GSK-3

グリコーゲン合成酵素キナーゼ3、触媒ドメイン
識別子
シンボルSTKc_GSK3
インタープロIPR039192
CDDcd14137
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR039192  
アルファフォールド
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α
識別子
シンボルGSK3A
NCBI遺伝子2931
HGNC4616
オミム606784
参照シーケンスNM_019884
ユニプロットP49840
その他のデータ
EC番号2.7.11.26
軌跡第19章13.2節
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ
ホスホアミノホスホン酸アデニル酸エステル（球体）に結合したヒトGSK-3β（虹色、N末端＝青、C末端＝赤）の結晶構造。 [ 1 ]
識別子
シンボルGSK3B
NCBI遺伝子2932
HGNC4617
オミム605004
PDB1Q3Wその他の構造
参照シーケンスNM_002093
ユニプロットP49841
その他のデータ
EC番号2.7.11.26
軌跡3章13節33節
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3 ( GSK-3 ) は、セリンおよびスレオニンアミノ酸残基へのリン酸分子の付加を媒介するセリン/スレオニン プロテイン キナーゼです。1980 年に、同名のグリコーゲン合成酵素(GS)の調節キナーゼとして初めて発見されました[ 2 ]。GSK-3 はそれ以来、さまざまな経路で 100 種類を超えるタンパク質のプロテイン キナーゼとして特定されています[ 3 ] 。 [ 4 ]ヒトを含む哺乳類では、GSK-3 は、 2 つの相同遺伝子 GSK-3α ( GSK3A ) および GSK-3β ( GSK3B )によってコードされる2 つのアイソザイムで存在します。GSK-3 は、 2 型糖尿病、アルツハイマー病、炎症、癌、依存症[ 5 ]および双極性障害を含む多くの疾患に関係している

GSK-3は、スレオニンまたはセリンのいずれかをリン酸化させるセリン/スレオニンタンパク質キナーゼであり、このリン酸化は、グリコーゲン代謝、細胞シグナル伝達、細胞輸送などのさまざまな生物学的活動を制御します。 [ 6 ] GSK-3βによるGS阻害は、血糖値の上昇または高血糖とともに、肝臓と筋肉におけるグリコーゲン合成の減少をもたらします。[ 7 ]このため、GSK-3βは、糖尿病、肥満、癌、[ 8 ]アルツハイマー病など、多くの疾患の発症と進行に関連しています。 [ 9 ]これは休止細胞で活性であり、インスリン、内皮成長因子、血小板由来成長因子などのいくつかのホルモンによって阻害されます。インスリンはPI3K/Akt経路を介して、GSK-3アイソフォームαおよびβの特定のセリン残基Ser21およびSer9の下流リン酸化を介して間接的にGSK3を不活性化する。[ 10 ] [ 11 ]

2019年現在、GSK-3は命名され、認識されている唯一のグリコーゲン合成酵素キナーゼです。GSK1とGSK2の遺伝子記号はHUGO遺伝子命名委員会（HGNC）によって撤回されており、これらの「遺伝子」の新しい名前やその位置は特定されていません。[ 12 ] [ 13 ]

機構

GSK-3の活性部位
GSK-3の活性部位。青色で示された3つの残基は、リガンドによって示されるように、基質上のプライミングリン酸に結合する。残基D181、D200、K85、およびE97。

GSK-3は、標的基質上のセリンまたはスレオニン残基をリン酸化することで機能します。活性部位に隣接する正電荷のポケットは、標的リン酸化部位のC末端から4残基離れたセリンまたはスレオニン残基に結合した「プライミング」リン酸基と結合します。活性部位は181、200、97、および85残基に位置し、ATPの末端リン酸と結合し、それを基質上の標的部位へと輸送します（図1参照）。[ 14 ]

グリコーゲン合成酵素

グリコーゲン合成酵素はグリコーゲン合成を担う酵素です。グルコース6リン酸（G6P）によって活性化され、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ GSK3）によって阻害されます。これら2つのメカニズムは、グリコーゲン代謝において重要な役割を果たします。 [ 15 ]

関数

GSK-3によるタンパク質のリン酸化は、通常、その下流の標的の活性を阻害する。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] GSK-3は、細胞増殖、細胞移動、グルコース調節、アポトーシスなど、多くの中心的な細胞内シグナル伝達経路で活性である。

GSK-3はもともと、グリコーゲン合成酵素の調節に関与するものとして発見されました。[ 2 ]カゼインキナーゼ2 （CK2）によって刺激を受けた後、グリコーゲン合成酵素は3つのC末端セリン残基のクラスターでリン酸化され、その活性が低下します。[ 19 ]グリコーゲン合成酵素の調節における役割に加えて、GSK-3は、インスリン受容体IRS1 [ 20 ]や糖新生酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼおよびグルコース6ホスファターゼのリン酸化など、グルコース恒常性の他の側面にも関与しています。[ 21 ]しかし、これらの経路はGSK-3の上方制御なしに阻害される可能性があるため、これらの相互作用は確認されていません。[ 19 ]

GSK-3は免疫プロセスや遊走プロセスを制御することも示されています。GSK-3は、炎症性サイトカインやインターロイキンの産生など、自然免疫応答における多くのシグナル伝達経路に関与しています。[ 22 ] [ 23 ]さまざまなタンパク質キナーゼによるGSK3Bの不活性化も、ナイーブCD4+ T細胞とメモリーCD4+ T細胞のサイトカイン産生と増殖を誘導することで、獲得免疫応答に影響を及ぼします。[ 23 ]炎症反応の不可欠な側面である細胞遊走において、GSK-3の阻害は相反する役割を果たすことが報告されており、成長円錐での局所的阻害は運動性を促進することが示されていますが、細胞全体のGSK-3の阻害は細胞の拡散と遊走を阻害することが示されていることが示されている。[ 22 ]

GSK-3は細胞増殖とアポトーシスの経路にも密接に結びついています。GSK-3はβ-カテニンをリン酸化することが示されており、その結果、これを分解の標的とします。[ 24 ]そのため、GSK-3は細胞に分裂と増殖の信号を送る標準的なβ-カテニン/ Wnt経路の一部です。GSK-3は、G1期からS期への移行に重要なサイクリンDとサイクリンEをリン酸化して、それらの分解を引き起こします。主に二重特異性チロシンリン酸化制御キナーゼによってリン酸化される転写因子c-mycとc-fos（これもS期プロモーター）は、GSK3によってもリン酸化され、分解されます。[ 25 ] GSK-3は、アポトーシスを制御する転写因子をリン酸化することにより、いくつかのアポトーシスシグナル伝達経路にも関与しています。[ 4 ] GSK-3はp53などのアポトーシス促進因子を活性化することでアポトーシスを促進し、[ 26 ]リン酸化を介して生存促進因子を不活性化することでアポトーシスを促進することができる。[ 27 ]しかし、アポトーシスの制御におけるGSK-3の役割は議論の余地があり、いくつかの研究ではGSK-3βノックアウトマウスはアポトーシスに対して過度に敏感になり、胎児期に死亡することが示された一方で、他の研究ではGSK-3の過剰発現がアポトーシスを誘導できることが示されている。[ 28 ]全体的に、GSK-3はアポトーシスを促進および阻害するようであり、この制御は特定の分子および細胞の状況によって異なる。[ 29 ]

GSK-3は核転写活性化因子κB（NFκB）シグナル伝達経路、ヘッジホッグシグナル伝達経路、ノッチシグナル伝達経路、上皮間葉転換にも関与している。[ 25 ]

GSK-3の活性は多くの細胞機能において重要であるため、厳密に制御されており、キナーゼの中で「エース」と考えられています。[ 30 ]

GSK-3のリン酸化の速度と効力は、いくつかの因子によって制御されています。GSK-3の特定の残基のリン酸化は、基質への結合能力を増強または低下させます。GSK-3βのチロシン216番またはGSK-3αのチロシン279番のリン酸化はGSK-3の酵素活性を増強しますが、GSK-3βの自己阻害性セリン9番またはGSK-3αのセリン21番のリン酸化は、活性部位の利用可能性を著しく低下させます（図参照）。[ 22 ]さらに、GSK-3はキナーゼの中でも異例な存在であり、通常、基質を最初にリン酸化するために「プライミングキナーゼ」を必要とします。リン酸化の標的部位のC末端から4アミノ酸離れた位置にあるリン酸化セリンまたはスレオニン残基は、アルギニン残基とリジン残基によって形成される正電荷のポケットに基質が結合することを可能にします。[ 19 ] [ 31 ]

GSK-3は、利用される経路に応じて、細胞内局在やタンパク質複合体の形成によってさらに制御される可能性がある。皮質ニューロンでは、GSK-3の活性は細胞質よりも核とミトコンドリアではるかに高く[ 32 ] 、GSK-3によるβ-カテニンのリン酸化は、両タンパク質が足場タンパク質であるアキシンに結合することで媒介され、β-カテニンがGSK-3の活性部位にアクセスできるようになる[ 22 ] 。

インスリンはPI3K/Akt経路（タンパク質キナーゼB）を介して、GSK-3アイソフォームαおよびβの特定のセリン残基Ser21およびSer9の下流リン酸化を介して間接的にGSK3を不活性化する。 [ 10 ] [ 11 ]

疾患の関連性

GSK-3は多数のシグナル伝達経路に関与しているため、多くの注目度の高い疾患と関連付けられています。GSK-3阻害剤は現在、アルツハイマー病、2型糖尿病（T2DM）、一部の癌、双極性障害における治療効果について試験されています。[ 33 ]

双極性障害の治療薬として用いられるリチウムは、GSK-3を選択的に阻害することで気分安定剤として作用するという証拠がある。GSK-3阻害が気分を安定させるメカニズムは不明であるが、GSK-3の炎症促進能の阻害が治療効果に寄与しているのではないかと疑われている。[ 22 ] GSK-3阻害は、概日時計において重要な役割を果たすRev-ErbAα転写抑制因子の不安定化も引き起こす。[ 34 ]概日時計の要素は、双極性気分障害の素因と関連している可能性がある。[ 35 ]

GSK-3の活性は、アルツハイマー病の病理学的特徴、すなわちアミロイドβ （Aβ）沈着物の蓄積と神経原線維変化の形成の両方と関連付けられている。GSK-3はAβ産生を直接促進し、神経原線維変化につながるタウタンパク質の過リン酸化のプロセスに関連していると考えられている。 [ 4 ] [ 22 ] GSK-3がアルツハイマー病を促進するこれらの役割により、GSK-3阻害剤はアルツハイマー病患者に肯定的な治療効果をもたらす可能性があり、現在、試験の初期段階にある。[ 36 ]

同様に、GSK-3 を標的として阻害すると、特定の種類の癌に治療効果がある可能性があります。GSK-3 は場合によってはアポトーシスを促進することが示されている一方で、一部の癌では腫瘍形成の重要な要因であることも報告されています。[ 37 ]この主張を裏付けるように、GSK-3 阻害剤は神経膠腫や膵臓癌細胞でアポトーシスを誘導することが示されている。[ 28 ] [ 38 ] GSK-3 はまた、小児急性リンパ芽球性白血病や膵臓癌細胞における NFκB の異常な活性にも関与しているようです。腎臓癌細胞では、GSK-3 阻害剤は細胞周期停止、悪性細胞の分化、オートファジーを誘導します。上記の腫瘍とは対照的に、皮膚癌、口腔癌、肺癌では不活性型 pGSK3β-S9 の高発現が認められ、これらの癌に対するこの酵素の腫瘍抑制効果が示唆されています。メラノーマでは、マイクロRNA miR-769が腫瘍の発達過程でGSK-3の活性を阻害し、GSK3の腫瘍抑制効果も示唆している。[ 25 ]

GSK-3阻害剤も2型糖尿病の治療に有望であることが示されている。[ 19 ]糖尿病状態におけるGSK-3活性は組織の種類によって大きく異なる可能性があるが、研究により、GSK-3の競合的阻害剤を導入すると糖尿病マウスの耐糖能が上昇することがわかっている。[ 22 ] GSK-3阻害剤は、急性虚血性脳卒中後の出血性変化にも治療効果がある可能性がある。[ 39 ] GSK-3は、セリン332のリン酸化を介してIRS1を阻害することでインスリンシグナル伝達経路を負に制御し、[ 20 ]インスリン受容体がIRS1を活性化できなくなり、さらに標準的なPI3K/Akt経路を開始できなくなる。GSK-3阻害が他のシグナル伝達役割に対してどのような役割を果たすのかはまだ完全には解明されていない。

GSK-3阻害は、転写因子Tbet（Tbx21）の転写の増加と、T細胞上の阻害性共受容体プログラム細胞死-1（PD-1）の転写阻害も媒介する。[ 40 ] GSK-3阻害剤は、生体内でのCD8（+）OT-I CTL機能と、マウスガンマヘルペスウイルス68とリンパ球性脈絡髄膜炎クローン13によるウイルス感染の排除、および免疫療法における抗PD-1を増加させた。

阻害剤

グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤には様々なケモタイプがあり、作用機序も多様です。天然由来の陽イオン、合成ATPおよび非ATP競合阻害剤、基質競合阻害剤などがあります。GSK3はN末端とC末端を持つ二葉構造で、N末端はATP結合を担い、活性化ループと呼ばれるC末端はキナーゼ活性を媒介します。C末端に位置するチロシンは、GSK3の完全な活性に不可欠です。[ 41 ]

GSK-3β阻害剤の利点

糖尿病では、GSK-3β阻害剤はインスリン感受性、グリコーゲン合成、骨格筋のグルコース代謝を高め、脂肪形成プロセスに作用して肥満を軽減します。[ 42 ] GSK-3βはまた、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がんなど、いくつかの種類のがんにおいて過剰発現しています。[ 41 ] GSK-3β阻害剤は、アルツハイマー病、脳卒中、[ 39 ]双極性障害を含む気分障害の治療にも役立ちます。[ 43 ]試験管内研究では、GSK-3阻害剤が肺がん、 [ 44 ]卵巣がん[ 45 ]神経芽腫に有益な効果を示している。[ 46 ]

特定のエージェント

GSK-3阻害剤には以下のものがある: [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

金属陽イオン

ATP競技

海洋生物由来

アミノピリミジン

アリールインドールマレイミド

チアゾール

パウロネス

IC 50 =4-80nM:

アロイシン

IC 50 =0.5-1.5μM:

非ATP競技

海洋生物由来

チアゾリジンジオン

ハロメチルケトン

ペプチド

メカニズム不明（低分子阻害剤）

リチウム

双極性障害の治療に使用されるリチウムは、発見された最初の天然GSK-3阻害剤です。リチウムはマグネシウムイオンとの競合によって直接的に、またセリンのリン酸化と自己調節によって間接的にGSK-3を阻害します。リチウムは、脂肪細胞、皮膚、筋肉におけるグリコーゲン合成の促進、グルコースの取り込み増加、GS活性の活性化など、グルコース代謝に対してインスリン様作用を示すことが分かっています。GSK-3阻害に加えて、ミオイノシトール-1-モノホスファターゼや1,6-ビスホスファターゼなど、グルコース代謝の調節に関与する他の酵素も阻害します。また、アルツハイマー病やてんかん性神経変性症などの神経変性疾患にも治療効果が示されています。[ 49 ]

ナプロキセンとクロモリン

ナプロキセンは非ステロイド性抗炎症薬であり、クロモリンは抗アレルギー薬であり、肥満細胞安定剤として作用します。両薬剤とも、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK-3β）阻害による低血糖作用に加えて、抗癌作用も実証されています。

ナプロキセンとクロモリンの抗 GSK-3β仮説を検証するために、2 つの構造を GSK-3β 結合ポケットにドッキングし、既知の GSK-3β 阻害剤 ARA014418 との適合性を比較しました。さらに、正常および糖尿病の絶食動物モデルの血清グルコース、血清インスリン、血清 C ペプチド、体重変化、および肝臓グリコーゲン レベルを測定して、in vitro での低血糖効果を評価しました。

ナプロキセンとクロモリンはGSK-3βの結合部位にドッキングすることに成功した（両者とも結合ポケットに収まった）。結合ポケット内の主要アミノ酸と静電相互作用、疎水性相互作用、水素結合相互作用を示し、その結合相互作用プロファイルはAR-A014418（既知の阻害剤）に類似していた。両薬剤のカルボン酸基の負電荷は、正電荷を持つArg141のグアニジン基と静電相互作用する。さらに、クロモリンのカルボン酸基とLys183およびLys60のアンモニウム基との間の水素結合相互作用に加え、ナプロキセンのナフタレン環系とTyr134のフェノール環とのπスタッキングも確認された。

ナプロキセンとクロモリンの抗糖尿病作用：正常動物モデルにおいて、両薬剤は用量依存的に血糖値の低下とグリコーゲン値の上昇を示した。慢性2型糖尿病モデルにおいても、血糖値の低下とグリコーゲン値およびインスリン値の上昇が用量依存的に認められた。

ナプロキセンとクロモリンの抗肥満作用：両薬剤とも、用量依存的に体重、レジスチン、血糖値を低下させ、顕著な抗肥満作用を示した。また、用量依存的にアディポネクチン、インスリン、Cペプチド値を上昇させることも明らかになった。 [ 42 ]

ファモチジン

ファモチジンは、胃酸分泌を減少させる特異的な長時間作用型H2受容体拮抗薬です。消化性潰瘍、胃食道逆流症（GERD）、およびゾリンジャー・エリソン症候群などの病的な胃酸過分泌疾患の治療に用いられます。(14,15) H2受容体拮抗薬はホルモン代謝に作用しますが、糖代謝への影響は十分に確立されていません。(16) ある研究では、ファモチジンに血糖降下作用があることが明らかになっています。

ファモチジンの酵素への結合に関する研究では、ファモチジンがGSK-3βの結合ポケット内にドッキングし、GSK-3β結合ポケット内の重要な部位と有意な相互作用を起こすことが示されました。重要なアミノ酸であるPRO-136およびVAL-135との強い水素結合相互作用、およびLEU-188との潜在的な疎水性相互作用は、酵素に結合するリガンド（AR-A014418）で認められたものと同様でした。

さらに、ファモチジンは、複合体を安定化させる相互作用、すなわちファモチジン中のグアニジン基とCYS-199のスルファヒドリル基との水素結合、同じグアニジン基とASP-200のカルボキシル基との静電相互作用、末端NH2基とTYR-143のOH基との水素結合、およびチオエーテル中の硫黄原子とILE-62との疎水性相互作用により、高いGSK-3β結合親和性と阻害活性を示した。in vitro試験では、ファモチジンがGSK-3β活性を阻害し、用量依存的に肝グリコーゲン貯蔵量を増加させることが示された。ファモチジンの最高用量（4.4 mg/kg）投与では、肝グリコーゲンレベルが4倍に増加することが観察された。また、ファモチジンは健常者において、経口ブドウ糖負荷後30分および60分で血清血糖値を低下させることが示されている。GSK-3β阻害剤としてのファモチジンのIC 50値は1.44μMである。[ 52 ]

クルクミン

ウコンの成分であるクルクミンには、香料や着色料としての性質があります。[ 53 ]クルクミンには、エノール（最も豊富な形態）とケトンという2つの対称的な形態があります。[ 54 ] [ 55 ]

クルクミンには、抗炎症作用、[ 56 ]抗菌作用、[ 57 ]低血糖作用、抗酸化作用、創傷治癒作用など、幅広い薬理活性があります。[ 58 ]アルツハイマー病の動物モデルでは、脳内のβアミロイドの抗破壊作用が示されており、[ 59 ]最近では抗マラリア活性も示されています。[ 60 ]

クルクミンには化学予防効果や抗癌効果もあり、糖尿病動物に慢性的に使用すると酸化ストレスや腎機能障害を軽減することが示されています。 [ 61 ]

クルクミンの作用機序は抗炎症性であり、炎症反応があるたびに活性化される 核転写活性化因子κB（NF-KB ）を阻害します。

NF-κBにはIκBとGSK-3という2つの調節因子があり[ 62 ] 、これはクルクミンがGSK-3Bに直接結合して阻害することを示唆しています。in vitro試験では、シリカドッキング技術を用いた分子ドッキングシミュレーションによってGSK-3B阻害が確認されました[ 63 ]。クルクミンによってGSK-3Bの50%が阻害される濃度は66.3 nMです[ 63 ] 。

2 つの形態のうち、実験的および理論的研究により、分子内水素結合のためエノール形態が好ましい形態であることが示されており、NMR 実験では、エノール形態がさまざまな溶媒中に存在することが示されています。

オランザピン

抗精神病薬は、統合失調症、双極性障害、不安症、その他の精神疾患の治療にますます多く使用されています。 [ 64 ]非定型抗精神病薬は、遅発性ジスキネジアなどの錐体外路症状のリスクを軽減し、より優れた効果を発揮するため、第一世代抗精神病薬よりも一般的に使用されています。[ 65 ]

オランザピンと非定型抗精神病薬は、体脂肪を増加させることで体重増加を引き起こします。[ 66 ]また、グルコース代謝にも影響を与え、いくつかの研究では糖尿病を悪化させる可能性があることが示されています。[ 67 ]

最近の研究では、オランザピンがGSK3の活性を阻害することが示されており、これはオランザピンがグリコーゲン合成を促進することを示唆しています。マウスの血糖値とグリコーゲンレベルに対するオランザピンの効果を調べた研究では、マウスの血糖値が有意に低下し、グリコーゲンレベルが上昇することが示されました。オランザピンのIC50%は91.0 nmであり、これは強力な阻害剤と考えられています。この研究では、オランザピンの亜慢性投与がGSK3の強力な阻害をもたらすことも示されています。[ 43 ]

ピリミジン誘導体

ピリミジン類似体は核酸合成を阻害する代謝拮抗剤である。[ 68 ]ピリミジン類似体の中には、GSK-3βのATP結合ポケットに適合して血糖値を下げ、いくつかの神経疾患を改善するものもあることが示されている。[ 69 ]

参照

参考文献

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