GTPアーゼ

GTPaseは、ヌクレオチドのグアノシン三リン酸（GTP）に結合し、それをグアノシン二リン酸（GDP）に加水分解する加水分解酵素の大きなファミリーです。[ 1 ] GTPの結合と加水分解は、多くのGTPaseに共通するタンパク質ドメインである、高度に保存されたPループ「Gドメイン」で行われます。[ 1 ]

機能

GTPaseは多くの基本的な細胞プロセスにおいて分子スイッチやタイマーとして機能します。[ 2 ]

これらの役割の例は次のとおりです。

GTPaseはGTPに結合すると活性になり、GDPに結合すると不活性になる。[ 2 ] [ 3 ]マーティン・ロッドベルの一般化された受容体-トランスデューサー-エフェクターシグナル伝達モデルでは、シグナル伝達GTPaseはエフェクタータンパク質の活性を制御するトランスデューサーとして働く。[ 3 ]この不活性-活性スイッチは、これら2つの形態を区別するタンパク質の構造変化によるもので、特に活性状態ではこれらのエフェクターの機能を変化させるパートナータンパク質とタンパク質間接触を行うことができる「スイッチ」領域の構造変化によるものである。[ 1 ]

機構

（活性）GドメインGTPaseに結合したGTPの加水分解は、酵素のシグナル伝達/タイマー機能の不活性化につながる。[ 2 ] [ 3 ] GTPの3番目の（γ）リン酸が加水分解されてグアノシン二リン酸（GDP）と無機リン酸P iが生成される反応は、五配位遷移状態を経てSN 2機構（求核置換反応を参照）によって起こり、マグネシウムイオンMg 2+の存在に依存する。[ 2 ] [ 3 ]

GTPase活性は、活性状態のGTP結合タンパク質を不活性状態のGDP結合状態に戻すことで、GTPaseのシグナル伝達機能を停止させるメカニズムとして機能する。[ 2 ] [ 3 ]ほとんどの「GTPase」は機能的なGTPase活性を有しており、短時間のみ活性状態（つまりGTPに結合した状態）を維持した後、結合したGTPを結合したGDPに変換することで自らを不活性化する。[ 2 ] [ 3 ]しかし、多くのGTPaseは、GTPase活性化タンパク質（ GAP）と呼ばれる補助タンパク質も用いてGTPase活性を加速させる。これにより、シグナル伝達GTPaseの活性寿命がさらに制限される。[ 4 ]一部のGTPaseは、本来のGTPase活性がほとんどないか全くなく、不活性化はGAPタンパク質に完全に依存している（例えば、細胞内の小胞輸送に関与するADPリボシル化因子やARFファミリーの小さなGTP結合タンパク質など）。[ 5 ]

GTPaseが活性化するには、GTPに結合しなければならない。結合したGDPをGTPに直接変換するメカニズムは不明であるため、不活性型GTPaseは、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）と呼ばれる別の調節タンパク質の作用によって、結合したGDPを放出するように誘導される。[ 2 ] [ 3 ]ヌクレオチドを含まないGTPaseタンパク質は、健康な細胞ではGDPよりもはるかに過剰に存在するGTPを速やかに再結合し、GTPaseが活性型立体配座状態に移行して細胞への効果を促進する。[ 2 ] [ 3 ]多くのGTPaseにとって、GEFの活性化はGTPaseシグナル伝達機能の刺激における主要な制御メカニズムであるが、GAPも重要な役割を果たしている。ヘテロ三量体 G タンパク質および多くの小さな GTP 結合タンパク質の場合、GEF 活性は細胞外のシグナルに応答して細胞表面受容体によって刺激されます (ヘテロ三量体 G タンパク質の場合、G タンパク質結合受容体自体が GEF ですが、受容体活性化小さな GTPase の場合、その GEF は細胞表面受容体とは異なります)。

一部のGTPaseは、グアニンヌクレオチド解離阻害剤（GDI）と呼ばれる補助タンパク質にも結合し、不活性なGDP結合状態を安定化させます。[ 6 ]

活性 GTPase の量はいくつかの方法で変更できます。

  1. GEF による GDP 解離の加速は活性 GTPase の蓄積を加速します。
  2. グアニンヌクレオチド解離阻害剤 (GDI) による GDP 解離の阻害は、活性 GTPase の蓄積を遅らせます。
  3. GAP による GTP 加水分解の促進により、活性 GTPase の量が減少します。
  4. GTP-γ-S、β,γ-メチレン-GTP、β,γ-イミノ-GTPなどの加水分解されない人工GTP 類似体は、GTPase を活性状態にロックすることができます。
  5. 突然変異（例えば、GTP加水分解速度を低下させる突然変異）はGTPaseを活性状態に固定することがあり、小さなGTPase Rasのこのような突然変異は、いくつかの種類の癌で特によく見られます。[ 7 ]

GドメインGTPase

ほとんどのGTPaseにおいて、グアニン塩基に対する特異性は、コンセンサス配列[N/T]KXDを持つ塩基認識モチーフによって付与されます。以下の分類は共通の特徴に基づいています。いくつかの例では、塩基認識モチーフの変異によって基質特異性が変化しており、最も一般的にはATPに対する基質特異性が変化しています。[ 8 ]

TRAFACクラス

TRAFACクラスのGドメインタンパク質は、その原型である翻訳因子Gタンパク質にちなんで名付けられました。これらは翻訳、シグナル伝達、細胞運動において役割を果たします。[ 8 ]

翻訳因子スーパーファミリー

複数の古典的翻訳因子ファミリーGTPaseは、タンパク質生合成の開始、伸長、終結において重要な役割を果たしている。GTPaseに続くβ-EIドメインによる類似のリボソーム結合様式を共有するこのファミリーの最もよく知られたメンバーは、EF-1A / EF-Tu、EF-2 / EF-G、[ 9 ]およびクラス2解離因子である。その他のメンバーには、EF-4（LepA）、BipA（TypA）、[ 10 ] SelB（細菌のセレノシステイニルtRNA EF-Tuパラログ）、Tet（リボソーム保護によるテトラサイクリン耐性）、[ 11 ]およびHBS1L（解離因子に類似した 真核生物リボソーム救済タンパク質）がある。

このスーパーファミリーには酵母由来のBms1ファミリーも含まれる。[ 8 ]

ヘテロ三量体Gタンパク質

ヘテロ三量体Gタンパク質複合体は、アルファ（α）、ベータ（β）、ガンマ（γ）サブユニットと呼ばれる3つの異なるタンパク質サブユニットから構成されています。[ 12 ]アルファサブユニットには、長い調節領域に挟まれたGTP結合/GTPaseドメインが含まれており、ベータサブユニットとガンマサブユニットは、ベータガンマ複合体と呼ばれる安定した二量体複合体を形成します。[ 13 ]活性化されると、ヘテロ三量体Gタンパク質は、活性化されたGTP結合アルファサブユニットと独立したベータガンマサブユニットに解離し、それぞれが異なるシグナル伝達の役割を果たすことができます。[ 2 ] [ 3 ] αサブユニットとγサブユニットは、脂質アンカーによって修飾され、細胞膜の内側のリーフレットとの結合を強化します。[ 14 ]

ヘテロ三量体Gタンパク質は、 Gタンパク質共役受容体のトランスデューサーとして機能し、受容体の活性化を下流のシグナル伝達エフェクターおよびセカンドメッセンジャーに連結します。[ 2 ] [ 3 ] [ 15 ]刺激を受けていない細胞では、ヘテロ三量体Gタンパク質はGDPに結合した不活性三量体（G α -GDP-G βγ複合体）として組み立てられます。[ 2 ] [ 3 ]受容体が活性化されると、活性化された受容体の細胞内ドメインはGEFとして機能し、Gタンパク質複合体からGDPを放出し、その代わりにGTPの結合を促進します。[ 2 ] [ 3 ] GTP結合複合体は活性化コンフォメーションシフトを起こし、受容体から解離し、複合体をその構成成分であるGタンパク質アルファサブユニットとベータガンマサブユニットに分解します。[ 2 ] [ 3 ]これらの活性化されたGタンパク質サブユニットはエフェクターを自由に活性化できるようになり、活性受容体も同様に追加のGタンパク質を自由に活性化できる。これにより、1つの受容体が多くのGタンパク質を活性化できる触媒活性化と増幅が可能になる。[ 2 ] [ 3 ]

Gタンパク質シグナル伝達は、結合したGTPが結合したGDPに加水分解されることによって終結する。[ 2 ] [ 3 ]これは、αサブユニットの固有のGTPase活性によって起こる場合もあれば、Gタンパク質シグナル伝達調節因子（RGS）ファミリーのメンバーなど、GTPase活性化タンパク質（GAP）として機能する別の調節タンパク質によって促進される場合もある。 [ 4 ]加水分解反応の速度は、シグナルの長さを制限する内部時計のように機能する。GαがGDP結合状態に戻ると、ヘテロ三量体の2つの部分は元の不活性状態に戻る。[ 2 ] [ 3 ]

ヘテロ三量体Gタンパク質は、αユニットの配列相同性と機能標的によって4つのファミリーに分類できます。G sファミリー、G iファミリー、G qファミリー、G 12ファミリーです。[ 12 ]これらのG αタンパク質ファミリーにはそれぞれ複数のメンバーが含まれており、哺乳類は16の異なるαサブユニット遺伝子を持っています。[ 12 ] G βとG γも同様に多くのメンバーで構成されており、ヘテロ三量体の構造的および機能的多様性が高まっています。[ 12 ]特定のGタンパク質の標的分子には、セカンドメッセンジャー生成酵素のアデニル酸シクラーゼとホスホリパーゼC、およびさまざまなイオンチャネルがあります。[ 16 ]

低分子GTPase

小型 GTPase はモノマーとして機能し、分子量は約 21 キロダルトンで、主に GTPase ドメインで構成されています。[ 17 ]これらは、小型またはモノマーのグアニンヌクレオチド結合調節タンパク質、小型またはモノマーの GTP 結合タンパク質、または小型またはモノマーの G タンパク質とも呼ばれ、最初に同定されたこのようなタンパク質であるRasと高い相同性を持つことから、 Ras スーパーファミリーGTPaseとも呼ばれています。小型 GTPase は一般に、膜、小胞、または細胞骨格が関与することが多い、さまざまな細胞シグナル伝達イベントの分子スイッチおよびシグナル伝達物質として機能します。[ 18 ] [ 17 ]一次アミノ酸配列と生化学的特性に基づいて、多くの Ras スーパーファミリーの小型 GTPase は、異なる機能を持つ 5 つのサブファミリー、つまりRas、Rho (「Ras 相同性」)、Rab、Arf 、およびRanに分類されます。[ 17 ]多くの小さなGTPaseは細胞表面受容体（特に成長因子受容体）から発せられる細胞内シグナルに応答してGEFによって活性化されるが、他の多くの小さなGTPaseの制御GEFは細胞表面（外部）シグナルではなく、内因性細胞シグナルに応答して活性化される。

ミオシン-キネシンスーパーファミリー

このクラスは、2本のβ鎖の喪失とN末端鎖の増加によって定義されます。このスーパーファミリーの同名のミオシンとキネシンはどちらもATPを利用するようになりました。[ 8 ]

巨大GTPase

ダイナミンは大きなモノマー GTPase のプロトタイプです。

SIMIBIクラス

SIMIBIクラスのGTPaseの多くは二量体化によって活性化されます。[ 8 ]シグナル認識粒子（SRP）、MinD、BioDにちなんで名付けられたこのクラスは、タンパク質の局在、染色体分配、膜輸送に関与しています。MinDやGet3など、このクラスのメンバーのいくつかは、基質特異性が変化してATPaseになっています。[ 19 ]

転座因子

転座因子と GTP の役割については、シグナル認識粒子(SRP) を参照してください。

その他のGTPase

チューブリンおよび関連構造タンパク質も細胞内尿細管を形成する機能の一環としてGTPに結合して加水分解するが、これらのタンパク質はシグナル伝達GTPaseが使用するGドメインとは無関係な独自のチューブリンドメインを利用している。[ 20 ]

Gドメインを含むスーパークラス以外のスーパークラスのPループを利用するGTP加水分解タンパク質も存在します。例としては、 NACHTタンパク質（NACHTスーパークラス）やMcrBタンパク質（AAA+スーパークラス）などが挙げられます。[ 8 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c Stouten, PF; Sander, C; Wittinghofer, A; Valencia, A (1993). 「GドメインのスイッチII領域はどのように機能するのか？」FEBS Letters . 320 (1): 1– 6. Bibcode : 1993FEBSL.320....1S . doi : 10.1016/0014-5793(93)81644-f . PMID  8462668 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Gilman, AG (1987). 「Gタンパク質：受容体生成シグナルのトランスデューサー」. Annual Review of Biochemistry . 56 : 615– 649. doi : 10.1146/annurev.bi.56.070187.003151 . PMID 3113327 . 
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Rodbell, M (1995). 「ノーベル賞受賞講演：シグナル伝達：アイデアの進化」. Bioscience Reports . 15 (3): 117– 133. doi : 10.1007/ bf01207453 . PMC 1519115. PMID 7579038. S2CID 11025853 .   
  4. ^ a b Berman, DM; Gilman, AG (1998). 「哺乳類RGSタンパク質：門を叩く野蛮人」 . Journal of Biological Chemistry . 273 (3): 1269– 1272. doi : 10.1074/jbc.273.3.1269 . PMID 9430654 . 
  5. ^ Kahn, RA; Gilman, AG (1986). 「コレラ毒素によるGsのADPリボシル化に必要なタンパク質補因子は、それ自体がGTP結合タンパク質である」 . Journal of Biological Chemistry . 261 (17): 7906– 7911. doi : 10.1016/S0021-9258(19)57489-0 . PMID 3086320 . 
  6. ^ Sasaki, T; Takai, Y (1998). 「Rho Small G Protein Family-Rho GDI System は細胞骨格制御の時空間的決定因子である」.生化学および生物物理学的研究コミュニケーション. 245 (3): 641– 645. Bibcode : 1998BBRC..245..641S . doi : 10.1006/bbrc.1998.8253 . PMID 9588168 . 
  7. ^ Murugan, AK; Grieco, M; Tsuchida, N (2019). 「ヒトがんにおけるRAS変異：精密医療における役割」. Seminars in Cancer Biology . 59 : 23–35 . doi : 10.1016/j.semcancer.2019.06.007 . PMID 31255772. S2CID 195761467 .  
  8. ^ a b c d e f Leipe DD; Wolf YI; Koonin EV & Aravind, L. (2002). 「PループGTPaseおよび関連ATPaseの分類と進化」 . J. Mol. Biol . 317 (1): 41– 72. doi : 10.1006/jmbi.2001.5378 . PMID 11916378 . 
  9. ^ Parmeggiani, A; Sander, G (1981). 「伸長因子TuおよびG、ならびに開始因子2のGTPase活性の特性と制御」. Molecular and Cellular Biochemistry . 35 (3): 129– 158. doi : 10.1007/BF02357085 . PMID 6113539. S2CID 1388090 .  
  10. ^ Gibbs, MR; Fredrick, K (2018). 「謎に包まれた翻訳GTPaseの役割が明らかになり、細菌におけるリボソーム生合成の過程が明らかになった」 . Molecular Microbiology . 107 (4): 445– 454. doi : 10.1111/mmi.13895 . PMC 5796857. PMID 29235176 .  
  11. ^ Margus, Tõnu; Remm, Maido; Tenson, Tanel (2007年12月). 「細菌における翻訳GTPaseの系統学的分布」 . BMC Genomics . 8 (1): 15. doi : 10.1186/1471-2164-8-15 . PMC 1780047. PMID 17214893 .  
  12. ^ a b c d Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (2000年4月). 「ヒトヘテロ三量体Gタンパク質α、β、γサブユニット遺伝子のゲノム特性」 . DNA Research . 7 (2): 111–20 . doi : 10.1093/dnares/7.2.111 . PMID 10819326 . 
  13. ^ Clapham DE, Neer EJ (1997). 「Gタンパク質β・γサブユニット」. Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 37 : 167–203 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.37.1.167 . PMID 9131251 . 
  14. ^ Chen, CA; Manning, DR (2001). 「共有結合修飾によるGタンパク質の制御」 . Oncogene . 20 (13): 1643– 1652. doi : 10.1038/sj.onc.1204185 . PMID 11313912 . 
  15. ^ Pierce, KL; Premont, RT; Lefkowitz, RJ (2002). 「7回膜貫通型受容体」. Nature Reviews Molecular Cell Biology . 3 (9): 639– 650. doi : 10.1038/nrm908 . PMID 12209124. S2CID 23659116 .  
  16. ^ Neves, SR; Ram, PT; Iyengar, R (2002). 「Gタンパク質経路」. Science . 296 (5573): 1636– 1639. Bibcode : 2002Sci...296.1636N . doi : 10.1126 /science.1071550 . PMID 12040175. S2CID 20136388 .  
  17. ^ a b c高井 雄; 佐々木 剛; 間崎 毅 (2001). 「低分子GTP結合タンパク質」.生理学レビュー. 81 (1): 153– 208. doi : 10.1152/physrev.2001.81.1.153 . PMID 11152757 . 
  18. ^ Hall, A (1990). 「低分子GTP結合タンパク質の細胞機能」. Science . 249 (4969): 635– 640. Bibcode : 1990Sci...249..635H . doi : 10.1126/science.2116664 . PMID 2116664 . 
  19. ^ Shan, SO (2016年12月). 「ATPaseとGTPase Tangosによる細胞内タンパク質輸送の促進」 . Trends in Biochemical Sciences . 41 (12): 1050– 1060. doi : 10.1016/j.tibs.2016.08.012 . PMC 5627767. PMID 27658684 .  
  20. ^ Nogales E, Downing KH, Amos LA, Löwe J (1998年6月). 「チューブリンとFtsZは異なるGTPaseファミリーを形成する」. Nat. Struct. Biol . 5 (6): 451–8 . doi : 10.1038 / nsb0698-451 . PMID 9628483. S2CID 5945125 .  
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