ファンコニ貧血
ファンコニ貧血
ファンコニ貧血は常染色体劣性遺伝形式をとる。
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ファンコニ貧血（FA ）はファンコニ癌としても知られ、再生不良性貧血、先天性欠損、内分泌異常、癌発症率の増加を特徴とするまれな常染色体劣性遺伝病です。ファンコニ貧血の研究により、正常な骨髄機能と癌発症のメカニズムに関する科学的理解が向上しました。患者の大部分は癌を発症し、急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、肝臓癌が最も多く発生します。90%は40歳までに再生不良性貧血（血液細胞を作れない状態）を発症します。約60～75%に先天性欠損があり、一般的には低身長、皮膚、腕、頭、目、腎臓、耳の異常、発達障害が見られます。約75%に何らかの内分泌の問題があり、重症度はさまざまです。 FA の 60% は FANC-A、16q24.3 であり、骨髄不全の発症が遅くなります。

FAは、相同組み換えによるDNA修復を担うタンパク質群の遺伝子欠陥によって起こります。[ 1 ]よく知られている癌感受性遺伝子BRCA1とBRCA2もFA遺伝子（それぞれFANCSとFANCD1）の例であり、この2つの遺伝子のいずれかに両対立遺伝子変異が生じると、通常は胎児致死につながり、発端者が満期を迎えた場合は重度のファンコニ貧血を発症します。

アンドロゲンや造血（血液細胞）増殖因子を用いた治療は骨髄不全の一時的な改善に有効ですが、ドナーが見つかった場合は長期的な治療として骨髄移植が行われます。 [ 2 ] DNA修復における遺伝的欠陥のため、FA患者の細胞はマイトマイシンCなどのDNA架橋による癌治療薬に感受性があります。2000年の平均死亡年齢は30歳でした。[ 2 ]

FAは出生児13万人あたり約1人の割合で発生し、南アフリカのアシュケナージ系ユダヤ人とアフリカーナーでより高頻度にみられます。 [ 3 ]この疾患は、この疾患を最初に報告したスイスの小児科医、グイド・ファンコーニにちなんで名付けられました。[ 4 ] [ 5 ]ファンコーニ貧血の一部、例えば相補群D1、N、Sなどの形態は、ほとんどの場合胎児致死性であり、これがこれらの相補群がまれに観察される理由と考えられます。ファンコーニ症候群は、同じくファンコーニ博士にちなんで名付けられた 腎疾患であり、ファンコーニ症候群と混同しないように注意する必要があります。

兆候と症状

FAは、骨髄不全、急性骨髄性白血病（ AML）、固形腫瘍、および発達異常を特徴とする。典型的な症状としては、母指の異常、橈骨欠損、低身長、カフェオレ斑を含む皮膚の色素沈着、顔貌異常（三角形、小頭症）、腎臓異常、および生殖能力の低下などがあげられる。FA患者の多く（約30%）はこれらの典型的な身体所見を全く示さないが、ジエポキシブタン染色体脆弱性検査で染色体切断の増加が認められることで診断が下される。[ 6 ] FA患者の約80%は20歳までに骨髄不全を発症する。

血液学的問題の最初の兆候は通常、点状出血とあざであり、その後、顔面蒼白、疲労感、感染症などが出現します。大赤血球症は通常、血小板数減少に先行するため、FAに関連する典型的な先天異常を有する患者は、赤血球平均容積（MCOV）の上昇について評価を受ける必要があります。[ 7 ]

遺伝学

FAは主に常染色体劣性遺伝疾患です。つまり、この疾患を発症するには、両親からそれぞれ1つずつ、合計2つの変異対立遺伝子が必要です。その後生まれた子供がFAを発症するリスクは25%です。FA症例の約2%はX連鎖劣性遺伝であり、母親がX染色体上に1つの変異したファンコニ貧血対立遺伝子を有する場合、男児がファンコニ貧血を発症する確率は50%です。

科学者たちは、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1（BRCA2）、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ （BRIP1） 、FANCL、 FANCM、 FANCN（PALB2） 、 FANCO（RAD51C）、 FANCP （SLX4） 、 FANCQ （XPF） 、FANCS（BRCA1）、FANCT（ UBE2T ）、FANCU（XRCC2）、FANCV（REV7）、およびFANCW （ RFWD3）という21のFAまたはFA類似遺伝子を特定しています。FANCBは、X染色体上にあるため、FAが常染色体劣性遺伝子であることの唯一の例外です。これらの遺伝子はDNA修復に関与しています。

アシュケナージ系ユダヤ人における保因者頻度は約90人に1人である。 [ 8 ]ファンコニ貧血の保因者である可能性のある家族には、遺伝カウンセリングと遺伝子検査が推奨される。

血液成分（白血球、赤血球、血小板）が発達しないため、感染と闘う能力、酸素を供給する能力、血栓を形成する能力がすべて低下します。

病因

臨床的には、血液学的異常が FA の最も重篤な症状である。40 歳までに、 FA 患者の 98% に何らかの血液学的異常が現れる。しかし、高齢患者の中には、血液学的異常を発症することなく死亡したケースも少数ある。症状は徐々に現れ、多くの場合、完全な骨髄不全に至る。出生時の血球数は通常正常だが、異常に大きな赤血球と定義される大赤芽球性貧血が最初に検出される異常であり、多くの場合、生後 10 年以内 (発症年齢の中央値は 7 歳) に現れる。その後 10 年以内に、血液学的異常を呈する患者の 50% 以上が、2 つ以上の血球系統の異常と定義される汎血球減少症を発症する。これは、赤血球のみに影響を及ぼすダイアモンド・ブラックファン貧血や、主に好中球減少症を引き起こすシュバッハマン・ダイアモンド症候群とは対照的である。最も一般的には、血小板数の低下（血小板減少症）が好中球数の低下（好中球減少症）に先行し、両者はほぼ同頻度で出現します。これらの欠乏は、それぞれ出血と再発性感染症のリスクを高めます。

FAはDNA修復、特に相同組換えに影響を及ぼすことが現在では知られており[ 1 ]、骨髄における動的な細胞分裂に関する現在の知識を考慮すると、患者は骨髄不全、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病（AML）を発症する可能性が高くなります。

骨髄異形成症候群

MDS は、以前は前白血病と呼ばれていましたが、AML の形態学的特徴の多くを共有する骨髄腫瘍性疾患のグループです。いくつか重要な違いがあります。まず、未分化の前駆細胞である芽球の割合は常に 20% 未満で、 AML の場合に通常見られるものよりも、赤血球、顆粒球、巨核球の前駆細胞の細胞質および核の形態学的変化として定義される異形成がかなり多く見られます。これらの変化は、アポトーシスの遅延、またはプログラム細胞死の失敗を反映しています。治療せずに放置すると、MDS は約 30% の症例で AML につながる可能性があります。FA 病理の性質上、MDS の診断は骨髄の細胞遺伝学的分析のみでは行うことができません。実際、MDS の診断を確定できるのは、骨髄細胞の形態学的分析を行った場合のみです。検査の結果、MDSを発症したFA患者は、MDSの発症前または発症後に多くのクローン変異を示すことが示唆されます。さらに、細胞には染色体異常が認められ、最も頻度が高いのは7番染色体モノソミーと3q15染色体の部分トリソミーです。骨髄中の7番染色体モノソミーの観察は、AML発症リスクの上昇と非常に不良な予後と相関しており、通常は2年以内に死亡します（迅速な同種造血前駆細胞移植が選択肢となる場合を除く）。[ 9 ]

急性骨髄性白血病

FA患者はAML発症リスクが高くなります。AMLとは、骨髄中の骨髄芽球が20%以上、または血中骨髄芽球が5～20%存在する状態と定義されます。FAでは、前骨髄球性AMLを除くすべてのAMLサブタイプが発症する可能性があります。しかし、最も多くみられるサブタイプは骨髄単球性AMLと急性単球性AMLです。多くのMDS患者は、生存期間が長ければAMLへと進行します。さらに、AML発症リスクは骨髄不全の発症とともに高まります。

20歳までにMDSまたはAMLを発症するリスクはわずか27％ですが、このリスクは30歳までに43％、40歳までに52％に増加します。歴史的には、骨髄移植を受けても、MDS/ALSと診断されたFA患者の約4分の1が2年以内にMDS/ALS関連の原因で死亡していますが[ 10 ] 、最近発表されたエビデンスでは、FAの小児に対する早期の同種造血前駆細胞移植が時間の経過とともにより良い結果につながることを示唆しています。[ 11 ]

骨髄不全

FA に関連する最後の主要な血液学的合併症は骨髄不全であり、これは不十分な血球産生と定義されます。 FA 患者ではいくつかのタイプの不全が見られ、一般的に MDS および AML に先行します。血球数減少の検出は、一般的に治療および移植の必要性を評価するために使用される最初の兆候です。 ほとんどの FA 患者は最初はアンドロゲン療法および造血成長因子に反応しますが、これらは特にクローン性細胞遺伝学的異常のある患者で白血病を促進し、肝腺腫および腺癌などの重篤な副作用があることが示されています。 残された唯一の治療法は骨髄移植ですが、ドナーが血縁関係にない場合、FA 患者でのこの手術の成功率は比較的低いです (5 年生存率 30%)。 したがって、HLA が一致する兄弟からの移植が不可欠です。さらに、FA患者は染色体損傷に対する感受性が高いため、移植前の前処置に高線量放射線や免疫抑制剤を含めることはできず、移植片対宿主病（GVHD）を発症するリスクが高まります。すべての予防措置を講じ、生後10年以内に骨髄移植を実施した場合、2年生存率は89%と非常に高くなります。しかし、10歳を超えて移植を実施した場合、2年生存率は54%に低下します。

Zhangらによる最近の報告では、FANCC-/-細胞における骨髄不全のメカニズムが検討されている[ 12 ] 。彼らは、造血細胞や前駆細胞が高酸素血と低酸素骨髄組織の間を移動する際に見られるような、低酸素-再酸素化の連続サイクルが、早期の細胞老化を招き、ひいては造血機能の阻害につながるという仮説を立て、それを実証した。老化はアポトーシスとともに、骨髄不全における造血細胞枯渇の主要なメカニズムである可能性がある。

分子基盤

DNA二本鎖修復には、ATMの活性化、CHEK2/FANCD2のリン酸化、FANCD2/FANCIのFAコアモノユビキチン化、そしてPALB2によるBRCA1、BRCA2、およびRAD51の組み立てが関与する。RAD51は、修復のための相同組換えを可能にする。 DNA二本鎖損傷の組み換え修復 - いくつかの重要なステップ。ATM （ATM）は、DNA二本鎖切断によってリクルートされ活性化されるタンパク質キナーゼです。DNA二本鎖損傷は、ファンコニ貧血コア複合体（FANCA/B/C/E/F/G/L/M）も活性化します。[ 13 ] FAコア複合体は、下流の標的であるFANCD2とFANCIをモノユビキチン化します。 [ 14 ] ATMはCHEK2とFANCD2を 活性化（リン酸化）します。 [ 15 ] CHEK2はBRCA1をリン酸化します。[ 16 ] ユビキチン化されたFANCD2はBRCA1とRAD51と複合体を形成します。[ 17 ] PALB2タンパク質はハブとして機能し、[ 18 ] DNA二本鎖切断部位でBRCA1、BRCA2、およびRAD51をまとめ、また、メンバーであるRAD51Cにも結合します。 RAD51パラログ複合体RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2) の複合体。BCDX2複合体は、損傷部位におけるRAD51のリクルートメントまたは安定化を担う。[ 19 ] RAD51は、二本鎖切断修復におけるDNAの相同組換え修復において主要な役割を果たす。この過程では、ATP依存性のDNA鎖交換が起こり、一本鎖が相同DNA分子の塩基対鎖に侵入する。RAD51は、この過程における相同性の探索と鎖対合の段階に関与している。

FAに関与する遺伝子は22個あり、[ 20 ] [ 21 ]そのうちの1つが乳がん感受性遺伝子BRCA2である。これらの遺伝子は損傷したDNAの認識と修復に関与しており、遺伝子欠陥があるとDNAを修復できなくなる。8つのタンパク質からなるFAコア複合体は、DNAが損傷により複製を停止すると通常活性化される。コア複合体はユビキチンを付加する。ユビキチンは別のクラスターのBRCA2と結合してDNAを修復する（図DNA二本鎖損傷の組換え修復を参照）。このプロセスの最後にユビキチンは除去される。[ 2 ]

最近の研究では、これらのタンパク質のうち8つ（FANCA、-B、-C、-E、-F、-G、-L、-M）が核内で集合してコアタンパク質複合体を形成することが示されています。現在のモデルによれば、この複合体はFANCAとFANCEの核局在シグナルに従って細胞質から核へと移動します。この集合は複製ストレス、特に架橋剤（マイトマイシンCやシスプラチンなど）やFANCMタンパク質によって検出される活性酸素種（ROS）によって引き起こされるDNA損傷によって活性化されます。 [ 22 ]

組み立てられた後、タンパク質コア複合体はFANCLタンパク質を活性化し、E3ユビキチンリガーゼとして作用し、FANCD2 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]およびFANCIをモノユビキチン化する。[ 27 ] [ 28 ]

モノユビキチン化されたFANCD2（FANCD2-Lとも呼ばれる）は、 BRCA1 / BRCA2複合体と相互作用する（図DNA二本鎖損傷の組み換え修復を参照）。詳細は不明だが、類似の複合体がゲノム監視に関与しており、DNA修復や染色体安定性に関与する様々なタンパク質と関連している。[ 29 ] [ 30 ]複合体中のいずれかのFAタンパク質に障害性変異が生じると、シスプラチン、ジエポキシブタン[ 31 ] 、マイトマイシンCなどの架橋剤による損傷に対する反応からもわかるように、DNA修復の効率は著しく低下する。骨髄は特にこの欠陥に敏感である。

電離放射線に反応する別の経路では、FANCD2は二本鎖DNA切断によって活性化されたタンパク質複合体ATM/ATRによってリン酸化され、S期チェックポイント制御に関与すると考えられています。この経路は、 FA-D1またはFA-D2の患者において、 S期チェックポイントの欠陥の特徴である放射線抵抗性DNA合成の存在によって証明されました。このような欠陥は、制御不能な細胞複製を容易に引き起こし、これらの患者におけるAMLの頻度増加も説明できる可能性があります。

FAタンパク質は、DNA修復に加えて、オートファジーやリボソーム生成においても細胞内で役割を果たしている。 [ 21 ] FANCC、FANCA、FANCF、FANCL、FANCD2、BRCA1、BRCA2は、損傷したミトコンドリアを細胞から除去するために必要である（ミトファジーと呼ばれるプロセス）。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] BRCA1（FANCSとしても知られる）は、リボソームDNA（rDNA）プロモーターおよびターミネーターと核小体（リボソーム生成が開始される細胞内場所）で相互作用し、 rDNAの転写に必要である。[ 37 ] FANCIは、プレリボソームRNA （pre-rRNA）の処理による大リボソームサブユニット の生成、 RNAPIによるプレrRNAの転写、成熟28SリボソームRNA（rRNA）レベルの維持、およびリボソームによるタンパク質の細胞全体への翻訳に機能する。[ 20 ] 核小体では、FANCIは主に脱ユビキチン化された形態である。[ 20 ] さらに、FANCAは、正常な核小体形態の維持、プレrRNAの転写、および細胞全体への翻訳に必要である。[ 38 ] FANCC、FANCD2、FANCGも正常な核小体形態の維持に必要であり、FANCGも細胞全体への翻訳に必要である。[ 38 ] FANCIとFACD2がポリソーム と関連する唯一のFAタンパク質であったことから、核小体外のFAタンパク質はリボソーム生合成やタンパク質翻訳に役割を果たしている可能性がある。[ 38 ]先天性角化異常症、ダイアモンド・ブラックファン貧血、シュワッハマン・ダイアモンド症候群 など、他の遺伝性骨髄不全症候群もリボソーム生合成やタンパク質翻訳に欠陥があり、これらの疾患と同様に、FAもリボソーム病である可能性がある。[ 20 ] [ 21 ] [ 39 ]

精子形成

ヒトにおいて、不妊症はFANC遺伝子の変異欠陥を持つ個体の特徴の1つである。[ 40 ] マウスでは、精原細胞、前レプトテン精母細胞、およびレプトテン、接合子、初期パキテンの減数分裂段階にある精母細胞にFANCタンパク質が豊富に含まれることが示されている。[ 40 ] この発見は、FANCタンパク質によって媒介される組換え修復プロセスが生殖細胞の発達、特に減数分裂中に活発に行われ、この活性の欠陥が不妊症につながる可能性があることを示唆している。

神経幹細胞の恒常性

小眼球症および小頭症は、FA患者によく見られる先天異常です。マウスにおけるFANCAおよびFANCGの喪失は、発生初期の神経新生期および成体神経新生期の両方において神経前駆細胞のアポトーシスを引き起こします。これは、加齢とともに神経幹細胞プールの枯渇につながります。[ 41 ] ファンコニ貧血の表現型の多くは、幹細胞の早期老化を反映していると考えられます。[ 41 ]

処理

第一選択療法はアンドロゲンと造血成長因子ですが、反応を示す患者は50～75%に過ぎません。より永続的な治療法は造血幹細胞移植です。[ 42 ]ドナー候補がいない場合は、着床前遺伝子診断（PGD）によってレシピエントのHLA型を一致させることで、救世主となる兄弟姉妹を妊娠することができます。[ 43 ] [ 44 ]

予後

多くの患者は最終的に急性骨髄性白血病（AML）を発症します。高齢患者は頭頸部がん、食道がん、消化管がん、外陰部がん、肛門がんを発症する可能性が非常に高くなります。[ 45 ]幹細胞移植が成功し、FAに伴う血液疾患が治癒した患者も、がんの兆候を観察するために定期的な検査を受ける必要があります。多くの患者は成人期まで生存しません。

ファンコニ症候群の患者が直面する最大の医学的課題は、骨髄が血液細胞を産生できないことです。さらに、ファンコニ症候群の患者は通常、様々な先天性欠損症を持って生まれます。多くのファンコニ症候群の患者は、腎疾患、眼疾患、発達遅延、そして小頭症（頭が小さい）などの深刻な欠損症を抱えています。[ 46 ]

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