されるマイクロサテライト不安定性と関連している。異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが報告されているが、その全長の性質は解明されていない。[ 5 ]

DNAミスマッチ修復における役割

MLH1タンパク質は、7つのDNAミスマッチ修復タンパク質のシステムの1つの構成要素であり、ヒトにおけるDNAミスマッチの修復を開始するために、連続したステップで協調的に働く。 [ 6 ] ミスマッチ修復の欠陥は、大腸がんの約13％に見られるが、他のDNAミスマッチ修復タンパク質の欠陥よりも、MLH1の欠損に起因する頻度がはるかに高い。[ 7 ] ヒトにおける7つのDNAミスマッチ修復タンパク質は、MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、PMS1 、およびPMS2である。[ 6 ] さらに、Exo1依存性およびExo1非依存性のDNAミスマッチ修復サブパスウェイが存在する。[ 8 ]

DNAミスマッチは、ある塩基が別の塩基と不適切に対合している場合、またはDNAの一方の鎖に短い付加または欠失があり、もう一方の鎖と一致していない場合に発生します。ミスマッチは、DNA複製エラーや遺伝子組み換えの結果として一般的に発生します。これらのミスマッチを認識して修復することは、細胞にとって重要です。修復に失敗すると、マイクロサテライト不安定性（MSI）と自然突然変異率の上昇（ミューテーター表現型）につながるためです。評価された20種類のがんの中で、MSI大腸がん（ミスマッチ修復欠損）は、メラノーマに次いで2番目に高い突然変異頻度を示しました。

MSH2とMSH6のヘテロダイマーが最初にミスマッチを認識しますが、MSH2とMSH3のヘテロダイマーもこのプロセスを開始できます。MSH2-MSH6ヘテロダイマーの形成には、MLH1とPMS2のヘテロダイマーが関与しますが、MLH1とPMS3またはMLH3のヘテロダイマーがPMS2の代わりに機能します。2組のヘテロダイマー間で形成されるこのタンパク質複合体は、ミスマッチ欠陥の修復を開始します。[ 6 ]

ミスマッチ修復に関与する他の遺伝子産物（DNAミスマッチ修復遺伝子による開始後）には、DNAポリメラーゼデルタ、PCNA、RPA、HMGB1、RFC、DNAリガーゼI、ヒストンおよびクロマチン修飾因子などがある。[ 9 ] [ 10 ]

癌における発現低下

DNAミスマッチ修復に一致して大腸腺癌におけるMLH1の染色が消失していることを示す顕微鏡写真（画像左）と良性大腸粘膜（画像右）
MLH1欠損癌
がんの種類 がんにおける欠乏の頻度 隣接視野欠損における欠損頻度
胃 32% [ 11 ] [ 12 ]24～28%
胃（小窩型腫瘍） 74% [ 13 ]71%
カシミール渓谷の高発生率の胃 73% [ 14 ]20%
食道 73% [ 15 ]27%
頭頸部扁平上皮癌（HNSCC） 31～33% [ 16 ] [ 17 ]20～25%
非小細胞肺がん（NSCLC） 69% [ 18 ]72%
大腸 10% [ 7 ]

エピジェネティック抑制

DNA修復不全を伴う散発性癌のうち、DNA修復遺伝子の変異を有するのはごく少数です。しかし、DNA修復不全を伴う散発性癌の大多数は、DNA修復遺伝子の発現を低下させる、または抑制する1つ以上のエピジェネティックな変化を有しています。 [ 19 ] 上の表では、MLH1の欠損の大部分は、MLH1遺伝子のプロモーター領域のメチル化が原因でした。MLH1の発現を低下させるもう一つのエピジェネティックなメカニズムは、miR-155の過剰発現です。[ 20 ] miR-155はMLH1とMSH2を標的とし、ヒト大腸癌において、miR-155の発現とMLH1またはMSH2タンパク質の発現の間に逆相関が認められました。[ 20 ]

フィールド欠陥の欠陥

領域欠損とは、エピジェネティックな変化や突然変異によって癌の発生を促すように前処理された上皮の領域または「領域」のことである。ルビンが指摘するように、「癌研究における研究の大部分は、生体内で明確に定義された腫瘍、または試験管内で個別の腫瘍病巣を対象に行われてきた。[ 21 ] しかし、ミューテーター表現型のヒト大腸腫瘍で発見された体細胞変異の80%以上は、末期のクローン増殖が始まる前に発生するという証拠がある。」[ 22 ]同様に、ヴォーゲルスタインら[ 23 ]は、腫瘍で特定された体細胞変異の半分以上が、一見正常な細胞の成長過程である前癌段階（領域欠損）で発生したことを指摘している。

上の表では、ほとんどの癌を囲む領域欠損（組織学的に正常組織）においてMLH1の欠損が認められました。MLH1がエピジェネティックに減少またはサイレンシングされている場合、幹細胞に選択的優位性を与える可能性は低いと考えられます。しかし、MLH1の発現が減少または消失すると突然変異率が上昇し、1つ以上の変異遺伝子が細胞に選択的優位性を与える可能性があります。発現欠損型のMLH1遺伝子は、変異した幹細胞が増殖したクローンを生成する際に、選択的に中立的、またはわずかに有害なパッセンジャー（ヒッチハイカー）遺伝子として運ばれる可能性があります。エピジェネティックに抑制されたMLH1を持つクローンが継続的に存在すると、さらなる変異が発生し続け、その一部は腫瘍を引き起こす可能性があります。

他のDNA修復遺伝子と連携した抑制

がんでは、複数のDNA修復遺伝子が同時に抑制されていることがしばしば見られます。[ 19 ] 一例として、MLH1について、 Jiang ら[ 24 ]は、40の星状細胞腫における27のDNA修復遺伝子のmRNA発現を、星状細胞腫以外の個人の正常脳組織と比較する研究を実施しました。評価した27のDNA修復遺伝子のうち、MLH1、MLH3、MGMT、NTHL1、OGG1、SMUG1、ERCC1 、 ERCC2 、 ERCC3 、ERCC4、RAD50、XRCC4、 XRCC5の13のDNA修復遺伝子は、星状細胞腫の3つのグレード（II、III、IV）すべてで有意にダウンレギュレーションされていました。これらの13遺伝子が、高悪性度星細胞腫のみならず低悪性度星細胞腫においても抑制されていることから、これらの遺伝子は星細胞腫の早期段階だけでなく後期段階においても重要な役割を担っている可能性が示唆されます。別の例として、Kitajimaら[ 25 ]は、胃癌の135検体において、 MLH1とMGMTの発現に対する免疫反応性が密接に相関していること、そして腫瘍の進行に伴いMLH1とMGMTの消失が同時に加速されることを明らかにしました。

癌では複数のDNA修復遺伝子の発現不全がよく見られ、[ 19 ]癌で通常見られる数千の変異に寄与している可能性がある（癌における変異頻度を参照）。

減数分裂

MLH1タンパク質は、DNAミスマッチ修復における役割に加え、減数分裂時の交差にも関与している。[ 26 ] MLH1はMLH3 とヘテロ二量体を形成し、これが卵母細胞が減数分裂の第2中期を通過するために必要と思われる。[ 27 ] MLH1 (-/-)変異マウスの 雌と雄は不妊であり、不妊症はキアズマのレベル低下と関連している。[ 26 ] [ 28 ] MLH1 (-/-)変異マウスの精子形成 中に、染色体が早期に分離することが多く、減数分裂の第1分裂で頻繁に停止する。[ 26 ]ヒトでは、 MLH1遺伝子 の一般的な変異が、精子損傷や男性不妊のリスク増加と関連している。[ 29 ]

減数分裂組換えの現在のモデルは、二本鎖切断またはギャップによって開始され、相同染色体との対合と鎖侵入によって組換え修復プロセスが開始されます。ギャップの修復は、隣接領域の交差（CO）または非交差（NCO）につながる可能性があります。CO組換えは、上図右側に示すように、ダブル・ホリデイ・ジャンクション（DHJ）モデルによって起こると考えられています。NCO組換えは、上図左側に示すように、主に合成依存鎖アニーリング（SDSA）モデルによって起こると考えられています。ほとんどの組換えイベントはSDSA型であると考えられます。

MLH1タンパク質は、減数分裂期染色体における交差部位に局在すると考えられる。[ 26 ] 減数分裂中の組換えは、添付の図に示すように、DNA二本鎖切断（DSB）によって開始されることが多い。組換えの過程では、切断されたDNA分子の5'末端のDNA断片が切除と呼ばれるプロセスによって切断される。続く鎖侵入段階では、切断されたDNA分子の突出した3'末端が、切断されていない相同染色体のDNAに「侵入」し、置換ループ（Dループ）を形成する。鎖侵入後の一連の出来事は、交差（CO）組換えまたは非交差（NCO）組換えに至る2つの主要な経路のいずれかに従う可能性がある（遺伝子組換えを参照）。CO組換えに至る経路には、二重ホリデイジャンクション（DHJ）中間体が関与する。CO組換えが完了するには、ホリデイジャンクションを解消する必要がある。

出芽酵母サッカロミセス・セレビシエでは、マウスと同様に、MLH1はMLH3とヘテロ二量体を形成する。減数分裂COには、MLH1-MLH3ヘテロ二量体の作用によるホリデイジャンクションの解決が必要である。MLH1-MLH3ヘテロ二量体は、スーパーコイル二本鎖DNAの一本鎖を切断するエンドヌクレアーゼである。 [ 30 ] [ 31 ] MLH1-MLH3はホリデイジャンクションに特異的に結合し、減数分裂 中にホリデイジャンクションを処理するためのより大きな複合体の一部として作用する可能性がある。[ 30 ] MLH1-MLH3ヘテロ二量体（MutLガンマ）は、 EXO1およびSgs1（ブルーム症候群ヘリカーゼの相同遺伝子） とともに、出芽酵母、そしておそらく哺乳類における交差の大部分を生成する共同分子解決経路を定義する。[ 32 ]

臨床的意義

また、ターコット症候群と関連することもある。[ 33 ]

相互作用

MLH1 は以下と相互作用することが示されています。

参照

参考文献

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